文摘
慢性疼痛患者常出现精神障碍,焦虑症是常见的。我们假设共病焦虑之间失衡的结果奖励和antireward系统由于持续疼痛,导致痛苦和焦虑障碍的监管体系。在本文中,我们将关注神经可塑性的变化,特别是在神经回路,在慢性疼痛和焦虑在动物实验中观测到的。几个在大脑特定区域的神经回路,包括伏隔核、外侧habenular, parabrachial核,内侧隔,前扣带皮层,杏仁核,海马,内侧前额叶皮层,和床核的条痕terminalis,将讨论基于小说发现chemogenetic或optogenetic后操作。我们相信这些动物实验条件为人类提供新的见解,可以指导临床实践。
1。介绍
疼痛是一种不愉快的体验包括感官、情感和认知维度(1]。生理疼痛保护人们免受组织损伤,而病理痛等慢性疼痛会导致不必要的痛苦。许多慢性疼痛患者患有精神障碍共病,从而使治疗特别困难,和焦虑症状是慢性疼痛患者最常见的并发症之一(2]。焦虑是一个暂时分散情绪状态造成的潜在威胁,但威胁发生的可能性较低,低的可能性产生严重伤害(3]。如疼痛、生理焦虑保护人们免受潜在的危险,而病理性焦虑导致人们高估了潜在的危险,这可能影响他们的心理健康。缺乏有效的治疗不仅是由于疾病的复杂性,同时也缺乏对潜在机制的理解。累积的神经影像学研究表明,几种不同的大脑区域参与疼痛和焦虑(4),但是成像研究不能确定因果角色的特定区域。然而,改进方法在动物模型提供了一个进一步了解痛苦和焦虑之间的关系在分子、突触和神经网络的水平。在本文中,我们将主要讨论神经可塑性变化的刺激在慢性疼痛和焦虑的情况下(表1)。
2。假设并发症的慢性疼痛和焦虑
共存的传统假设的疼痛和焦虑是慢性疼痛引起焦虑,而焦虑反过来又会加剧疼痛(2]。卓提出了杏仁核及其相关网络扮演着一个关键角色,生理焦虑,而前扣带皮层(ACC)及其相关网络参与病理性焦虑引发的慢性疼痛。这是进一步认为,突触前长期势差现象(LTP) ACC反过来起着重要的作用在慢性pain-induced焦虑(4]。Borsook等人提出了一种慢性疼痛模型称为组合奖励缺乏Antireward模型(5]。在这个模型中,急性疼痛激活奖励制度对于缓解疼痛,但未能缓解疼痛抑制大脑的奖励和激励中心和减少的动机/激励突出自然强化物,这被称为reward-deficiency状态。为了应对这种状态,antireward系统释放大量与压力相关的化学物质导致减少多巴胺能神经传递(减少多巴胺受体,多巴胺的合成减少,增加多巴胺转运蛋白),这被称为一个antireward状态。这种不适应的状态在慢性疼痛增强疼痛知觉和共病的变化,包括成瘾,抑郁和焦虑。
基于这个模型中,我们假设共病焦虑来源于一个失衡奖励之间的交互和antireward系统由于持续疼痛导致功能障碍的痛苦和焦虑监管体系(图1)。除了与压力相关的化学物质包括促肾上腺皮质激素的释放因子和norepinephrine-pain-induced内源性阿片系统的变化也起着重要的作用在调节慢性焦虑。κ阿片受体及其内生dynorphin调停厌恶的一个关键分子元素(6]。慢性疼痛诱发κ阿片受体激活,进而抑制多巴胺的释放,最终导致一种焦虑的状态。此外,发现κ阿片受体的激活在中央杏仁核产生疼痛,如行为(7和焦虑行为8]。其次,μ阿片受体神经损伤后活动增强了机械疼痛敏感性和增加焦虑反应,而δ阿片受体减少疼痛的神经损伤后,则行为(9),说明不同类型的阿片系统调节疼痛及其共病的行为的不同方面。最后,功能切换δ阿片受体1 (DOR1)δ阿片受体2 (DOR2)是在疼痛chronification与焦虑状态有关。DOR1抑制的抗焦虑药电路从基底外侧杏仁核(BLA)中央杏仁核核(CeA)和anxiogenic电路从parabrachial核(PB) CeA。相比之下,激活DOR2主要抑制PB-CeA电路(10]。
