文摘

如microrna和piRNAs编码rna基因对基因表达的调控有着持久的影响参与长期突触变化。描述基因调控由小非编码rna与长期记忆有关海兔,我们考虑两个非编码rna刺激5到基因调控网络主题模型,包括mir - 124的mRNA结合,抑制CREB1和piR-F促进serotonin-dependent DNA甲基化导致CREB2镇压。Codimension-1和2分岔分析5 -调节mir - 124和piR-F和负面的反馈强度振荡展示丰富的动态双稳态性能和振荡健壮的所有其他参数的变化。更重要的是,我们在实验验证三刺激协议5 -我们的模型,发现五5 -导致瞬态脉冲的应用减少mir - 124但piR-F浓度增加,该问题持续高水平的CREB1浓度与长期记忆有关。此外,我们执行分岔分析mir - 124的浓度和piR-F两个参数来探索表观遗传调控在长期记忆形成的动力学机制。这项研究提供了见解揭示监管角色涉及非编码rna的基因表达的表观遗传变异与突触可塑性有关。

1。介绍

学习和记忆是大脑最关键的两个函数从经验中获取新知识随着时间的推移和留住这些知识(1- - - - - -3]。敏化gill-withdrawal反射的海洋软体动物海兔,一个简单形式的长期记忆(LTM)可能与5 -羟色胺(5)全身长期便利(LTF)感觉运动神经元突触,已经广泛的细胞和分子机制研究中心(4,5]。在海兔环腺苷酸-(营)反应元件结合蛋白(使用CREBs)作为转录因子(TFs)所需的调节基因表达的关键神经可塑性和中心思想的形成6]。CREB1函数作为诱导的转录激活必要LTF,虽然CREB2是转录抑制因子,提出了抑制约束诱导和中心思想的形成。

表观遗传机制,改变基因表达而不是底层的DNA,被广泛认为是参与细胞的形成和长期存储信息以响应瞬态环境刺激7- - - - - -9]。有两种主要类型的表观遗传修饰:DNA甲基化和组蛋白修饰10- - - - - -12]。大量的实验证据表明,小监管非编码rna在开发过程中可能导致持久的细胞表型的变化,通过他们的参与都自动调整的反馈循环(13,14)和转录,表观遗传调控基因表达的15,16]。

有两类小分子rna受神经活动海兔:小分子核糖核酸(microrna)和Piwi-interacting rna (piRNAs),和他们的表达进而调节转录和转录后的机制(17]。在海兔,最丰富的microrna的特定于大脑mir - 124,结合并抑制CREB1 mRNA的感觉神经元(18]。的大脑海兔还包含另一个类的非编码RNA分子,piRNA, piR-F等导致DNA甲基化是表观遗传修饰和镇压CREB2(启动子的19]。血清素调节piRNA分子通过增加piR-F沉默CREB2和microrna分子mir - 124激活CREB1下降时,既建立稳定、长期的变化感觉神经元,存储内存7]。这些实验结果揭示了基因表达的表观遗传机制规定长期记忆存储。

最近,计算的研究已经发现了大量的主题涉及非编码rna和TFs [20.- - - - - -26]。例如,周et al。22]提出两个特定的网络主题:miRNA-mediated双重否定反馈回路中,TF抑制microrna的,和TF本身是负面microrna的监管,和miRNA-mediated单一的负反馈循环microrna的TF激活,和TF本身microrna的负调控。Nitzan et al。24)提供一个连贯的理论和数值研究混合反馈循环的两个基因,特遣部队和一个小的非编码RNA相互调节的表达式。豪等人建立网络模型之间的监管CREB1和5 - mir - 124刺激,这是与长期记忆的形成有关海兔(26]。然而,这些数学模型不涉及piRNAs可能发挥作用在通过DNA甲基化基因表达的表观遗传调控。

在本文中,我们建立一个数学模型描述由两个非编码rna基因表达的表观遗传调控中心思想有关海兔,mir - 124抑制CREB1 mRNA和piR-F促进serotonin-dependent CREB2 DNA甲基化和沉默。Codimension-2分岔分析模型表明,系统显示复杂的动力学,包括双稳定性和振荡,健壮的变化参数。此外,该系统展示不同codimension-1分岔等界定分歧,界定不变圆分岔,霍普夫分岔,折叠极限环分叉和同宿分岔。我们进一步验证5的模型由四个刺激协议用于模拟实验诱导的长期记忆海兔。最后,我们考虑mir - 124的浓度和piR-F作为参数并执行分岔分析揭示动力机制的表观遗传调控在长期记忆的形成。

