文摘
缺血性中风和创伤性脑损伤(TBI)是全球死亡和残疾的主要原因,从轻微到严重的障碍。许多治疗方法旨在改善功能和认知康复目标神经修复但遇到问题涉及疗效和药物输送。因此,对病人的治疗选择是稀疏的。神经营养因子是神经可塑性和功能恢复的关键调解人。神经营养因子如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(神经生长因子)作为潜在的治疗选项增加神经促进神经保护和再生修复和恢复。脑源性神经营养因子、神经生长因子已经证明的能力提高功能恢复的临床前和临床研究程度较轻。直接和间接的方法来提高水平的神经营养因子在动物模型已成功地改善postinjury结果的措施。然而,这些研究转化为临床试验是有限的。临床前实验基本上没有在临床研究产生重大影响。本综述将集中管理这些神经营养因子在临床前和临床中风和创伤性脑损伤和挑战在翻译这些疗法从替补到诊所。
1。介绍
缺血性中风,残疾的主要原因在世界范围内,限制血液流向大脑的结果由于动脉阻塞或变窄。不幸的是,缺乏治疗选项,可以有效地减少损失或帮助恢复脑损伤后缺血性中风。保健的药物标准包括血栓分解和溶解血栓的代理组织纤溶酶原激活物(tPA)和/或使用抗凝血剂如阿司匹林预防进一步缺血。中风后,tPA通常是最好的选择对病人但必须前3小时内服用,或可能高达4.5小时1]。tPA的短时间窗可以管理,加上潜在的颅内出血等并发症,大大限制其使用在一些病人2]。而血栓溶栓和预防缺血性损伤,可用于防止进一步的时候中风病人接受治疗,脑损伤已经发生。尽管需要新的中风治疗方法,在确定治疗没有成功,可以广泛用于促进神经修复和改善脑损伤后功能恢复。许多有前途的实验治疗未能提供积极的结果在临床试验3原因包括缺乏有效性和目标验证和药代动力学和药效学问题[4]。
中风的研究已经涉及到探索的一个渠道的使用生成治疗作为神经修复的机制和增强的复苏。神经营养因子是一个家庭的增长因素,在神经元的生存和功能发挥着重要作用。有四种已知的哺乳动物中生成的生长因子家族的成员:脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(神经生长因子),neurotrophin-3 (NT-3),生成4(请)5]。中央和周围神经系统的神经营养因子调节发展的原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体相互作用6]。神经生长因子优先结合TrkA受体,BDNF和请TrkB受体,和NT-3 TrkC受体(5]。的二聚作用和自身磷酸化Trk受体激活主要信号通路包括PLC-gamma、MAPK / ERK和PI3K / Akt通过下游介质分子,抑制细胞凋亡BCL2,分别和伯灵顿和坏7]。脑源性神经营养因子、神经生长因子增加突触囊泡释放的磷酸化synapsin 1 (8]。这四个神经营养因子也绑定到他们的低亲和力受体,我NTR凋亡,而在某些情况下可能促进神经元存活和神经突生长在神经发育(9]。因此,神经营养因子是神经可塑性的关键调解人postinjury促进神经元生长和存活(10]。这四种神经营养因子,只有两个,脑源性神经营养因子和神经生长因子,深入研究作为潜在的中风治疗方法。
本文将概述当前状态的临床前和临床研究周围潜在的脑源性神经营养因子和神经生长因子成为病人中风后的治疗方案。这些神经营养因子促进神经保护和再生和神经修复的检查,以确定他们的角色以及他们的能力在临床前和改善功能恢复,在较小程度上,临床研究。直接和间接的方法增加动物模型演示了这些神经营养因子水平承诺改善脑损伤后结果的措施。不幸的是,这些临床前研究的临床试验的翻译是有限的。本文将专注于外源性神经营养因子的直接管理和间接的方法修改内源性神经营养因子水平在中风后中枢神经系统,它还将研究挑战参与移动BDNF和NGF-related治疗从替补到诊所。
1.1。挑战与治疗
目前,存在一个需要额外的治疗发展的有效改善缺血性损伤的康复。虽然已经有一些有希望的进展在临床前研究中,这些疗法未能翻译临床。有一些挑战,可能导致缺乏翻译。首先,许多治疗贫穷的药代动力学资料(11]。第二,血脑屏障的存在限制了许多系统管理治疗的能力进入中枢神经系统。最后,临床前研究方法千差万别,和他们的结果并没有聚集在达成共识的影响生成治疗或这些影响的程度。这些问题可能导致的挑战将临床前研究转化为临床试验。人体试验涉及的神经营养因子对缺血性损伤少见,没有大的,全面的临床试验。因此,没有足够的信息来评估当前的临床前模型和方法是否适当的预测人类的结果。
