文摘
Microglia-mediated神经炎症是神经退行性疾病最显著的特征之一(ndd),包括广告、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症。越来越多的证据表明小胶质细胞发挥神经保护和有害的作用在ndd的发病和进展。然而,特定的周围的小胶质细胞作用的机制还不清楚。调制的小神经胶质细胞功能和表型逆转ndd似乎是一个潜在的战略。直到最近,研究疾病的表观遗传机制已逐步发展,从而能够阐明表观遗传调控的分子机制在ndd小胶质细胞。本文突出了小胶质细胞的功能和表型,阐明了小胶质细胞之间的关系,表观遗传修饰,ndd,以及可能的机制小胶质细胞的表观遗传调制ndd关注潜在的干预策略。
1。介绍
神经退行性疾病(ndd)是常见的慢性神经系统疾病与进行性神经功能丧失在中枢神经系统(CNS)导致逐渐恶化的运动症状和/或认知功能。其中,帕金森病(PD),阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是主要的典型疾病(1- - - - - -3]。广告是最常见的ndd之一,特点是淀粉样蛋白-β(一个β)斑块和神经纤维缠结(非功能性测试),导致认知障碍(4]。PD的特点是进步和选择性多巴胺(DA)神经元的损失在黑质致密部(SNpc) [5),而ALS表现为运动神经元的变性和损失(MNs) [6]。这些疾病大多与蛋白质错误折叠和聚集,例如β在广告和τ,α在PD -核蛋白(SNCA),焦油dna结合蛋白43 (TDP-43)肌萎缩性侧索硬化症(7]。ndd影响巨大和不断增长的全球人口,导致严重的不便,患者在日常的寿命和对公共卫生和社会沉重的负担8]。不幸的是,ndd机制仍然知之甚少,也没有理想的药物可以减缓ndd的发病和进展。因此有必要了解ndd的发病机理和寻找有效的治疗方法。
在最近的研究中,越来越多的证据已经强调的核心作用的免疫系统的发生和进展ndd [9,10]。现有的和新兴的数据突出小胶质细胞在健康和疾病的重要性11]。小胶质细胞胶质细胞的主要类型,构成总人口的大约5 - 12%的中枢神经系统的细胞,这主要表现在大脑皮层和海马(等领域12,13]。大脑的至关重要的免疫细胞,小胶质细胞来源于骨髓前体细胞和迁移到大脑早期胚胎发育的状态,与一个重要的角色在维持大脑的正常发育和环境内稳态的中枢神经系统14]。相反,不受控制或异常活化的小胶质细胞可能引发脑部疾病。越来越多的证据表明,小胶质细胞在涉及的出现和恶化ndd [15,16]。此外,在ndd小胶质细胞的作用取决于其表型。与此一致的是,小胶质细胞在ndd发挥“双刃剑”作用17]。在ndd的病理过程,有活化的小胶质细胞和炎症介质释放的增加(18,19]。神经炎症ndd已经成为一种常见的病理特点,和小胶质细胞的效应器在炎症反应的调控20.]。然而,行动周围的小胶质细胞的具体机制远未阐明。因此,调节小胶质细胞的激活或表型减弱炎症反应被认为是ndd治疗的一个有吸引力的目标。
表观遗传修饰与多种疾病密切相关,包括ndd,肿瘤,自身免疫性疾病,主要影响的复杂过程,如内存,电机,和大脑的认知功能21- - - - - -24]。最近的努力集中在阐明表观遗传修饰的影响在调节小胶质细胞在生理和病理状态下,已被证明是可行的(25,26]。一项研究揭示可能的分子途径调控小胶质细胞的功能和表型从转录组和表观遗传的角度来看,它提供了基础治疗ndd [26]。调查的表观遗传修饰调控小胶质细胞的功能和表型仍然需要进一步验证。
鉴于表观遗传的可逆性和ndd小胶质细胞的作用,本文主要关注小胶质细胞的功能和表型,阐明了小胶质细胞之间的关系,表观遗传修饰,ndd,以及可能的机制在ndd小胶质细胞的表观遗传调制。
2。小胶质细胞:功能和表型
2.1。小胶质细胞及其功能