在下面几节中,我们首先讨论的确切机制奖励不足和antireward失衡的关注中心奖励和antireward系统伏隔核和外侧habenular,分别。在第二部分中,我们重点放在最近的研究在痛苦和焦虑障碍的监管体系,包括一些在内侧隔神经回路,前扣带皮层、杏仁核、内侧前额叶皮质,海马,纹的床核terminalis。最后,我们讨论未来的发展方向为研究慢性疼痛和焦虑之间的疾病。
3所示。奖励不足和Antireward失衡
3.1。伏隔核(NAc)
南汽由核心和壳亚区,是一个关键的调节大脑的奖励系统,因此,NAc扮演着一个重要的角色在慢性疼痛和焦虑的规定。有两种基本途径NAc输出直接通路striatonigral神经元的多巴胺D1受体在基底神经节和间接通路striatopallidal D2受体在基底神经节神经元标记。直接途径被认为是与奖励和积极的效果,而间接通路与厌恶的事件(11,12]。人们已经发现,没有神经损伤(SNI)增加NAc壳神经元的兴奋性,参与的间接途径,和chemogenetically抑制NAc壳神经元减轻疼痛,如行为(13]。应该注意的是,这种现象是观察到早期的时间点(SNI手术后5天),这意味着NAc可能参与了从急性疼痛转变为慢性疼痛,但可能不是负责慢性疼痛的持久状态。它也被报道,慢性疼痛抒发D2受体表达媒介的长期萧条带刺的神经元的NAc核心,这现象似乎是负责降低动机与慢性疼痛[相关联14]。全细胞记录表明,在慢性疼痛,神经元的兴奋性突触后电流明显降低表达D2受体,和水泡的突触前表达谷氨酸transporter1也减少了在南汽15),从而表明减少从突触前谷氨酸释放的终端NAc可以维护慢性疼痛的关键。最近的一项研究发现,基因的表达”丛书家庭NAc转录因子是坐骨神经模型的SNI后显著降低,这是一个广泛使用的神经性疼痛模型(16]。有趣的是,c-Fos转录水平下降只有在同侧和对侧的5天时间点在南汽SNI手术后,ΔFosB,同种型稳定,减少只有28天的时间点后的侧NAc SNI手术。此外,单方面超表达ΔFosB NAc改善神经性疼痛,说明ΔFosB基因表达作为长期的监管机构在持续的疼痛。南汽在慢性疼痛的抑制作用可能是由于抑制腹侧被盖区(VTA),关键在大脑中多巴胺能的中心,它已经表明,optogenetic腹侧被盖区多巴胺神经元的激活项目到南京汽车核心产生镇痛效应在慢性疼痛17]。最近,人们已经发现,optogenetic激活gaba ergic VTA神经元的诱发焦虑行为(18]。从腹侧被盖区多巴胺能预测刺激活动interpeduncular核(IPN),光抑制或光活化VTA-IPN导致焦虑行为或抗焦虑药的行为,分别是(19]。
另一个重要的电路在南汽prelimbic前额皮质的区域——(PL) NAc核心循环,据报道,激活PL-NAc电路缓解感知组件和情感症状的慢性疼痛以及共病抑郁症状(20.),同时抑制PL-NAc电路放大感觉和情感痛苦(21]。这将是有趣的在未来的工作中探索PL-NAc电路共病焦虑的作用。(infralimbic皮层)- IL - NAc核心电路可能负责的焦虑、疼痛反应和使用pain-predicted线索——(PPC)回避范式(PPC使用上下文线索预测避免痛苦痛苦的结果,在这个研究中,老鼠训练将听觉线索与有害刺激,减少消费和回避行为反映的蔗糖),研究人员发现,慢性疼痛增强PPC避免同时optostimulating IL-NAc电路抑制PPC避免在慢性疼痛模型(22]。避免增加PPC可以看作是导致焦虑的结果。
3.2。外侧缰(LHb)
LHb已经提出antireward系统的中心。大多数神经元LHb glutamatergic很少有gaba ergic神经元(23]。LHb的连接非常复杂,LHb接收疼痛信号直接从脊髓背角从外侧下丘脑(SDH)或间接(LH)。的主要输出LHb中缝背和中位数中缝,中脑导水管周围灰质(PAG),腹侧被盖区,外侧背盖的核(24]。考虑到中缝背核(DRN)中扮演着重要角色在下行疼痛调制,最近的一项研究发现,病变的LHb提高痛阈和类似抑郁的行为引起的神经损伤,增加5 -羟色胺的浓度(5)DRN [25]。LHb-DRN电路对疼痛反应也可能是重要的焦虑。痛苦和焦虑的另一个重要电路的发病率可能LHb-VTA电路,充当监管中心多巴胺能系统,和一个研究表明,药物激活或抑制焦虑行为LHb D1受体的增加而递减则行为(26]。这将是有趣的学习LHb-VTA电路控制导致焦虑的作用使用高度特定chemogenetic和optogenetic方法。
