文摘

从初级嗅觉皮层结构连接的主要次生嗅觉领域以前报道相对增加内侧眶额皮层最近在一群27 SARS-CoV-2-infected (x +)科目,其中23/27的临床证实嗅觉丧失,而18控制(x) normosmic主题,先前没有感染。补充这一发现,我们报告的结果相同的高角分辨率扩散磁共振成像分析随访数据集收集在18/27浸+主题(10个男性, : 5年)和10/18浸-科目(男性, : 年)从之前的样品重复嗅觉功能评估和核磁共振检查后~ 1年。通过比较新导出的子组,我们观察到的结构连通性指数的增加内侧眶额皮层在后续不显著,尽管10/18 x +主题仍发现hyposmic ~ 1年后从SARS-CoV-2感染。我们得出结论,相对联接的嗅觉皮层内侧眶额皮层可能,至少在某些情况下,急性或可逆现象与最近SARS-CoV-2感染相关的嗅觉丧失。

1。介绍

在我们之前3特斯拉先进的核磁共振研究[1],使用高角分辨率扩散成像(现成)tractography,我们观察到的结构连通性指数(SCI)初级嗅觉皮层(梨状)16个主要二级嗅觉功能区域(2)是显著增加,在这两个脑半球,内侧眶额皮层(mOFC-SCI)最近在一群27 SARS-CoV-2-infected科目(x +组:10个男性, : 23/27年),绝大多数临床证实嗅觉缺失症或嗅觉减退,而年龄和sex-matched群18名健康normosmic科目(x -组:6雄性, : 年),其中没有一个先前SARS-CoV-2感染。

嗅觉丧失已经报道的急性和postacute阶段COVID-19疾病(3,4解决COVID-19[]甚至6个月后5]。然而,当时我们的基线MRI观察,不可能状态SARS-CoV-2之前已经观察到的结构差异是否存在感染、暗示某种形式的先天脆弱性中央嗅觉通路在x +主题与侮辱嗅觉丧失,或者说这些变化发展迅速,在两到三周后SARS-CoV-2感染,加上嗅觉丧失,暗示(mal)自适应神经组织的结构响应。事实上,SARS-CoV-2感染和获得嗅觉丧失先前独立与脑形态学改变核心嗅觉区域内(6,7]。

可能获得额外的洞察之前的数据以及often-postulated SARS-CoV-2感染之间的联系和侮辱嗅觉丧失,通常持续几个月,浸+和x -受试者参加基线研究(2020年4月和12月之间)随后被邀请参加1年随访研究(2021年4月和12月之间完成)。的提醒,我们将保持标签浸+和x -指招募受试者根据分组建立基线,即。,regardless of the clinical status resulting at follow-up, albeit further subgroups will be considered to account for the possible change in their clinical conditions.

2。方法

后续研究的伦理制度审查委员会批准的坎帕尼亚大学的“L。Vanvitelli”(协议号0008735),书面知情同意最初获得的所有受试者参与基线研究,尽管所有科目仍可能退出研究。事实上,只有18 x +科目(10个男性, : 5年)和10 x -科目(男性, : 年)最终接受重复嗅觉功能评估和神经心理学和MRI检查,根据相同的临床过程和成像方法(见[1),详情),出现在相同的核磁共振中心~ 1年之后的第一次访问(之间访问:330 - 574天,平均:385天)。所有受试者不SARS-CoV-2感染的天复诊,所确定的实时聚合酶链反应(PCR) SARS-CoV-2 RNA。浸+主题,自前COVID-19诊断的天数(基线扫描前),估计之间的时间第一个正面实时PCR和基线扫描,介于29至93天( 天)。之间的时间第一个正面实时PCR和连续第二个负面实时PCR范围10至76天( 天)。在基线扫描一天,所有x + -受试者最近的张开面积和张开体积( 天,范围1日到21日)进行了实时PCR证实他们传染。虽然选择受试者的随访研究(以及他们的分类浸+或x -)是严格根据基线(地位)访问(2020年的数字),浸+和x -主题报道没有COVID-19两次之间的历史。