2。模型

我们建立一个监管的主题两个转录因子(CREB1和CREB2)和两个非编码rna (mir - 124和piR-F)刺激5,CREB1和CREB2消极监管mir - 124和piR-F分别(见图1)。根据长期记忆的表观遗传机制海兔(7),mir - 124可能绑定CREB1信使rna抑制它的翻译,和piRNA促进serotonin-dependent甲基化,从而压制CREB2的催化剂。五个脉冲间隔的应用5 -感觉神经元可以减少许多microrna的表达包括mir - 124 (18),但上调piR-F水平(19]。activator CREB1将激活但阻遏CREB2压制CREB1基因的表达( )和CREB2基因( ),分别。

CREB1 mRNA水平,CREB2 mRNA, mir - 124 mRNA,和piR-F信使rna在细胞被指示为mCREB1 mCREB2, mir - 124,和piR-F分别。我们定义的函数5 - mir - 124通过抑制和5 -促销的函数piR-F通过 。CREB1 mRNA和mir - 124组合成一个复杂的速度 ,然后,mCREB1-miR124复杂的假定是退化而不是分离到其mir - 124和mCREB1组件。piR-F导致CREB2的启动子的甲基化和抑制CREB2基因表达被认为是描述为 。使用CREBs CREB1和CREB2转录的基因可以说明 和 ,分别在哪里和之间的反馈的优势是CREB1 CREB2,和两种离解常数的两种复合物的CREB1和CREB2分子基因的启动子区域。2的希尔系数[CREB1]和[CREB2]代表要求两个CREB1或CREB2单体形式为(6,27]。基本的转录率和和翻译的和是用 , , ,和 ,分别。mir - 124的降解率,piR-F, , ,CREB1, CREB2定义 , , , , ,和 ,分别。

我们描述基因调控网络模型速率方程(1)- (6)。适合所有重要系数的值在其生物实验表中列出的范围1。从先前的模型参数值的选择主要是长期记忆的海兔(6,27]或符合实验数据。所有数值模拟通过龙格-库塔方法执行(28)以及分岔分析与XPPAUT执行。

3所示。结果

3.1。分岔分析刺激5和负面反馈的力量

负面的反馈有可能唤起极限环振荡的解释生理生化系统中韵律性的关键。在我们的模型中,激活CREB1激活CREB2基因的表达,但阻遏CREB2反过来压制CREB1基因的表达,在一起能关闭一个负面反馈循环的负面反馈的力量 。此外,负面反馈的力量代表的速度CREB2非编码RNA基因转录调控的piR-F认为显著模型中。这里,专注于刺激强度[5]在生理上负面的反馈强度之间的相关性 ,我们探索多样化的动力如单稳态、双稳态和振荡行为 参数平面通过codimension-2分岔分析。

两个参数的分岔图 飞机由延续6个位点的不同类型的codimension-1分岔点,即界定分岔点(SN,红色实线),界定不变圆分岔点(SNIC,红色虚线),超临界霍普夫分岔点(对,蓝色实线),亚临界霍普夫分岔点(subH,蓝色虚线),折叠极限环分叉点(LPC的洋红色实线),和同宿分岔点(HC,品红dash-dotted线)(如图2)。SN1和SN2分叉曲线合并在一个codimension-2尖端点(CP),而SN1分叉曲线与对分岔曲线在codimension-2 Bogdanov-Takens (BT)的分歧点。codimension-2广义霍普夫分岔点(GH)对应于会议对分岔点曲线和subH分叉曲线的LPC的分叉曲线(红色固体)发生。

获得一个清晰的见解codimension-two分岔图2,我们考虑一个codimension-one分叉CREB1的浓度对刺激5 -的浓度。分岔图如图3在面板(一)- (l)对应 ,和 ,分别标记,如图2。图为每个下面详细的价值。

对于一个小的价值作为 ,从双稳态系统的变化与增加monostability[5]通过界定分歧(SN2) SN2分叉曲线在图2(见图3(一个))。作为是增加到甚至 ,生成一个不稳定的极限环的亚临界霍普夫分岔(subH)上分支逐渐生长,然后撞向鞍同宿分岔(HC2)点在中间分支数据3 (b)和3 (c)。作为是固定在(见图3 (d)),一个稳定的极限环和一个不稳定的极限环出现成对的高稳定态通过折叠极限环分叉(LPC)。此外,不稳定的极限环收缩以及稳定的稳定的失去稳定状态通过亚临界霍普夫分岔(subH)减少[5]。当是增加到和 ,出现一个稳定的极限环通过超临界霍普夫分岔(对),生长逐渐然后碰撞在HC2鞍点(见图3 (e)和3 (f))。唯一不同的是,双稳态存在高和低稳定状态和对之间的鞍点和SN2点在图3 (e)。然而,不同的数字3 (e)和3 (f)的命运在对点生成稳定的极限环 在图3 (g)通过界定不变的是它消失圆分叉(SNIC)稳定极限环会见界定点。当是增加到(见图3 (h)),稳定极限环可以通过两个出现超临界霍普夫分岔(对)上分支,通过同宿分岔的消失(盐酸)和SNIC分叉,分别。然而,在 ,和(见图3(我)- - - - - -3 (k)),对生成的稳定极限环分叉生长逐渐增加[5],然后缩小,最终消失在另一个对分岔点。这三个分岔图的差异是两个界定中存在分岔(SN1和SN2)数据3(我)和3 (j),左边对点定位SN1point和SN2点在图3(我)。作为是增加到 ,该系统使单稳态图3(左)。