我们组最近发现两国抑制过于激动的LHb glutamatergic神经元有抗焦虑药、镇痛效果的部分横断眼眶下的神经模型,用于研究三叉神经痛的机制(27]。使用微阵列分析和实时PCR,我们发现基因表达在慢性疼痛LHb不同与正常状态相比,其中,Tacr3基因编码的神经激肽受体3中重要的调制的痛苦和消极情绪(28,29日)——表达下调。有趣的是,单边LHb或超表达的抑制作用Tacr3基因只减轻焦虑行为对疼痛反应的行为没有影响,而两国的过度Tacr3基因减轻。这个有趣的现象可能是由于LHb[的左右不对称30.因为左派和右派之间的输入/输出电路Hb已被证明是不同的(31日]。考虑到LHb分为几个功能不同subnuclei标有各种神经化学的内容(32),未能单方面减少疼痛也可能与不同程度的抑制亚核的区域。总的来说,这些结果表明,每一方的连接和功能LHb和包括subnuclei应该考虑在将来的研究中。
最近的一项研究发现,在DRN (DRN 5-HT-expressing神经元5 +)项目生长抑素(SOM)在中央杏仁核(CeA表达神经元SOM +),LHb DRN的输出5 +东航SOM +电路。研究发现,DRN的活动5 +东航SOM +电路降低并发症的疼痛,焦虑和抑郁,DRN的激活5 +东航SOM +-LHb电路可以逆转神经创伤性疼痛阈值和减少类似抑郁的行为(33]。因为这个群体集中在疾病的痛苦和抑郁,他们没有检查DRN的角色5 +东航SOM +-LHb焦虑行为的电路。考虑到东航和LHb焦虑的关键,DRN5 +东航SOM +-LHb电路也可能是重要的伴随疾病的痛苦和焦虑。
4所示。功能障碍的痛苦和焦虑的监管体系
4.1。Parabrachial核(PB)
PB已知传递疼痛信息从情感的脊髓疼痛通路。PB-nociceptive神经元多个情感和instinct-related中心项目,包括床核条痕terminalis (BNST),室旁核丘脑、下丘脑室旁核,CeA,腹侧被盖区、腹外侧周围的灰色,孤束核、中间网状核在后脑34]。最近的一项研究发现,短期optogenetic gaba ergic横向PB神经元的激活或抑制glutamatergic横向PB神经元减轻疼痛,如行为在腓总神经结扎模型中,但短期glutamatergic横向PB神经元的激活并不足以诱导焦虑行为(35]。同时,激活外侧PB BNST或东航生成一个厌恶学习有害刺激,而激活下丘脑腹内侧或外侧的中脑导水管周围灰质开车逃逸行为(36]。
CeA接收直接从PB疼痛的信息通过spino-ponto-amygdaloid通路传递疼痛信号从脊髓CeA。激活PB-CeA途径刺激疼痛信号在正常小鼠疼痛反应(产生焦虑的行为没有影响37]。两种亚型的东航神经元由PB和有针对性的调解对立的影响在神经损伤后发现了分子遗传学方法(38]。东航神经元表达蛋白激酶C-delta (CeAPKCδ+)显示超兴奋性和促进神经损伤后疼痛,如行为,而东航SOM +显示hypoexcitability和驱动镇痛效应。因为这两种类型的细胞获得兴奋性输入PB,相信输出的变化这些细胞的可塑性疼痛反应的主要原因。东航的antinociceptive效应SOM +神经元最近被发现与CeASOM +pb通路,一项研究表明,CeASOM +神经元抑制gaba ergic输入发送到PB (39]。CeASOM +PB电路条件下慢性疼痛减弱,因此过度刺激PB神经元和导致疼痛,如行为。最近集团的挑战,传统观点认为PB传达疼痛的信息直接CeA。不一致时,他们发现Tacr1+神经元的PB代表脊髓的主要目标投影,哪些项目直接intralaminar丘脑核但不是CeA (40]。这可能是有关微分预测的背侧PB与外部横向PB。