从现成的核磁共振数据集,我们导出SCI (8从初级嗅觉皮层(梨状)的tractography 16个大脑区域收集潜在的来自梨状皮层的连接。这个度量提供了一个定量指数结构连接在中央嗅觉通路和以前取得足够的证据在基线的相对增加连接初级嗅觉皮层内侧OFC跨两个脑半球。因此,整个过程估计基线mOFC-SCI是相同的复制和跟踪单个数据集,独立对于每个大脑半球,按照以前的报告(见[1)所有的细节结构连通性分析管道)。

在后续的访问(扫描),根据提出的分类海因茨et al。9),10/18 x +主题,嗅觉缺失症或hyposmic基线(即被发现。,Sniffin’s test score below 10), were confirmed as anosmic or hyposmic (COV+ subgroup 1, ),而6/18 x +主题,他们发现嗅觉缺失症或hyposmic基线,发现normosmic (Sniffin测验分数等于11或12)(x +子群2, )。所有10/10 x -受试者normosmic在后续确认。两个x +主题,此前曾有过列为normosmic,发现hyposmic在随访。所有浸+ -受试者被确认为认知的张开面积和张开体积未受损伤的神经心理测试在后续执行(年龄,education-adjusted博物馆方面得分高于意大利截止15.5分;更多细节,请参阅[1])。

的统计分析SCI措施进行MATLAB R2022b (Mathworks, Inc .,http://www.mathworks.com从统计工具箱)使用功能。协变量的修正(即。,age and sex adjustment) was performed for the measures of all subjects (separately for baseline and follow-up data) via linear regression (function: “regress”). The test-retest reliability of the SCI measure for this longitudinal study was estimated by pooling all measures from COV- subjects ( )和计算之间的组内相关系数(ICC)基线和随访数据。测试的差异(子)组,考虑到每一个小数量的观察(子)集团签署了等级测试(功能:“signrank”)和秩和检验(功能:“ranksum”)相等的中位数,分别应用于比较年龄和sex-adjusted mOFC-SCI两个独立的(子)组之间(在基线和随访)之间成对观测(基线和随访)每个(子)组。对于所有的测试,关键阈值设置为0.05没有修正多重比较。

3所示。结果

年龄的两次试验法的可靠性,sex-adjusted mOFC-SCI度量在x -集团( ,两个措施)很好( ;见,例如,(10])。

图1总结了年龄分布(中位数和四分位范围),sex-adjusted mOFC-SCI指标x +组(组)以及x -组,在基线和随访。从这些图表,相反趋势指出的中值mOFC-SCI浸+和x -主题:即浸+受试者(左)减少或不变(右)值中位数在为期一年的随访,与x -受试者相比,和类似的趋势指出x +子组(持久化和嗅觉丧失解决)。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
分布的科学度量获得x +组(组)和x -集团在基线和随访。(一)左内侧离岸金融中心。(b)内侧离岸金融中心。中位数和四分位范围显示线条和盒子浸+集团(红、 ),x集团(黑色, ),嗅觉丧失解决患者x +蓝色, ),和浸+主题与持久化嗅觉丧失(红色, )。水平黑段显示组显示分布的显著差异( )。

使用非参数统计,我们证实,在基线,年龄的中位数,sex-adjusted mOFC-SCI限制组的显著增加和双边浸+主题( )参与基线和随访研究中,相对于限制群浸-科目( )参与基线和随访研究(双面的排名和测试:左mOFC排名 , ;对mOFC排名 , )。这不是的后续观测(双边和测试:左mOFC等级 , ;对mOFC排名 , )。事实上,至少在左半球,在相同的指数有显著减少浸+集团从基线到后续(双边签署等级测试:左mOFC签署 , ;对mOFC签署 , )那是足以限制这个指标的变异性在相应范围内观察到x -受试者在同一时间点。

相同的指数也显著高于基线(双边和测试:左mOFC等级 , ;对mOFC排名 , )而不是再明显不同在随访(双边和测试:左mOFC等级 , ;对mOFC排名 , ),为研究对象属于浸+子群1(即。,subjects with persisting olfactory loss), compared to the COV- group. Similarly, albeit only for the left hemisphere, the index was significantly higher at baseline (two-sided rank sum test: left mOFC rank , ;对mOFC排名 , )而不是再明显不同在随访(双边和测试:左mOFC等级 , ;对mOFC排名 , ),受试者属于x +组2(即。,subjects with resolved olfactory loss), compared to the COV- group. There were not any significant differences between the two COV+ subgroups, at either baseline (two-sided rank sum test: left mOFC rank , ;对mOFC排名 , )或后续(双边和测试:左mOFC等级 , ;对mOFC排名 , )。

