文摘

低频振荡活动(3 - 9 Hz)和增加同步在基底神经节(BG)被公认为帕金森震颤是至关重要的。然而,tremor-related振荡背后的动力机制仍然未知。本文间接的角色和hyperdirect通路在同步和tremor-related振荡被认为是基于修改Hodgkin-Huxley模型。首先,间接和hyperdirect通路的影响分别进行了分析,表明增加纹状体活动苍白球外部(GPe)或强烈的皮质伽马输入底丘脑核(STN)足以促进同步和BG tremor-related振荡网络。然后,两种途径的相互影响进行了分析,通过调整相关的同时电流。我们的研究结果表明,同步和tremor-related振荡将会加强如果当前这两条路径的相对失衡。和网络往往是同步和颤抖当皮质输入的频率在θ乐队。这些发现可能在皮层和纹状体提供新颖的治疗缓解症状的帕金森病的震颤。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种neurodegenetative障碍产生的多巴胺能神经元的损失,从而导致改变基底神经节的神经活动(BG)、丘脑(TH)和皮层1- - - - - -3]。BG是帕金森病的主要病理区域,这是涉及选择选择、时间、工作记忆、和运动序列(4- - - - - -6]。帕金森震颤是一个公认影响~ 70%的PD患者主要症状,主要是休息震颤3 - 9赫兹的频率范围。“Tremor-related活动”被定义为神经活动在一个频率范围内的帕金森震颤(7,8]。颅内的录音局部场电位(联赛)和肌电图(EMG)信号记录同步tremor-related丘脑核活动(STN) [9- - - - - -11),(12),而内部苍白球(GPi) [13]。Tremor-related活动也发现了直接从大脑皮层表面以及脑电图(EEG)和肌电图(14- - - - - -17]。和病理生理学的地震被认为是不同于刚性和运动不能在成像研究18]。

提出了地震的一些有争议的假设一代。其中一个是STN和苍白球外部(GPe)起搏器假说基于一个实验(19),这表明,STN和GPe互动的相互联系表现出低频振荡(0.4 -1.8赫兹)。有些人认为这些振荡的频率低于地震(20.]。其他人建议BG可能tremor-generating振荡器的(21]。然而,这也是争议以来BG外病变(如病变TH (12和皮质15,17)可以抑制帕金森震颤。因此,机制帕金森震颤尚未清楚。

重要的是,电生理学的研究(22)已报告增加纹状体输入GPe的多巴胺耗竭后间接途径。最近,实验研究[23- - - - - -25)报道,纹状体可以发挥关键作用生成和控制BG的振荡。此外,临床研究(26与帕金森震颤)清楚地展示了一种皮质相关。和神经影像学研究27]显示增加功能性STN和皮质之间的连接通过hyperdirect通路介导患者震颤。在动物PD模型,hyperdirect通路是活跃在帕金森状态(15]。因此,大脑皮层活动的相互作用可能传播BG在快速hyperdirect循环和纹状体的活动的间接途径是PD震颤症状的原因。然而,这两条路径的角色发展的帕金森震颤很少被关注。虽然计算研究[28- - - - - -33)研究的起源BG过度振荡,振荡活动的β乐队一直在注意而不是tremor-related振荡。之前没有考虑输入和皮质的作用。例如,胡锦涛等。28)建立一个类STN-GPe网络探索β振荡条件,发现生成所需的延迟和权重耦合振荡核数量的增加可能会减少。安et al。31日]发现帕金森同步β振荡可能被同时行动的皮质(或其他)和STN-GPe STN-GPe网络的网络机制conductance-based模型和两种类型的输入信号。此外,Dovzhenok和Rubchinsky [34]表明,加强基底ganglia-thalamo-cortical循环导致震颤振荡,而削弱或断开的循环抑制它们。然而,他们没有调查输入来自不同途径的作用,和模型只包括单一STN和GPe神经元网络。

此外,以往的研究主要集中在直接和间接通路(35),结果被Leblois et al。36]表明,病理BG的同步振荡可以直接源于一个动力失衡和hyperdirect通路后多巴胺耗竭。在本文中,我们探讨了间接的作用和hyperdirect通路在同步和BG tremor-related振荡网络。由于复杂的多个循环相互交叉,BG的影响这两个途径塑造BG活动在PD状态分别进行了分析。然后,调查它们的相互作用,大脑皮层兴奋和抑制输入纹状体同时被修改。我们的研究将允许tremor-generating机理的深入了解,可能会打开一个新的治疗帕金森震颤的症状。