小神经胶质细胞、抗原递呈吞噬细胞的中枢神经系统,连续监测颅内微环境的高度能动的过程和他们的可塑性和转录能力使他们能够发挥他们的主要角色哨兵和早期急救员当大脑是由病原体入侵(27]。在正常生理情况下,小胶质细胞对有害刺激和参与组织修复,损伤愈合,清除坏死的神经元,并吞没的细胞碎片,以及调节突触修剪,成为关键球员在成熟的神经回路的形成和维持体内平衡在大脑20.,28- - - - - -30.],而受伤、感染、ndd或其他情况下与在大脑的自我平衡的状态失衡引发改变小胶质细胞形态、功能、和三聚氰胺的基因表达,这通常被称为“激活”31日- - - - - -33]。在休息的情况下,小胶质细胞中看似有分枝的形态、特点是活跃的突起和动态探索周围的微环境。一旦激活,异常的小胶质细胞逐渐转变成一个能动的变形形式伴随着变量蜂窝产品的发布,包括趋化因子、促炎细胞因子和脂质介质(34,35]。小胶质细胞能促进抗炎和神经营养因子的表达,清除细胞碎片和促进神经修复。然而,小胶质细胞也分泌促炎细胞因子和细胞毒性介质,引发一连串的炎症反应(20.]。由于其非均质性和感知颅内微环境的改变,小胶质细胞被激活和分化为两个不同的表型,即M1和M2表型。
2.2。不同极化小胶质细胞的表型
“经典激活”M1表型,也被称为促炎M1表型,主要由脂多糖(LPS)或被激活干扰素-γ(正γ),释放一系列促炎细胞因子或介质,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β、il - 6和进气阀打开,分泌大量的神经毒性因子,导致突触和神经毒性损伤,损失的诱导炎症反应(36]。其中,CD86和伊诺是主要的表面标记的表型(37,38]。与此同时,“或者激活”M2表型,也称为抗炎M2表型,被激活的刺激下,il - 4或IL-13和分泌神经营养因子,如脑源性神经营养因子,VEGF, igf - 1,以及抗炎细胞因子包括TGF -β和il - 10通过促进组织修复和解决炎症产生神经保护作用[36,39]。同时,M2小胶质细胞表型产生关键的表达特定的标记,如CD206和arginase-1 (__arg1) [40]。
活化的小胶质细胞对神经元产生有害和有益的影响可能是由于神经受伤后小胶质细胞的功能和极化状态(41]。它已经表明,不同的小胶质细胞表型之间存在一个潜在的互变现象在颅内微环境复杂,这表明M1 / M2表型在动态(42,43]。小胶质细胞非常塑料,能够按照他们的角色转换他们的表型。进一步的研究正在进行小胶质细胞表型和功能的监管机制在疾病。
3所示。Microglia-Mediated神经退行性疾病的神经炎症
的广泛的致病机制ndd知之甚少,这对于药物开发带来了巨大的挑战。中枢神经系统内神经炎症,一个基本的免疫反应引起的多种病理损伤,被视为ndd最突出的标志,包括广告、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(44,45]。与进步的研究近年来,有一个小胶质细胞产生革命的理解,包括他们在ndd的生理和病理作用。越来越多的证据表明,导致microglia-mediated神经炎症的发病和进展ndd [20.,46]。
促炎因子的主要来源,小胶质细胞代表关键神经炎症介质,参与神经炎症的各个方面,引发或调节多种细胞反应47- - - - - -49]。好了,小胶质细胞被激活并引发持续的炎症反应,导致ndd[进步神经元丢失或损坏20.,50]。例如,在广告的早期病理,小胶质细胞激活有牵连的间隙β。随着广告的发展,异常活化的小胶质细胞增强促炎细胞因子如il - 1的表达β、il - 6和TNF -α,导致增加了β(积累和神经炎症51]。研究证实,姜黄素能抑制TLR4 / NF -κB通路下调TREM2 BV-2细胞的表达,从而大大调节小胶质细胞M1 / M2极化,减少炎症反应(48]。同时,异常活化的小胶质细胞和长期存在炎症导致进步DA神经元的死亡在PD (52,53]。姚明et al。(54)报道,FTY720减少ROS的表达式通过抑制PI3K / AKT / GSK-3βp65信号通路和减少磷酸化,有效地抑制NLRP3的激活,最终减少神经元损伤诱导小胶质细胞的激活,从而改善帕金森病的进展。