1.2。可怜的药物动力学(例,大小和半衰期)
神经营养因子可以形成protein-antibody复合物可能影响其组织分布、代谢和消除。另外,血液中肽酶和蛋白酶可以降低神经营养因子,导致生物利用度降低,组织分布差、半衰期短的就证明了这一点。需要增加剂量来弥补其可怜的生物利用度。这反过来会引发不良反应。神经营养因子可以引起免疫原性可以体现在管理负面影响包括超敏反应和过敏性休克(12]。为了克服这些药代动力学问题,神经营养因子在药物输送系统和整合生成模拟与开发了更有利的药物动力学。研究涉及植入老鼠的海马BDNF聚合物的表明,微球释放大部分的封装在48小时内脑源性神经营养因子(13]。模仿,模仿BDNF蛋白,也为了规避创建药代动力学问题[14]。nonpeptide分子的发展可以激活TrkB受体没有激活有害p75NTR受体是当前研究的主题。在体外实验表明,该分子LM22A-4, TrkB选择性小分子部分激动剂,可以触发的下游活化剂TrkB受体(9]。虽然这些干预措施仍在临床前阶段,他们可能克服药代动力学的挑战可能会导致未来在临床试验中使用。模仿的一个额外好处是,他们或许能更好地穿过血脑屏障相比,脑源性神经营养因子和神经生长因子。
1.3。血脑屏障通透性差
尝试使用脑源性神经营养因子、神经生长因子治疗中枢神经系统(CNS)疾病通常利用中央政府路线,绕过BBB,包括intracerebroventricular (ICV)注射,intraparenchymal注入,鼻内政府(11]。这主要是由于严重的限制在穿越血脑屏障;然而,直接相关的挑战中央政府仍然(11]。Intracerebroventricular和intraparenchymal路线的管理高度侵袭性。尽管鼻内政府无损伤,这通常会导致较低的药物输送效率脑组织鼻粘膜可以抑制分子渗透加剧了缺乏文学在适当的鼻交货(15]。缺乏有效方法和非侵入性脑源性神经营养因子和神经生长因子对大脑因此提出了一个障碍研究这些神经营养因子的直接管理。为了规避这个问题,已经有一些研究涉及间接修改神经营养因子的水平,特别是脑源性神经营养因子。
间接修改是通过管理治疗,引起中枢神经系统的神经营养因子的增加,包括药物分为NMDA受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂,他汀类药物,sigma 1受体受体激动剂。NMDA受体拮抗剂,包括美金刚胺、氯胺酮和右美沙芬,已经使用在人类作为中风的实验治疗。NMDA受体对抗是一个在多个阿尔茨海默病治疗的作用机制,包括美金刚胺。除了NMDA受体拮抗,美金刚胺被发现在猕猴提高BDNF水平,以调节mRNA和蛋白表达BDNF (16]。由于这种对神经营养因子表达的影响,美金刚胺和其他正在研究NMDA受体拮抗剂作为潜在的中风治疗在动物模型和人类的临床试验。一个完成的试验调查美金刚胺作为卒中后失语症的治疗显示美金刚胺治疗导致演讲的改善与安慰剂相比,但没有测量脑源性神经营养因子的水平,所以目前还不清楚机制基础与美金刚胺治疗相关的好处的演讲(17]。在老鼠身上,美金刚胺导致BDNF信号增加,减少无功astrogliosis,改善血管化,提高功能恢复(18]。除了美金刚胺外,其他几个疗法已被证明修改BDNF水平。多奈哌齐,胆碱酯酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏症,增加血清BDNF在阿尔茨海默氏症患者19),而阿托伐他汀、β-还原酶抑制剂,增加血清BDNF水平和改善中风后功能恢复(20.]。sigma 1受体激动剂激活TrkB受体,可以增加大鼠海马脑源性神经营养因子水平(21]和演示神经保护作用[22,23]在non-SOD1运动神经元疾病模型中,亨廷顿氏舞蹈症模型,和一个SOD1 ALS模型通过ERK和Akt通路下游TrkB [24- - - - - -26]。