4所示。讨论

纵向本研究的目的是评估科学度量,内侧眶额皮层相对于结构连接的所有主要中小学嗅脑区,在一个受限制的组的受试者接受了非常具体的HARDI-MRI数据分析,大约一年,不久之后他们从COVID-19复苏。

除了我们之前发表的研究的基线数据较大的组(1),目前没有比较(横向或纵向)嗅觉的研究大脑结构连接是用一个类似的方法进行的患者有COVID-19(有或没有嗅觉丧失)和健康对照组与正常嗅觉,(据说)没有COVID-19的历史。的确,以前所有结构COVID-19患者采用扩散磁共振成像MRI研究大多调查白质的形态,即使tractography进行,这主要是用于定义的解剖大片平均分布扩散成像指标,如扩散张量指标(见,例如,(11]),或更高级的现成的指标,如峰度和神经突取向色散和密度(见,例如,12])。尽管如此,大效果观察基线分析(尽管大组),还好两次试验法的可靠性HARDI-MRI度规,估计现在群浸-受试者在两个时间点,鼓励经营纵向分析的可能性相同的度量,尽管所有提交结果的解释应该是非常非常的谨慎,因为样本量低浸+和x -组。

纵向分析的结果表明,异常增加mOFC-SCI观察到x + (vs . x)受试者(我)只在基线明显,即。,in the early aftermath of SARS-CoV-2 infection, and (ii) not any longer evident at 1-year follow-up, whether these subjects were still found clinically hyposmic or had ceased to clinically manifest this symptom. As none of the subjects had a history of olfactory impairment before SARS-CoV-2 infection, we may thus speculate that the likelihood for these differences being present already before SARS-CoV-2 infection in COV+ subjects (a scenario deemed plausible in the previous discussion on baseline findings) is certainly reduced in the light of these new findings. In fact, if the baseline effect was any indication of a chronically or congenitally altered brain olfactory connectivity in COV+ subjects, i.e., independent of the insulting SARS-CoV-2 infection with associated olfactory loss, we should have seen such an effect more preserved after one year of follow-up, at least in those COV+ subjects with persistent olfactory loss. In contrast, it remains equally plausible that the infection might have actually stimulated an acute structural plasticity response of the brain olfactory connectivity, which was initially (i.e., shortly after infection) stronger and more tightly associated with olfactory symptoms, but later (i.e., after several months) progressively slower, until restoring an approximately normal connectivity pattern, definitely uncoupled from the actual olfactory performance. This scenario would be in line with a recent longitudinal study on the global structural connectivity of former hospitalized COVID-19 survivors suggesting that adverse effects on brain functioning and structure would abate over time [13]。因此,虽然需要更大样本的证明这种情况下,现在不太可能,科学将工作作为预测工具来识别个人的x +相关嗅觉丧失解决或持续一学期只要一年。

总之,后续数据似乎表明,相对联接的嗅觉皮层对内侧离岸金融中心检测到基线,至少在某些情况下,急性或可逆现象与嗅觉相关的先前SARS-CoV-2感染症状。感染后的一年,这中央大脑嗅觉连接变更可能会消失或变得不那么明显,内侧离岸金融中心的结构连通性指数下跌在正常受试者的可变性(大概)从未经历过临床表现嗅觉丧失两个时间点之间的(尽管他们可能被感染的一大流行期间波发生在2020年下半年和2021年上半年)。因此,大脑连通性研究样本量大,未来还需要多个控制组最终阐明中枢神经系统是否确实能够产生急性或可逆的结构连接反应在嗅觉通路解释嗅觉丧失的外观或持久性SARS-CoV-2感染后的症状。

数据可用性

伦理批准的条件不允许公共研究数据的归档。匿名数据共享的要求从任何合格的调查员从相应的作者。访问将授予命名个人按照伦理管理条件敏感数据的重用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持# NEXTGENERATIONEU (NGEU)和资助的大学和研究(墙),国家恢复和恢复计划(NRRP),项目MNESYS (PE0000006)——多尺度综合方法研究神经系统的健康和疾病(DN。1553 11.10.2022)。