NLRP3 inflammasome作为小胶质细胞的有害作用的关键中介,而其删除块小胶质细胞形态的改变和保护大脑免受有毒物质55]。此外,研究表明,存在活化的小胶质细胞和炎症的肌萎缩性侧索硬化症(56,57]。总的来说,正在成为一个关键球员microglia-mediated神经炎症的病理进展ndd。当然,识别microglia-mediated神经炎症的通路和分子机制是至关重要的,和未来的探索性的研究在这一领域值得验证。
综上所述,小胶质细胞在ndd可能产生双重行为,在很大程度上取决于它的功能和表型。的确,不当或异常激活的小胶质细胞诱发一系列的有害影响,加剧ndd病态的进展。构成了Microglia-mediated神经炎症ndd发作或恶化的可能机制。因此,对体内平衡调制小胶质细胞的功能和表型可能是一种有效的治疗方法来缓解ndd的恶化。Multiomic技术,如蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学,就使得人们有可能鉴别签名的小胶质细胞和调节他们的表型。
4所示。表观遗传在神经退行性疾病
表观遗传的近年来快速发展。在过去的十年中,表观遗传领域的开始了巨大影响认知功能,干细胞衰老、神经可塑性,和精神病理学58- - - - - -61年]。表观遗传调节基因表达的过程中通过改变他们的转录活动以外的基因组,与主要机制包括DNA甲基化和组蛋白修饰,以及非编码rna (62年]。表观遗传修饰是对人类健康具有重要意义,及其在各种ndd障碍起到决定性作用,包括广告、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(23,63年,64年]。
不足为奇的是,改变DNA甲基化与衰老密切相关,尤其是在AD和PD (65年- - - - - -67年]。有趣的是,在AD患者的尸检皮层,PSEN1非凡的表达增加与减少甲基化CpG和non-CpG网站,导致AD病理特性的恶化(68年]。DNMT1和DNMT3A DNA甲基转移酶是重要的在成年大脑功能的主要角色。针对双基因敲除小鼠的DNMT1 DNMT3A,在海马CA1区突触展览失去长期势差(LTP),连同赤字在学习和记忆69年]。随后的研究也表明,海马的后期广告展示全球DNA样本地区hypomethylation DNMT1的表达下降和DNMT3A [70年]。此外,研究证实,DNA甲基化水平负相关β海马体和非功能性测试,这意味着DNA甲基化的关键作用的病理进展广告(71年,72年]。SNCA的聚合是完善作为PD的发病机制的贡献(73年]。目前的研究已经显示,标志着死亡的脑组织和血液样本hypomethylation PD患者,这是与风险相关的SNCA基因变异性(74年,75年]。与此一致的是,这是观察到DNMT1参与SNCA水平降低,导致DNA hypomethylation PD模型(76年]。PD患者的全基因组甲基化分析表明,DNA甲基化与帕金森病的进展密切相关(77年]。此外,异常的DNA甲基化也可能是一个新的方向在ALS的发病机制78年,79年]。了,很明显,DNA甲基化ndd的发病机制中扮演着关键角色,和研究药理干预ndd从DNA甲基化的角度尚未验证。
有证据表明组蛋白修饰在ndd扮演关键角色,组蛋白乙酰化和代表的大多数研究[80年]。特异表达组蛋白乙酰化作用涉及多个ndd通路,包括细胞凋亡(81年),炎症反应(82年)、神经可塑性和认知(83年,84年]。越来越清楚的是,组蛋白乙酰化参与广告的病因。随后的研究表明,组蛋白乙酰化水平显著降低动物模型和后期的大脑广告(85年,86年]。这些改变组蛋白乙酰化作用导致认知障碍(87年),而选择性抑制组蛋白脱乙酰酶2 (HDAC2)是有效的在维护组蛋白乙酰化作用的体内平衡和扭转认知缺陷88年]。