4.2。内侧隔(女士)
女士由胆碱能神经元和接收来自广泛的外围地区的有害刺激,然后项目广泛的pain-modulatory网站在ACC和海马等大脑皮层,从而发挥至关重要的作用在各种认知和情感的行为。最近的一项研究表明,chemogenetic抑制胆碱能神经元女士(MS短袖上衣+)和女士短袖上衣+喙的ACC (rACC)电路减轻慢性炎性pain-induced焦虑行为的上升加上迷宫(EPM)和开放田地试验(OFT) (41]。EPM plus-shaped迷宫中进行四个武器,其中两个被高墙封闭,封闭的手臂,和两个是敞开的,张开双臂。动物使更少的条目,花更少的时间探索厌恶张开双臂被认为是表现出焦虑的行为。经常由一个广场舞台由高墙封闭,和动物花费更少的时间探索领域的中心被认为是表现出焦虑行为(42]。同一组还发现抑制短袖上衣+-rACC或女士短袖上衣+腹侧CA1 (vCA1)电路具有镇痛作用43]。有趣的是,作者发现chemogenetic女士的抑制短袖上衣+-vCA1电路似乎没有影响的焦虑(疼痛反应41]。一的解释是,持续的慢性疼痛可以损害海马的活动(44),从而使MS-vCA1电路失效。
4.3。ACC的
ACC参与疼痛知觉和焦虑(4]。两种形式的LTP,突触可塑性的一种形式,已确定在ACC-a突触前形式(pre-LTP)需要kainate和突触后受体形式(post-LTP)需要n -甲基- d受体。令人惊讶的是,药物抑制pre-LTP有抗焦虑药、镇痛效果在慢性疼痛模型(45),而药物抑制post-LTP只有镇痛效果(46]。因此,它已建议pre-LTP ACC的主要机制,通过介导pain-induced焦虑(pre-LTP的详细机制,见卓的评论对长期皮质突触变化(47])然而,考虑到不同的输出和输入ACC神经元和考虑药理方法的局限性,即使pre-LTP pain-induced焦虑是至关重要的,一些ACC神经元可能不依赖pre-LTP但可能仍然是重要的pain-induced焦虑为特定的神经连接。
有几个重要的神经回路对理解疾病的痛苦和焦虑。首先,ACC与杏仁核神经元形成双向神经支配,中部地区在焦虑调制,直接(ACC-amygdala电路)和间接(ACC-thalamus-amygdala电路)4]。光抑制ACC减少异常腹后中的丘脑活动,这就增加了疼痛反应在眼眶下的神经的慢性收缩损伤模型(48]。第二,ACC-PAG-rostromedial腹侧髓质(RVM) SDH通道,称为下行疼痛调节系统,整合互补ACC-SDH通路调节疼痛的感觉传输(49]。可能是传统的电路可能转换为焦虑性电路共病情况下疼痛反应也可能有一些还未被发现的anxiety-modulating效应由于实验方法的局限性。因此需要做更多的工作去探索这些电路的可能角色pain-anxiety合并症。
4.4。杏仁核
杏仁核,包括BLA和CeA对情绪处理很重要,感觉疼痛和焦虑的感觉(50]。CeA包含了centrolateral(移动电话)和centromedial (CeM)原子核,杰姆是杏仁核的主要输出地区。最近的一项研究表明,CeASOM +神经元玻璃纸调解焦虑行为通过抑制gaba ergic神经元在中央sublenticular扩展杏仁核(51]。Optogenetic gaba ergic神经元的激活不同的组CeA,可以激活全身麻醉,抑制疼痛,如行为在正常和慢性疼痛状态(52]。CeA收到后预测丘脑室旁核(pPVT)和刺激pPVT-CeA通路引发疼痛,如行为(53]。