上述分析表明,我们的模型具有丰富的动力学特性如monostability、双稳态振荡,自己可以使不同转换通过复杂的分叉机制如codim-1和2分岔图所示。

3.2。双稳态和振荡模型健壮的变化参数

在图2,界定分歧和霍普夫分岔参数[5]和负面反馈的力量分别产生双稳态和振荡的动力学行为,总是重要的系统动力学的生理意义。因此,有必要讨论如果双稳态的地区和振荡在参数平面上 健壮的其他参数的变化。调查系统动力学的鲁棒性的一种方法是改变系统中其他参数的值并观察变化的大小和位置的地区特定的动态存在(6]。图4显示了两个参数分岔后曲线变化的每个参数值在模型中 飞机。只有位点的鞍结分岔点和霍普夫分岔点(subH和里德海)显然是显示;然而,褶皱(LPC)和极限环轨(HC)同宿轨霍普夫分岔太近点是很难区分在参数平面 。如图4不同参数的值,使双稳定性和振荡变化的区域大小和位置,因为它只有界定点的移动轨迹和霍普夫分。事实上,区域的双稳态和振荡的变化的参数。

3.3。通过四个实验验证模型的协议下5 -刺激

在实验中,五个脉冲治疗5 -诱导长期便利(LTF)感觉神经元和运动神经元之间的突触海兔,这与长期记忆(LTM)形成,而一个或三个脉冲不(4,29日]。经验,持续高水平的CREB1常与存储器(30.],因为转录因子CREB1扮演着重要的角色在维护LTM通过激活一系列的下游基因,促进突触便利化。此外,随着接触五间隔脉冲5,mir - 124水平开始下降,然后缓慢reaccumulates,最后回到基线很长一段时间(18]。相比之下,piR-F水平与接触5 -首先是调节,然后刺激之后回到基线下降(19]。

因此,我们关注的动态CREB1以及四个刺激协议(a), 3 (b),四(c)和5 (d)短脉冲应用在我们的模型中,提出了图5。应用5 -导致瞬态降低(mir - 124),但增加[piR-F],既刺激后恢复到原来的水平。这是值得注意的五个脉冲在图55 (d)使(mir - 124)较低,但(piR-F)高于脉冲中描述数据5(一个)- - - - - -5 (c)。事实上,只有五个短脉冲可以诱导持续高水平的(CREB1)(见图5(d2)),而一个,三个,四个短脉冲失败(见图5(a2),5(b2),5(c2))。这些模拟结果定性地符合实验结果。

3.4。动力机制的表观遗传调控在长期记忆的形成

探索个人能力mir - 124和piR-F调节CREB1水平刺激5,我们提供的分岔分析[CREB1]和[5]在不同的值(mir - 124)(见图6)和(piR-F)(见图7)找到适当的范围(mir - 124)和(piR-F)允许系统在两个稳定状态之间进行切换。一般来说,不可逆双稳态开关的存在,也就是说,双稳态系统在基础水平( )但单稳态高稳态刺激水平( )。因此,刺激有足够的时间使系统从低稳态后的高,然后保持刺激。我们将建立适当范围mir - 124和piR-F状态切换根据这些动态特性。

当(mir - 124)很小(蓝色),系统总是单稳态高的稳定状态。(mir - 124)增加(绿色),存在一个不可逆转的开关,由于只有一个界定分歧点在生理范围内的参数[5]。因此,[CREB1]凌日从低到高通过界定分歧点随着[5]增加,仍然高即使[5]降低基础水平。为 (粉色),既不可逆开关也不存在不可逆开关自[5]无法触发转换之间的低和高稳定的稳定的州双稳态。当(mir - 124)是在一个很高的水平(红色),系统总是单稳态与较低的稳定状态。此外,图6 (b)显示的范围(mir - 124)两个dash-dotted线之间,使系统从低到高5 -刺激下(见阴影部分)。bistablility停留在低层次的系统稳态之前刺激( ),然后,它到达唯一高层稳态刺激 甚至持续高后刺激。