干细胞疗法是另一种方法目前研究的潜力提高BDNF水平。在体外研究表明,神经祖细胞能释放神经营养因子包括脑源性神经营养因子、神经生长因子,和NT-321]。进一步的临床研究证明了干细胞的效用提高BDNF在神经系统疾病的模型。移植的神经干细胞产生脑源性神经营养因子和增加突触密度升高小鼠模型的阿尔茨海默病(22]而缺血小鼠模型表明,胚胎干细胞(ESCs)管理会导致行为缺陷的修复,突触连接,和受损的神经元通过释放神经营养因子如脑源性神经营养因子、神经生长因子、GDNF [23- - - - - -25]。
1.4。缺乏共识复苏的可测量的结果
几个案例研究的神经营养因子,特别是神经生长因子,发表在1990年代和1980年代,但导致缺乏共识复苏的可测量的结果。神经生长因子的试验涉及中央政府援助脑缺血后恢复之前,它的使用在帕金森症和阿尔茨海默病(26]。临床使用外源性神经营养因子后来检查两个案例研究神经生长因子的影响管理通过intracerebroventricular输液复苏后的婴儿缺氧/缺血性事件。结果干预了可衡量的改善认知和运动性能,包括改善脑灌注和格拉斯哥昏迷评分,其他测量(27]。然而,很难得出任何广义结论关于集中管理的功效神经营养因子在人类身上,因为这些结果代表只有几个人在案例研究。
许多正在进行的临床研究旨在使用康复锻炼等方法,经颅磁刺激(TMS),或高压氧增加生成的水平,特别是脑源性神经营养因子、神经生长因子(表1)。早期临床试验证明提高BDNF水平在鞘内管理重组后脑脊液内BDNF在肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者(28]。虽然患者临床试验中没有严重的或痛苦的副作用,由于管理经验,结果未能改善结果的措施。然而,子群的严重呼吸道疾病患者安慰剂组相比显著提高。这个临床试验演示了利用重组的可能性BDNF和其他神经系统神经营养因子,改善严重的条件与其他试验涉及皮下和鞘内BDNF在进度管理等其他条件ALS和脊髓损伤29日]。
1.5。脑源性神经营养因子多态性的影响
治疗效果的有益影响进一步限制了BDNF多态性的存在。的研究脑源性神经营养因子的基因变异val66met单核苷酸多态性(SNP),这在人类中很常见,尤其是在亚洲(40 - 50%)和白人(25 - 32%)人口30.]。的val66metSNP与活动依赖性BDNF减少释放(但不是本构BDNF释放)和减少大脑皮层可塑性(31日]。可以追踪和比较缺血性中风患者的恢复和结果正常或异常的遗传变异的神经营养因子,以更好地了解神经营养因子的影响在认知和运动恢复。虽然争论,有人建议val66met多态性可能发挥作用在神经和神经精神障碍。不一致的结果被使用的遗传模型的变化复杂,年龄,性别,种族,和其他因素32]。此外,这一多态性的影响中风恢复不是很好。复苏的中风患者一直在追踪一些研究调查认知和运动机能。结果喜忧参半,一些研究表明,这种多态性与糟糕的结果相比,正常的BDNF基因和其他研究报告,短期而不是更糟的结果被认为长期复苏或没有对复苏的影响(33- - - - - -36]。
1.6。正在进行临床试验
目前只有一个临床试验评价外源性神经营养因子(表的中央政府2)。这个试验,指定NCT03686163已经招募了106名参与者评估的影响鼻内神经生长因子对急性缺血性中风(20μ克/天)卒中后两周开始至少72小时。结果预计将在2020年晚些时候。此外,有几个正在进行的或招聘试验寻求评估的潜在提高中风康复治疗可以影响中枢神经系统的脑源性神经营养因子水平,包括美金刚胺增强中风恢复(NCT02144584美金刚胺)和评价与安慰剂在缺血性中风的结果(NCT02535611)以及使用多奈哌齐结合经颅直流电刺激和强化语言治疗(NCT04134416)。考虑到大量的临床前研究使用BDNF和BDNF-enhancing疗法,值得注意的是,BDNF本身并不是作为一个潜在的中风治疗在目前的临床试验。这可能部分由于其严重限制在穿越血脑屏障和由此产生的挑战有关药物输送和中央政府直接在人类11),而一些fda批准的小分子疗法,穿过血脑屏障已被证明引起脑源性神经营养因子的增加,包括美金刚胺、多奈哌齐,和阿托伐他汀,这可能存在一个更有吸引力的临床选择。除了药物干预,也有干预措施涉及运动或运动疗法试图增加内源性生成水平。
1.7。创伤性脑损伤