大约90%的BLA由glutamatergic神经元,而大约95%的东航由gaba ergic神经元。Optogenetic刺激BLA末端的东航EPM和减少焦虑性行为公平贸易局(54),假设BLA神经元激活gaba ergic玻璃纸神经元,然后施加前馈抑制到杰姆输出神经元产生抗焦虑效果(54]。因为BLA网站聚集正面和负面的刺激和由于功能不同的前部和后部BLA (aBLA和pBLA)认为BLA神经元导致积极的行为(阳性神经元)和消极行为(负神经元)可能是遗传的。假定的负面神经元使雄性老鼠脚冲击的目标,和积极的神经元的目标暴露雄性小鼠雌性老鼠。利用c-Fos-based基因表达系统,Ppp1r1b——(蛋白磷酸酶1监管抑制剂亚基1 b)表达神经元被确认为阳性神经元主要位于pBLA和Rspo2(R-spondin 2)表达BLA神经元被确定为消极aBLA神经元(55]。与先前的假设相反,逆行,顺行追踪显示Ppp1r1b+BLA神经元玻璃纸做出不同的预测,杰姆和infralimbic皮层,而Rspo2+神经元做出不同的预测荚膜中央杏仁核和核prelimbic皮层(55]。虽然Ppp1r1b和Rspo2可以区分正面和负面BLA神经元,应该注意的是,可能会有其他遗传标记和Ppp1r1b+和Rspo2+神经元可以进一步划分为子组基于特定的行为模式,通过使用改进的分析方法。因此,这一假设应该修改建议Ppp1r1b+BLA神经元,这是积极的神经元,激发的玻璃纸神经元产生前馈抑制到杰姆输出神经元最后产生抗焦虑药的效果。有趣的是,激活BLA-CeA通路在慢性炎性疼痛模型减轻机械和热疼痛反应(37]。
最近,一个不同的组神经元编码的负面情感价的疼痛已经发现BLA [56]。通常情况下,沉默这疼痛的合奏减少参加应对有害刺激和逃避行为不改变刺激检测,撤军,焦虑,或奖励。此外,这种疼痛的,通常是由有害刺激激活也可以激活无害的刺激在慢性疼痛的条件。因此似乎是合理的假设,这个乐团导致疼痛焦虑失调的感知变化的结果。BLA-medial前额叶皮层- (mPFC) PAG-SDH电路对神经性疼痛的发展至关重要,它已经发现,增加输入从BLA mPFC gaba ergic interneurons-which发送前馈抑制mPFC-induced锥体神经元的神经损伤导致的净抑制mPFC输出(57]。因此,前馈抑制下游mPFC-PAG-SDH电路发生。需要注意的是,即使抑制BLA-mPFC电路减轻疼痛反应SNI老鼠,焦虑是对疼痛反应相同的操作,表明可能有其他途径BLA内调解疼痛相关的焦虑。
除了BLA-CeL-CeM电路,BLA-ventral海马(vHPC)电路也起着至关重要的作用在调节焦虑性行为58]。最近的一项研究表明,aBLA和pBLA激发深层calbindin1——(Calb1) -和表面层Calb1-positive vCA1神经元,分别,因此,aBLA-vCA1Calb1−电路驱动回避行为和施加anxiogenic效果,而pBLA-vCA1Calb1 +电路驱动方法的行为和产生抗焦虑的影响(59]。的功能多样性沿前后轴BLA基于遗传空间性的遗传空间性vCA1也产生不同的影响。Calb1, Ca2 +结合蛋白、功能作为一个缓冲区,运输车,传感器的Ca2 +(60),不同的Ca2 +在广泛的信号,这是重要的细胞功能,根据Ca时空上修改2 +绑定属性和缓冲区的细胞内浓度(61年]。Calb1击倒在vCA1废除pBLA-vCA1电路的抗焦虑效果(59),因此,输入特异性和Calb1水平确定的具体circuit-associated改良焦虑。这将是有趣的识别由vCA1传播之间的差异信息Calb1 +神经元和vCA1Calb1−神经元,因此,取决于Calb1什么样的信息,识别不同的下游影响电路。
4.5。海马体
而海马体是认知结构参与记忆,也涉及控制情绪,如焦虑。慢性疼痛导致内存赤字和CA1锥体神经元的萎缩,和增加树突树的复杂性齿状回神经损伤后海马条件已经观察到(62年]。海马的神经影像学证实减少连接与从急性疼痛转变为慢性疼痛[63年),最近的一项研究表明,外围inflammation-induced自发疼痛干扰vCA1-IL连接,而optogenetic激活vCA1-IL缓解疼痛的64年]。因此,损伤海马的慢性疼痛导致的失败焦虑性调节系统在海马体。