出乎意料地,piR-F是如此之小(绿色)或(红色),亚临界霍普夫分岔只伴随着不稳定的极限环上出现的s形分叉曲线如图7(一)。因此,一个可逆开关存在由于系统是双稳态之间的亚临界霍普夫分岔点和聚结的界定分岔点较低的稳定的节点和中间鞍。随着[5]增加,通过界定分岔CREB1水平就高。如果之后(5)减少,[CREB1]的水平会低通过亚临界霍普夫分岔。然而,随着piR-F是大(蓝色),不可逆开关导致持续高水平的系统中(CREB1)。图7 (b)说明的范围(piR-F)右边的dash-dotted线,使系统从低到高5 -刺激下(见图中阴影部分7 (b))。

因此,不可逆和可逆开关的存在,这决定是否高[CREB1]水平可以保持长期记忆与否,取决于选择的参数值[mir - 124]或[piR-F]。因此,适当的水平的mir - 124和piR-F所需长期记忆的形成。

进一步研究表观遗传调控的协同机制通过mir - 124和piR-F基因调控网络中,我们认为(mir - 124)和(piR-F)作为参数来执行两个参数分岔图分析8。的 参数平面分为四个区域的界定分歧霍普夫分岔和曲线,也就是说,高稳定区域与一个高层稳定态,低稳定区域与一个低水平稳定状态稳定,双稳态区域有两个稳定状态和一个马鞍,低的地区稳定的稳定状态,高不稳定的稳态和马鞍。如图8, (红点)位于双稳态区域,和系统停留在低刺激前稳定态。一个脉冲,三个脉冲,和五个脉冲5使系统达到高稳定区域的值 作为 (红色钻石), (红星), 分别(红色广场)。然而,只有刺激协议的累积效应与五5 -脉冲可以推动系统的吸引域高层稳态 ,但是一个或三个脉冲不能。因此,起点在双稳态区域,五个脉冲的应用5能够触发CREB1浓度较低的过渡——一个高级的稳定状态,甚至高级状态持续5 -返回的时候出现 。

4所示。讨论

在海兔,非编码rna包括mir - 124和piR-F同样重要的监管机构抑制CREB1 mRNA和CREB2抑制启动子,分别,这揭示出表观遗传机制调节基因表达潜在的长期记忆储存(7]。在这项工作中,我们开发两个转录因子的基因调控网络模型(CREB1和CREB2)由两个非编码rna (mir - 124和piR-F)。两个参数分岔图( 系统中参数平面展示不同的动力学行为和三个codimension-2分岔点的存在包括尖端点,Bogdanov-Takens分岔点和广义霍普夫分岔点。除此之外,不同刺激强度[5]在不同价值观的负面反馈的力量生成各种codimension-1分岔等界定分歧,界定不变圆分岔,霍普夫分岔,折叠极限环分叉和同宿分岔。此外,系统动力学的鲁棒性分析表明,双稳态和振荡的变化的参数。

我们验证模型的数值模拟实验结果在四个刺激协议之一,三,四,五短脉冲5。仿真结果说明应用五5 -导致瞬态脉冲下降[mir - 124]和[piR-F]和诱发持续高水平的[CREB1],这与实验结果一致。此外,动态的长期记忆形成的表观遗传调控机制是通过分岔分析探索考虑(mir - 124)和(piR-F)作为参数。当系统双稳态的基础水平5和单稳态高稳态刺激水平的5,五个脉冲的应用5 -能够触发CREB1浓度较低的过渡——一个高级的稳定状态,持续高后刺激。这证实了五5 -脉冲能引起持续高水平的CREB1与长期记忆的形成有关。

模型的分岔分析揭示不同动态双稳态和振荡等。我们解释的潜在动力机制长期记忆形成的表观遗传调控在模型中通过双稳态开关。我们的结果支持这一观点,不可逆和可逆开关的存在,这决定是否高(CREB1)水平能保持长期记忆与否,取决于水平的[mir - 124]或[piR-F]作为控制参数。因此,双稳性作为一个重要的长期记忆形成的动态属性海兔需要进一步的实验可能是有用的。此外,非编码rna也可能诱发振荡行为在其他生物系统(31日,32]。振荡动力学模型产生的结果将有助于研究的实验涉及非编码RNA调控的其他系统。

简化基因调控的主题提出了研究让我们探讨动态表观遗传控制机制与内存相关的突触可塑性。然而,实验现象表明piR-F水平暴露于5 -导致时间延迟需要更多的时间(约3 - 4小时)调节到峰值,然后回落至基线(19]。此外,基因表达的随机波动普遍存在于各种生物体(33,34),没有被认为是在这个工作。因此,未来的研究将集中在时间延迟和随机动力学的非编码rna介导调节突触可塑性。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

LH和ZY设计研究;LH进行数值模拟;ZY和LH写了这篇文章。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(11902221,11902221,11932003)。