此外,已发现4162例全基因组分析微分乙酰化变异峰之间的广告案例和控制,这些差异相关的病理β和τ89年]。此外,研究表明,组蛋白乙酰化作用在PD的发病机制也有重要的作用[90年,91年]。公园等。91年表明组蛋白乙酰化水平的PD患者中脑DA神经元明显高于那些在控制个体。一些研究也表明,HDAC抑制剂可以抑制引起的神经毒性1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +)和SNCA PD (90年,92年]。与此同时,各种hdac抑制剂已被证明在ndd发挥神经保护行动(93年,94年]。总的来说,组蛋白乙酰化的失调在PD的发展中起着决定性作用,并维持体内平衡的组蛋白乙酰化作用可能在ndd治疗的潜力。
此外,非编码rna的失调与ndd的发病机制有关,其中小分子核糖核酸是最广泛的研究。几行广告链接到微rna调节异常的证据。例如,BACE1称为的APP-cleaving酶之一β生产,其表达式是增加在零星的广告95年]。通过研究微rna表达谱的变化,赫伯特等人发现miR-29a / b - 1集群抑制内源性BACE1的表达,显著降低在零星的广告96年]。与此同时,最近的一项研究显示,除了microRNA-34a-5p或微rna - 125 b - 5 - p变弱β通过针对BACE1[全身的神经毒性97年]。此外,李等人已经公布了,过度的微rna - 219 - 5 - p有助于τ磷酸化从AD患者脑组织中98年]。这些发现强调了最重要的角色的小分子核糖核酸生产β和非功能性测试的形成。同样,小分子核糖核酸也与PD的病因。Doxakis表明miR-7, mir - 153水平调节SNCA和参与帕金森病的病理生理过程99年]。最近,mir - 155在炎症引发的SNCA施加一个主要角色,并封锁mir - 155减少SNCA-induced PD小鼠神经毒性(One hundred.]。同时,小分子核糖核酸似乎有一个重要的角色在ALS的病理生理学101年]。这些研究支持这一概念,非编码rna在ndd扮演着至关重要的作用,因此识别特定类型的非编码rna或针对通路可能是一个潜在的解决方案。
总的来说,表观遗传的发生和发展中扮演着关键角色ndd通过多种信号通路和分子机制。应该进行额外的研究,目的是把握表观遗传在这些疾病的特定的病理机制,并提供有针对性的治疗策略。
5。表观遗传调控小胶质细胞的功能和表型在神经退行性疾病
基因相关性研究基因和ndd公布了小胶质细胞之间的紧密连接(102年]。事实上,小胶质细胞会表现出不同的转录签名依照他们的表型,证实小胶质细胞的可塑性和复杂性103年]。现在有越来越多的证据将表观遗传调节小胶质细胞的功能和表型ndd [26,104年]。与此同时,小胶质细胞内RNA转录组测序显示不同的签名,促进颅内环境的体内平衡和调节免疫反应105年]。尽管研究已经证实在小胶质细胞表观遗传的行为,明确的表观遗传调控分子机制的小胶质细胞在ndd仍有待阐明106年,107年]。因此,必须深入研究表观遗传调控的分子机制在ndd小神经胶质细胞功能和表型,DNA甲基化和多样化的组蛋白修饰,以及非编码rna,寻找潜在目标ndd的治疗。
5.1。DNA甲基化
DNA甲基化是表观遗传修饰方式。这个过程包括胞嘧啶,鸟嘌呤,二核苷酸的C5位置(CpG)共价连接到一个甲基的DNA甲基化转移酶,最终形成5-methylcytosine [108年]。这些甲基被添加到家庭的基因启动子DNA甲基转移酶(DNMTs),包括DNMT1种能阻碍DNMT3B DNMT3A, (108年]。CpG DNA甲基化的主要网站。CpG-rich区域,称为CpG岛,主要位于上游的基因启动子区域/转录起始位点和通常unmethylated,使基因的表达(109年]。DNA甲基化可能会阻止聚合酶的绑定或转录因子(TFs),这两种抑制基因表达,通常称为沉默基因表达(71年]。有大量证据表明,DNA甲基化有重要作用的基因异常表达与ndd [67年,68年,74年,75年,78年]。此外,异常的DNA甲基化促进活化的小胶质细胞和促炎细胞因子的分泌,导致恶化ndd[的病理过程110年]。