有海马体的功能异质性沿着背腹侧的轴,和基因表达在背海马(dHPC)与学习和记忆等认知功能,在腹侧海马(vHPC)情绪调节(65年]。septohippocampal通路中扮演一个重要的角色在控制焦虑反应,它长期以来一直认为海马监控环境和上下文信息发送关于冲突和新奇的鼻中隔为了控制焦虑(66年]。项目的隔海马体含有胆碱能、gaba ergic和glutamatergic神经元,而海马体项目通过glutamatergic隔主要传入。的早期研究发现,断开外侧隔(LS)和vHPC使用非对称EPM药物抑制减少焦虑性行为,表明vHPC和LS工作在串联调节焦虑67年),最近的一项研究发现,chemogenetic vHPC细胞的激活项目LS减少焦虑性行为(68年]。尽管chemogenetic技术可以选择性地操纵vHPC-LS电路注入逆行繁殖犬腺病毒编码Cre重组酶LS vHPC注入Cre-responsive腺相关病毒,应该注意的是,retrograde-targeted vHPC细胞轴突络脉发送给其他结构。作者发现LS-projecting vHPC细胞在LS最丰富,但在背CA1和BLA。因此,行为变化依赖于多个轴突络脉的改变。LS被认为通过其输出下丘脑调节焦虑,和最近的一项研究表明,一个子集的gaba ergic LS神经元表达2型促肾上腺皮质激素的释放因子受体(Crfr2)项目前下丘脑区域(哈哈)的内侧下丘脑,optogenetic LS的刺激Crfr2 +啊哈电路促进焦虑性行为和增加肾上腺酮水平(69年]。随后的实验表明,LSCrfr2 +神经元形成抑制性神经元突触与啊哈,室旁核项目,这是部分hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA)轴和调节皮质甾酮释放。因此,anxiogenic LS的角色Crfr2 +啊哈电路由于放纵HPA轴。因为LSCrfr2 +输出anxiogenic, vHPC-LS电路抗焦虑药,可能vHPC可能使神经分布于不同的人口LS神经元,进而抑制LSCrfr2 +神经元和最终表达下调HPA轴。然而,我们不能排除这样一种可能性,即LS也可能包含一个抗焦虑药分组人口vHPC可能被激活。一项研究表明,excitotoxic消融LS神经元可以增强HPA轴的反应(70年),从而确认存在的抗焦虑药LS神经元,但抗焦虑的存在输出仍有待确定。
有趣的是,LSCrfr2 +与中脑导水管周围灰质神经元也使连接,地区已知调节防守行为相关的焦虑,通过预测美国心脏协会(69年]。逆行性目标LS-projecting vHPC细胞分布在腹侧CA3 (vCA3)次区域和vCA1 [68年),但与vCA1 vCA3从腹侧齿状回接收glutamatergic输入(vDG),和最近的一项研究表明,optogenetically刺激vDG抑制焦虑性行为和对语境的学习没有影响71年),而vDG激活的抗焦虑效果可能vCA3-LS电路造成的。未来的工作应该确定vCA1-LS和vCA3-LS电路的不同的角色。除了间接vHPC-LS-AHA电路、LH vCA1也直接项目,一项研究表明,激活vCA1-LH电路可以增加焦虑和回避行为(72年]。vCA1-LH可以直接为vHPC迅速控制焦虑的行为,但是vHPC-LS-AHA和vCA1-LH如何相互协调需要确定当动物感到焦虑。
除了LS和LH, vHPC mPFC也直接的项目,这是涉及在啮齿动物防御行为的监管和表达式。θ频率(4 - 12赫兹)活动mPFC vHPC同步和增加在接触anxiogenic竞技场(73年]。单一单位mPFC vHPC参与同步的EPM(焦虑性行为的74年],子集vCA1神经元的投射mPFC改变他们的射击模式条件下的高焦虑(75年]。此外,optogenetic抑制vHPC-mPFC电路降低焦虑行为和空间表示厌恶和焦虑的价在mPFC神经元74年]。综上所述,这些观察结果表明,vHPC传达mPFC价信息然后mPFC调节焦虑性活动,指导动物的焦虑性行为。