尽管政府神经营养因子治疗中风的临床没有一个主要的焦点最近的文献,有大量的兴趣了解内源性神经营养因子的作用在经济复苏后创伤性脑损伤等其他形式的损伤优化复苏。创伤性脑损伤发生碰撞后,大脑的打击,或刺激导致脑水肿,导致神经细胞死亡。创伤性脑损伤的治疗方法也同样缺乏,与典型的直接干预措施包括hyperosmolar疗法来缓解颅内压(37,38和入侵得到39]。虽然有多种药理干预创伤性脑损伤后,可以使用根据严重程度和脑损伤的细节,其中很多是用于管理创伤性脑损伤后遗症包括癫痫、凝血、抑郁和焦虑而不是增强神经保护和神经修复机制来解决细胞死亡。临床前和临床创伤性脑损伤的研究集中在病理可以进一步加剧了严重的二次损伤,这是由一个增加炎症反应以及相对缺氧的环境(37,38,40和入侵得到39]。虽然有多种药理干预创伤性脑损伤后,可以使用根据严重程度和脑损伤的细节,其中很多是用于管理创伤性脑损伤后遗症包括癫痫、凝血、抑郁和焦虑而不是增强神经保护和神经修复机制来解决细胞死亡(表2)。
BDNF作为治疗药物的直接管理post-TBI围绕脑源性神经营养因子的作用在促进抗炎细胞因子的环境。事实上,BDNF表达下调都会涉及到其他病理状态除了创伤性脑损伤的炎症反应/中风。例如,在雌性老鼠接种肺炎链球菌脑膜炎、脑池内的BDNF注入与炎性细胞因子的显著下降有关,包括IL-1B TNF-a和NF -κB,此外,这种反应是抑制TrkB受体抑制剂coadministered时(41]。专门研究BDNF在创伤性脑损伤动物模型的抗炎作用,阴等人附加collagen-binding域(CBD)到intracerebroventricularly BDNF和交付这个组合,作为一种机制来提高BDNF生物利用度(42]。据透露,BDNF-CBD与降低脑水肿,减少数量的NF -κB的表达增加TrkB post-TBI。此外,这些影响是通过管理TrkB受体拮抗剂逆转。解决BDNF难以穿越的BBB,金等人注射BDNF-filled纳米粒子通过IV post-TBI损伤小鼠(三个小时35]。这导致显著增加大脑脑源性神经营养因子水平与改善神经严重程度评分(NSS)测试在这些老鼠。
类似于脑源性神经营养因子、神经生长因子也被驯服的背景中研究post-TBI炎症反应及其神经保护效应。许多创伤性脑损伤的研究关注NGF在突触传递中的作用,通过促进一个更抗炎细胞因子的环境。在一个在体外研究表明,神经生长因子减毒的促炎反应LPS-induced单核细胞显著减少NF -κB、IL-1b和il - 6 mRNA水平(43]。在类似的研究中,Chiaretti等人针对脑脊液(CSF)从儿童严重创伤性脑损伤和损伤后48小时后(44]。发现神经生长因子浓度脑脊液脑外伤后是脑损伤的生物标记。48小时内神经生长因子的upregulation受伤,当搭配低IL-1b表达式,提供了一个良好的神经结果(44]。这些论文说明了创伤性脑损伤后神经生长因子在减少炎症作用。此外,这些临床前研究创建一个基础的创建和改进临床试验药物治疗创伤性脑损伤的患者。在2017年,这个研究小组发表神经生长因子经患有严重创伤性脑损伤的儿童,发现有明显的认知进步,脑灌注,大脑葡萄糖代谢与治疗相关的(44]。
2。结论
确定中风和创伤性脑损伤的脑源性神经营养因子、神经生长因子的作用是复杂的,常常相互矛盾。而动物和在体外研究表明这两种神经营养因子,改善复苏的潜力,缺乏临床研究和临床研究结果缺乏共识强调翻译的差距脑源性神经营养因子和神经生长因子的研究从实验室到诊所。从这些研究中,很明显,神经营养因子,特别是脑源性神经营养因子、神经生长因子直接或间接管理有一个越来越重要的角色在增加中风和创伤性脑损伤后神经发生和功能恢复,脑源性神经营养因子和神经生长因子有协同作用,运动学习和认知的复苏。记住这些部分的成功,缺乏临床研究由于无效治疗方案作为动力进一步调查的必要性不仅识别,而且解决障碍的翻译研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这个工作是由美国国立卫生研究院蓝图DSPAN多元化培训格兰特(K00NS105220 sk)和T32格兰特(HL007260 BW-R) R01NS099595 CS和CS-R R25GM072643 CS和CS-R, P20GM109040 CS-R。