在骨髓细胞触发受体表达2 (TREM2)主要是表达在中枢神经系统小胶质细胞的细胞膜,及其变异被认为是风险因素ndd [111年]。几项研究已经证明了基因表达的调控小胶质细胞的DNA甲基化,包括TREM2和BACE1 [112年,113年]。事实上,BACE1抑制剂可能降低生产的β在广告和促进小胶质细胞的神经保护作用[95年,114年]。同样的,结果表明:SAH (DMNT抑制剂)诱导hypomethylation presenilin 1 (PSEN1)启动子区域,以及增加一个β聚合在BV-2小胶质细胞(115年]。il - 1β,其中一个重要的细胞因子分泌,活化的小胶质细胞,是炎症反应的重要中介,其高表达与老化或tau-induced认知能力下降(116年]。组蛋白脱乙酰酶Sirtuin蛋白1 (SIRT1),是与衰老和炎症117年,118年]。曹et al。119年)报道,有针对性的il - 1的激活β小胶质细胞转录的SIRT1 hypomethylation删除可能是调制的特定CpG站点内il - 1的近端启动子β,导致认知功能障碍的两个独立的模型老化,表明il - 1的甲基化改变β可能与认知有关。马特et al。120年)表明,降低il - 1的甲基化β基因启动子在初级小胶质细胞与il - 1升高β信使rna和长期的老年小鼠的疾病行为,表明DNA甲基化促进活化的小胶质细胞。此外,尤其是在PD (121年和肌萎缩性侧索硬化症122年),改变DNA甲基化已被证明有对小胶质细胞的表型和功能产生重大影响。
综上所述,DNA甲基化在各种ndd小胶质细胞似乎改变了,有巨大影响的调节小胶质细胞功能和表型。可用的DNA甲基化研究提供初步的见解小胶质细胞,剩下更多的特定基因转录或分子机制完善。
5.2。组蛋白修饰
组蛋白和核蛋白质的主要蛋白质成分所包裹的染色质DNA形成核小体的结构。他们分为五个大类,包括H1 / H5 H2A、H2B, H3和H4。H2A、H2B、H3和H4组蛋白核心,作为二聚体存在,构成DNA链化的八聚物。组蛋白可能出现修改如乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化、sumoylation,腺苷酸和糖基化123年]。根据不同的类型或网站的修改,组蛋白可以修改DNA的结构,安排到异染色质和常染色质,最终抑制或激活基因的表达。研究表明,组蛋白修饰与ndd[的病理密切相关101年,124年]。其中,组蛋白乙酰化作用的行动ndd一直得到广泛的研究(67年]。
5.2.1。组蛋白乙酰化作用
组蛋白乙酰化作用由乙酰化和脱乙酰作用。乙酰化组蛋白尾巴的赖氨酸对这些残留物可以中和的电荷,导致减少当地的DNA和组蛋白之间的亲和力,以及放松染色质结构,促进TFs DNA的绑定,从而激活基因转录。相反,组蛋白脱乙酰作用是删除从组蛋白乙酰基尾巴跟着紧了染色质结构和基因转录抑制(125年]。组蛋白乙酰化状态的主要是由2相反类型的酶和他们的活动,即组蛋白乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。帽子和hdac都保持体内平衡的组蛋白乙酰化作用的重要意义。
一些最近的研究表明,组蛋白修饰有重要作用的发病和进展ndd。hdac的作用在调节小胶质细胞已经成为舆论焦点。达塔等。126年)表明,删除HDAC1and HDAC2促进小胶质细胞的吞噬作用β和提高小鼠模型的认知广告,暗示HDAC1重要作用和HDAC2维护的小胶质细胞的功能。随后的研究表明小胶质细胞激活介导HDAC2的过度表达,减少了组蛋白乙酰化水平,抑制转录和表达BDNF c-fos,导致记忆障碍。然后,注入adenoassociated病毒(ShHDAC2)背侧海马变弱小胶质细胞激活和有效地逆转这些病理过程(127年]。