传统来说,dHPC似乎较少参与调节情绪控制。最近的一项研究表明,overexpressing细胞外signal-regulated kinase-2,信号分子调节基因的表达,在dHPC会使EPM(焦虑性行为76年]。dHPC的抗焦虑作用相反,另一项研究发现,刺激中缝核中位数(MRN) 5-HT-positive神经元一起5-HT-positive神经元神经支配dHPC促进焦虑行为(77年]。有些矛盾的是,尽管光刺激MRN 5-HT-positive神经元产生焦虑行为在各种行为的测试中,光刺激神经元5-HT-positive终端dHPC产生焦虑行为只有在novelty-suppressed喂养和marble-burying测试并不是按照项目。首先,这可能是由于不同的焦虑性模式和具体的贡献5-HT-positive神经元终端在其他结构。第二,这些实验表明,不同的监管vHPC神经元足以减少或增加焦虑持续的方式,但他们不解决这些神经元的活动是否正常所需的焦虑。最后但并非最不重要,dHPC在焦虑的作用可能不是通过情绪管理,但也许可以影响焦虑性行为,和进一步的实验等在活的有机体内Ca2 +成像应该执行确认dHPC在焦虑的作用。综上所述,本文描述的工作表明,焦虑障碍的监管体系在海马体可能解释焦虑与慢性疼痛的疾病。
4.6。条纹的床核Terminalis (BNST)
BNST已经涉及病理和自适应焦虑(78年],BNST神经元之间存在异质性,调节消极情绪状态。anterodorsal BNST的一部分(adBNST)接收来自aBLA预测,但vCA1相反,aBLA-adBNST电路降低焦虑性州当photostimulated (79年]。LH的adBNST预测、PB和腹侧被盖区调解的不同特性的抗焦虑效果aBLA-adBNST的减少风险规避,减少呼吸速率,分别和增加积极的价(79年]。背外侧BNST (dlBNST)神经元与CeA gaba ergic连接形式,和刺激dlBNST-CeA产生相反的效果,刺激adBNST-LH电路(80年]。最近的一项研究证实,东航神经元释放促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)结合CRF1受体dlBNST神经元导致焦虑行为(81年]。条件下的情感痛苦,CRF兴奋dlBNST神经元通过腺苷酸cyclase-cyclic AMP-protein激酶信号,从而导致pain-induced厌恶(82年),这可能是同样的途径调节焦虑。同一组内发现CRF信号增强dlBNST也抑制了dlBNST-VTA电路通过增加抑制性输入条件下的慢性疼痛83年]。BNST (BNST CRF-positive神经元CRF +)也收到DRN预测5 +神经元通过5 -2摄氏度受体,研究表明,刺激DRN5 +-BNSTCRF +电路的结果增强了抗焦虑的焦虑行为通过抑制腹BNST——(vBNST) LH和vBNST-VTA电路84年]。光刺激的vBNST glutamatergic预测(vBNSTGlu +),腹侧被盖区产生厌恶和anxiogenic行为,同时刺激gaba ergic vBNST (vBNSTGABA +)预测腹侧被盖区导致奖励和抗焦虑的行为(85年]。vBNST也起着至关重要的作用在痛苦的情感成分(86年]。vBNST接收去预测从髓A1 / A2细胞组,和去甲肾上腺素作用于α2-adrenoceptors和β-adrenoceptors位于vBNST从而介导pain-induced厌恶(87年,88年]。因此它应该有趣的探索vBNST的角色Gluvta和vBNST伽马氨基丁酸vta电路在使用条件性位置厌恶情绪痛苦的范例。最近,一种新型电路发现gaba ergic adBNST神经元直接投射到小清蛋白壳NAc中间神经元,具有抑制性焦虑反应的影响当激活(89年]。