朱et al。128年)表明,过度的HDAC3促进β水平和小胶质细胞的激活,以及减少海马树突棘的密度的APP / PS1老鼠,而lentivirus-mediated抑制HDAC3变弱的小胶质细胞激活和改善认知,以及改善AD-related neuropathogenesis。这些结果表明,抑制HDAC2和HDAC3可以减弱小胶质细胞的激活,从而扭转AD的发病机制。转录失调或修正的hdac抑制被广泛研究作为治疗策略扭转ndd [129年- - - - - -132年]。例如,trichostatin (TSA),其中最公认的HDAC抑制剂,已被证明具有抗炎和神经保护的影响。杏et al。(129年)报道,TSA预处理变弱小胶质细胞的激活,降低炎性细胞因子的生产(如TNF -α、MCP-1和il - 1β),在老鼠和BV-2细胞,改善认知功能。与此同时,TSA减少了β斑块和寡聚物通过增强小胶质细胞的吞噬作用,改善认知功能在APP / PS1老鼠131年]。相对,suberoylanilide异羟肟酸(萨哈),另一个pan-HDAC抑制剂,抑制小胶质细胞的HDAC活动,减少rotenone-induced炎症和氧化应激(133年]。另外,丙戊酸(VPA) pan-HDAC抑制剂,是发挥神经保护动作记录在鱼藤酮大鼠模型中,为组蛋白乙酰化修饰ndd[铺平了道路134年]。
同时,其他HDAC抑制剂也表现出治疗的潜力。焦et al。135年)已经证实CAY10683 (HDAC2抑制剂)水平也会降低TNF -α和il - 1β通过抑制小胶质细胞TLR4 / NF -κB信号通路。最近的一项研究表明,WK2-16 (HDAC8抑制剂)对神经保护效应通过抑制cox - 2的表达和肿瘤坏死因子-α、衰减炎症反应和小胶质细胞激活体内和体外136年]。此外,它是证明女士- 275 (HDAC抑制剂)改善小胶质细胞激活和β沉积在APP / PS1老鼠137年]。sigma 1受体(Sig1R)在小胶质细胞具有抗炎作用,及其表达式是减少NDD患者的大脑中。一项由Iwamoto et al。138年]表明HDAC6抑制剂Sig1R表达增加了在初级小胶质细胞,这意味着upregulation Sig1R的小胶质细胞可能ndd的治疗策略。此外,随后的研究表明,AGK2 SIRT2抑制剂抑制SIRT2的表达,减少小胶质细胞激活,纠正失衡的帽子/ hdac,并维护DA神经元,发挥神经保护作用的预防和治疗PD (139年]。芯片分析表明,那布(HDAC抑制剂)增强H3K9ac的表达,促进PI3K的转录,以及促进一种蛋白激酶和磷酸化分子,进而移植脑源性神经营养因子的表达,导致突触可塑性BV-2小胶质细胞(140年]。
,失调的组蛋白乙酰化作用可能参与ndd microglia-mediated神经炎症,因此,调节组蛋白乙酰化作用的体内平衡可能是一个治疗ndd小说有前途的方法。目前大多数研究集中在pan-HDAC抑制剂的发展,而针对特定HDAC亚型或特定TFs与ndd了解甚少。还需要更多的研究来确定组蛋白乙酰化作用的靶向给药。
5.2.2。组蛋白甲基化
组蛋白的甲基化是一个共价修饰,发生在精氨酸和赖氨酸,导致基因表达的激活或压迫,主要由组蛋白甲基转移酶(hmt)。一般来说,H3K4 trimethylation (H3K4me3)是涉及转录的便利,而H3K9me3导致转录镇压。例如,Ezh2是组蛋白的酶参与trimethylation 3赖氨酸27 (H3K27me3)。Ezh2-mediated针对H3K27me3抑制Socs3的表达,虽然Ezh2删除诱导upregulation Socs3 TRAF6介导泛素化,抑制TLR / NF -κB信号通路,从而减小胶质细胞激活和炎症反应141年]。此外,松田等人的一项研究显示,(142年]NeuroD1 (ND1)增加H3K27me3水平和减少H3K4me3水平在特定的启动子区域,以及增加DNA甲基化在小胶质细胞增强器区域,表明ND1可能减弱小胶质细胞的激活;确切的机制还有待验证。此外,杨et al。143年)已经证实,服用右美沙芬来治疗变弱的TNF - H3K4me3修改α启动子基因位点在小胶质细胞和发挥抗炎作用,而涉及的具体途径或TFs还有待验证。Jumonji域包含3 (Jmjd3)组蛋白H3K27me3 demethylase,及其抑制导致异常激活的小胶质细胞和放大的M1表型,以及加剧DA神经元损失PD的小鼠模型。可能不平衡的M1 / M2小胶质细胞负责加速神经元死亡。唐et al。144年)披露Jmjd3水平降低,H3K27me3的高表达和更高比例的小胶质细胞M1 / M2在老年小鼠,表明upregulation Jmjd3水平可以通过修改H3K27me3促进M2的两极分化表型,这可能是一种有效的治疗帕金森病的治疗方法。总的来说,组蛋白甲基化与调节小胶质细胞和可能涉及多种分子机制,与其他途径或分子机制保持澄清。
5.2.3。组蛋白磷酸化和Sumoylation
有更少的调查目标组蛋白sumoylation或小胶质细胞磷酸化,但可用的证据表明,组蛋白磷酸化和sumoylation可能ndd进展的重要因素。组蛋白H3磷升高(Ser10)乙酰化作用(Lys14) (H3S10phK14ac)可能引发c-Fos等炎症基因的转录,il - 6,伊诺(145年]。Sumoylation是一种常见的蛋白质转译修改,在介导炎症反应中发挥作用146年]。磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)施加一个至关重要的角色,在神经元突触可塑性和炎症反应通过小胶质细胞和已被证明是磷酸化(147年]。看到et al。140年)显示,在小胶质细胞BDNF的表达主题的sumoylation PI3K和PI3K / AKT途径,强调PI3K上游是一个重要的目标参与表观遗传调节小胶质细胞和突触可塑性的增强。
综上所述,组蛋白的化学修饰失衡引起的异常活化的小胶质细胞内稳态可能导致ndd的发病和进展。其中,组蛋白乙酰化的研究在ndd广泛报道。调节组蛋白乙酰化作用体内平衡可能促进小胶质细胞的生理功能和减弱他们的异常激活甚至扭转ndd的病理过程。hdac扮演关键角色的小胶质细胞功能和动态内稳态,和药物开发hdac ndd取得进展(126年]。药物开发针对特定亚型的hdac可能成为扭转ndd治疗策略。
5.3。非编码rna
这些非蛋白编码rna基因类型的nonprotein-coding转录因子,调节细胞功能的调节基因表达,包括小分子核糖核酸rna流通,长ncRNAs [148年]。小分子核糖核酸主要驱动目标信使rna的降解,导致基因的转录镇压[149年]。目前,失调的microrna在ndd[广泛调查150年]。累积的证据显示,某些小分子核糖核酸的失调会导致过度激活的小胶质细胞和慢性神经炎症(151年]。因此,识别和调制ndd特定的小分子核糖核酸可能为治疗ndd提供新的视角。
Periyasamy et al。152年)报道,hiv - 1的机制Tat-mediated小胶质细胞激活的差别可能是通过对这些mir - 124,从而调节MECP2-STAT3信号轴,这也可能与DNA甲基化mir - 124的启动子。和促进表达mir - 124可能是一种抑制小胶质细胞hyperactivation。与此一致的是,姚等人的研究。153年,154年)表明,外生交付mir - 124抑制促炎细胞因子的表达和变弱通过MEKK3 / NF -小胶质细胞的激活κB信号通路或抑制p62 / p38的表达MPTP-induced PD小鼠。此外,mir - 124的研究也一直在进行N9小胶质细胞在体外细胞系。小鼠N9小神经胶质细胞系,在家乡的细胞系,通过retroviral-mediated来自小胶质细胞转染,展品相似特性的主要讲究的小胶质细胞,包括吞噬作用和炎症(155年]。