持久塑性BNST也可能促进疾病的慢性疼痛和焦虑。研究人员发现,IL和腹侧菌丝层/ CA1 (vSUB / CA1)神经元项目入同一BNST (amBNST)神经元。有趣的是,vSUB / CA1-amBNST突触促进NMDA-dependent LTP NMDA-independent长期抑郁IL-amBNST突触由高频刺激在活的有机体内,而相同的协议未能改变IL的可塑性或vSUB / CA1。在活的有机体内LTP的amBNST减少焦虑引起anxiogenic情况(90年]。要解决的一个有趣的问题是高频刺激vSUB / CA1是否足以引发可塑性变化其他焦虑性领域如BLA或mPFC因为vSUB / CA1是主要的输出结构的海马信号高频破裂模式。BNST的综上所述,研究表明,焦虑和慢性疼痛的情感组件可能共享相同的机制,这意味着焦虑和情绪痛苦可能不同表示相同的神经网络的变化。
5。结论和未来的方向
总之,本文提供的研究扩展我们的知识伴随疾病的慢性疼痛和焦虑。从我们的角度来看,慢性疼痛和焦虑的疾病是由于疼痛和焦虑障碍的监管系统,这意味着特定功能和结构的功能异常连接的神经回路控制感官,情感和认知功能定义(图独特的生物型的痛苦和焦虑2)。然而,仍然有一些问题需要回答。首先,在生理条件下,一些电路,通常被视为调节焦虑似乎参与疼痛管理。例如,研究表明,激活BLA-CeA电路,通常是一个抗焦虑的电路,在生理条件下减轻热痛没有影响机械痛(37]。作者解释说,这些微分效应可能反映了不同特性的两个疼痛测试,在热疼痛试验措施爪子戒断反应红外热刺激(有害刺激),而机械爪戒断反应疼痛测试措施冯·弗雷丝(nonnoxious刺激)。这表明焦虑的监管体系和痛苦的监管体系部分共同电路。在临床实践中,慢性疼痛患者发现容易出现焦虑,虽然有些焦虑症患者容易出现疼痛综合症(2]。因此,原假设疼痛诱发焦虑,焦虑反过来又会加剧疼痛可能是不适当的考虑到痛苦和焦虑可能是同一系统的不同表示形式。因此它应该有趣研究古典疼痛调节焦虑行为的监管体系。第二,一些研究集中在抑郁症状的慢性疼痛的机制(20.,33),和一些电路参与共病抑郁也可能调节共病焦虑。此外,重要的是要阐明共病抑郁和焦虑共病的区别,因为即使慢性疼痛患者的症状都可以观察到,一些人可能开发共病焦虑,有些人可能会开发共病抑郁,和一些可能发展。因此,在未来的研究中,这将是值得仔细分析不同表型的慢性疼痛模型基于行为的测试和研究背后的机制不同的表型。第三,行为范式为研究疾病需要改善。一些研究表明慢性疼痛的缓解焦虑使用EPM和选择,但他们无法解释的抗焦虑作用是否基于回避冲突决策,换句话说,是否改善行为的结果加强接近行为或减少厌恶行为或减少疼痛感的说法。小说行为测试称为l型高架迷宫由一个开放臂和一个封闭的手臂被用于焦虑研究[59),与EPM相比,l型迷宫有一个明确的运动方向,这样的动物只有两种选择,去相反的方向或返回前面的方向,这将有助于调查人员准确地确定动物的决策行为。我们建议这对未来的共病焦虑的研究范式。第四,越来越多的研究表明,即使在相同的大脑区域,有功能的多样性和不同连接。遗传标记解剖这些电路应该是有效的,但具体来说,神经元也表现出差异。单细胞分析可能有助于解释方差和分类这些神经元分成更多不同的组。最后但不是最少,描述精神疾病的症状之间的障碍,这些电路的结果。然而,语言对大脑回路尚未纳入临床实践,临床有意义的分类和发展的神经回路分类适合临床行动是必要的91年]。我们希望神经回路识别疾病的焦虑和伤痛动物研究将为人类提供新的见解的条件,指导临床实践。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项研究是由中国国家自然科学基金资助(81971056,81971056,81971056,81873101),高层的创新研究团队在上海当地的大学,的基础科学,技术和创新委员会深圳直辖市(JCYJ20180302153701406),中国国家重点研发项目(2017 yfb0403803),上海市科技重大项目(2018 shzdzx01),和ZJLab上海重点实验室针灸和穴位功能(21 dz2271800)机制。