mir - 124的研究表明易位mSOD1 MNs液可能改变N9小胶质细胞的表型(156年]。这些结果支持upregulation mir - 124可能减弱小胶质细胞活化,改善炎症,最终扭转ndd的发病机制。同时,miR-34a可能损坏吞噬作用通过调停TREM2表达降低,导致神经炎症和β沉积(157年]。芬等。158年)透露,高表达与年龄有关的miR-29b与小胶质细胞呈负相关监管机构igf - 1和CX3CL1等。值得注意的是,miR146在先天免疫起着负监管的作用,而miR155[相反的作用One hundred.,159年]。古普塔et al。160年]表明,mir - 142 - 3 - p在小胶质细胞中发挥着关键作用在突触可塑性可能涉及CAMK2A-CREB-BDNF通路。此外,一项由Zhang et al。161年)表明,mir - 711抑制Itpkb和τ磷酸化的表达,以及M2 / M1比率增加,并最终改善认知功能,表明mir - 711可能是一个有效的方法来减轻ndd。
此外,长ncRNAs (lncRNAs) ndd的主要角色。Cai et al。162年)表明,长非编码RNA肺腺癌转移相关记录1 (lncRNA MALAT1) epigenetically抑制Nrf2的表达和触发器在PD小鼠和BV-2细胞炎症反应。小说lncRNA称为Nostrill高度表达LPS-stimulated小神经胶质细胞与伴随增加伊诺的表达式。沉默的Nostrill显著降低NF -的表达κB p65和降低激活伊诺H3K4me3的网站,以及减少小鼠的神经毒性和BV-2细胞(163年]。LncRNA GAS5充当小胶质细胞极化的监管机构,可能通过招募polycomb压制复杂2 (PRC2) TRF4压制转录的关键因素,从而促进对M2的小胶质细胞表型的转换(164年]。
总的来说,越来越多的证据表明,ncRNAs密切与小胶质细胞和ndd病理过程中发挥重要作用。ncRNAs调节多种基因网络和涉及复杂的分子机制。进一步的研究在特定的目标或小分子核糖核酸的分子机制是必要的为了寻求ndd的潜在的治疗策略。
6。结论
ndd的发病机制很复杂,与多种病理因素点缀,导致一个恶性循环的病理过程。越来越多的证据表明,小胶质细胞都发生和发展的有利和不利的角色ndd [165年]。更好地理解小胶质细胞,参与ndd已成为一个热点话题。神经炎症引发的异常活化的小胶质细胞是ndd独特的特点,及其在这些疾病的潜在机制仍有待阐明。因此,调节小胶质细胞的功能和表型,以减少致病特性可能是一个潜在的生产策略,扭转ndd。
现代科技的飞速发展,越来越多的证据表明,小胶质细胞epigenetically监管,但对如何在ndd表观遗传调节小胶质细胞。这个更新的审查揭示了不同调制小胶质细胞的表观遗传机制在ndd(图1)。很明显,涉及多个表观遗传修饰在调节小胶质细胞的功能和表型,但还存在一些问题。许多这些表观遗传修饰并不直接与小胶质细胞动态变化或表型,而是更多地关注在ndd小神经胶质细胞功能的调制。额外研究表观遗传调节小胶质细胞表型和功能仍有待验证。此外,表观遗传的分子机制是复杂的,可能涉及多个表观遗传修饰之间的集成。因此特别重要开发特定轨迹精确靶向药物。最后但并非最不重要的,当前的研究主要集中在动物模型中,人类从动物模型和扩展的研究仍然是一个挑战,这需要高成本和先进的分析技术。
的利益冲突
所有作者声明没有利益冲突有关出版的手稿。
作者的贡献
李王构思的主要思想和写这篇论文。chao chao Yu帮助说明图。刘新源和小妮邓小平给予建议和指导。清田帮助搜索引用。颜峻Du帮助修改了手稿。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(81873380号和82074566号)和太阳国捷继承中医Acupuncture-Moxibustion基地的世界针灸艾灸学会联合会在武汉,中国(世界Acupuncture-Moxibustion学会联合会[2019]26号)。