本文的内容组织如下。介绍了神经元模型和BG网络部分2。分析间接的影响和hyperdirect通路在同步和tremor-related振荡部分3。最后,一个简短的结论是在部分4。

2。模型和方法

2.1。基底神经节的网络模型

本文中使用的模型是基于et al。(37从基底神经节),修改网络模型最初提出的鲁宾和特曼(38,39]。与鲁宾和特曼的模型(38,39),一些变化了匹配神经元点火性能上更接近实验数据。和BG网络表现出特征符合发表实验记录,在单个细胞水平和网络上的水平(37]。的具体结构和连接网络见图1。网络由四个人口10 STN的细胞,10 GPe细胞,和10 GPi每个细胞,通过突触连接连接到对方。在模型中,每个STN细胞收到两个GPe细胞抑制性输入。每个GPe神经元接收从另外两个GPe细胞和抑制输入从两个STN神经元兴奋性输入。每个GPi细胞接收抑制性输入从两个GPe神经元和从两个STN神经元兴奋性输入。这些预测是被选择用于匹配的生理组织基底神经节内的突触连接更紧密。和所有连接是随机选择的。


图1
BG网络模型的结构和连接。兴奋性连接和输入都是用“+”表示在抑制连接和输入“-”。

除了这些详细的核间连接或在细胞核内的,也有一些外部电流输入从不同途径如图1。所有STN神经元接收通过hyperdirect通路从大脑皮层兴奋性输入。同样,所有GPe和GPi接收纹状体神经元的输入通过间接和直接的途径。

2.2。单神经元模型在BG网络

STN的模型,GPe,谷歌价格指数由单舱conductance-based模型。个人的动态神经元网络中的每个部分所描述的一组微分方程如下: 在哪里 膜电容, 泄漏电流, 钾电流, 是钠电流, 是低门槛的衣架钙电流。 是钙高阈值电流, 是after-hyperpolarization钾电流。

鲁宾和特曼(39),突触前细胞的突触电流 突触后细胞 被建模为 在哪里 之间的最大突触传导结构 和结构 和 的逆转潜在的突触电流。求和是接管所有突触前神经元和突触后神经元相连。

STN和GPi传出,突触变量由二阶α突触获得一种急性的突触效应如下(37]:

在这里, 突触前细胞穿过一个阈值 在时间 ,的突触前细胞的动作电位。否则, 。

对于所有其他的突触连接,突触变量保留如下(一阶微分方程39]: 在哪里 亥维赛的顺利近似阶跃函数, , 控制突触时间进程。给出详细的参数值在[37]。

2.3。输入的描述从不同的途径

基底神经节内的有三个途径:直接途径: ,间接的途径: ,和hyperdirect通路: (40]。在我们的模拟,直接和间接的作用纹状体输入适用于谷歌和GPe由常数表示抑制电流 和 ,分别。

此外,皮质神经元的主要作用在目前的研究是作为一种兴奋性输入STN通过hyperdirect途径传播。在康和阴暗的计算研究40),皮质STN的输入是由一个简单的正弦函数。在这里,更接近生物属性,反映了STN的激发大脑皮层由闭塞的通道建模与当前被称为(40)如下: 在哪里 STN神经元的膜电压和吗 是一种阳离子逆转0 mV的潜力。特别是, 是一个正弦电导(41]。 可以通过调优生产实验观察到发射率,可视为最大从皮层STN神经元突触传导。此外, 是皮质投入赫兹的频率。

2.4。测量网络的活动

符合什么是观察到人类与PD, PD状态在我们的模型的特点是同步和低频振荡活动。量化的水平网络同步和低频振荡的比例,以及确定它们是如何受到BG网络中网络参数的影响,介绍了几种定量措施如下:

2.4.1。同步指数

(1)电压同步指数。计算网络中同步的程度根据开发的方法(42- - - - - -45]。人口的平均电压 被定义为 ,在哪里 是细胞的数量,然后电压同步指数吗 计算如下:

同步测量SV规范化在0和1之间,和更大的SV值意味着网络的同步程度就越高。

(2)同步指数飙升。另一个同步测量,计算了同步(SS),修改电压同步指标由Golomb和Rinzel46),使用计数峰值被5 ms进垃圾箱中。与 被定义为被飙升数随着时间期限细胞 ,我们计算了细胞内方差 和人口变化 如下: 在哪里 对于一个人口 神经元和方括号表示平均总仿真时间。同步测量 被定义为:

显然,更大的价值 是网络的同步水平越高。

2.4.2。振荡指标

众所周知,振荡引入峰值功率谱密度的人口活动。平均场势(MFPs)从人口计算评估振动与地震相关的程度BG网络。我们估计频谱 通过计算的人口活动的快速傅里叶变换。因此,地震振动指数定义为相对权力(被称为(47)2 - 10赫兹频段的如下:

实验,帕金森震颤可能存在3 - 9显示赫兹的频率(7),2 - 10 Hz振荡选择在我们的计算足以反映振荡发射BG与地震相关的网络。

此外,地震频带的峰值功率是通过计算获得2 - 10赫兹的范围内的最大力量,它用地震峰值功率如下: 在哪里 是功率谱。和每一个功率谱归一化的总功率。

同样,大地震振动的价值指数OItremor, tremor-related振荡的强大网络。

2.5。模拟的细节

BG网络的状态可以改变通过调节外部电流的值应用于STN, GPe,谷歌价格指数。从健康状况帕金森疾病模型中可以通过减少常数偏置电流 ,提出了两种不同的状态的值在表吗1。BG的直接途径,的价值 被设置为 。

表1
在健康和帕金森条件下模型参数。

在Matlab仿真实现了2018 a。使用的数值方法是向前欧拉方法和时间步长为0.01 ms。和初始条件是随机选择的。我们数值结果估计扣除后的第一个500 ms初始网络瞬变。

3所示。结果与讨论

我们主要讨论了间接的影响和hyperdirect通路在同步和BG系统的低频振荡。在下面的模拟,网络最初是PD的状态。实验研究表明,STN和GPe神经元异常的传播发挥了关键作用同步振荡活动在整个BG在PD (48- - - - - -50]。因此,这两个核的动力学尤其担心在接下来的讨论。

3.1。间接途径对同步的影响和BG Tremor-Related振荡网络

调查的影响间接通路BG网络,hyperdirect通路被删除当前皮质兴奋性输入STN,的价值 被调到0 。

实验研究表明,Str-GPe投影的发射活动大大增加在PD状态(51- - - - - -55),可能由于改变突触活动下的纹状体多巴胺(DA)耗尽条件(56,57]。具体来说,纹状体中棘神经元DA-depletion(后被证明是更积极的58]。因此,BG的动态网络的影响下从间接增加抑制性输入纹状体在这部分进行了研究。在仿真中,我们逐渐增加的价值 。

3.1.1。间接的纹状体的活动促进BG网络同步

时的值 小于-14 ,GPe细胞不能从纹状体火自输入足以抑制GPe核,如图2 (b)与 -16年被选为 。因此,的价值 控制在什么范围-14到0。

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图2
一个随机选择的射击的BG网络神经元(a) STN和(b) GPe细胞时的价值 选为-16 。

图3显示的同步水平GPe和STN的变化通过修改纹状体间接电流。观察到同步加强对人口的增加 。GPe的飙升和电压同步神经元改变了附近的线性输入增加(如图3(一个)和3 (b))。然而,党卫军的进化和SV STN略增加首先然后急剧增加 如数据所示3 (c)和3 (d)。这可能是由于这一事实纹状体电流直接作用于GPe然后通过相互之间的耦合STN和GPe STN。此外,网络稀疏和当前的间接途径对GPe需要超过一定程度改变STN的动力特性(59]。

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图3
同步指数的演进不同级别的纹状体抑制。(a)和(c)同步指数飙升(SS)的变化 GPe和STN。(b)和(d)电压同步指数(SV)的变化 GPe和STN。

进一步说明效果明确,高峰时间为不同的STN神经元连接,如图4。显然,更直的线,同步变得越强。在图4(一),STN细胞的活动显示不规则放电,才有点相关 。随着输入的强度增加到8 ,当中有更有关解雇STN神经元,表现出更高的相关模式如图4 (b)。值得注意的是,当的价值 达到-14 ,线条图4 (c)几乎是平的,也就是说,STN神经元实现同步。

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图4
连接飙升10位图STN细胞的三个不同的值 。(一) 。(b) 。(c) 。

我们的结果表明,增加纹状体间接的输入通道可以显著促进BG的同步网络,这是完全符合最近的实验证据(60,61年]。

3.1.2。间接的纹状体的活动增强Tremor-Related振荡的BG网络

模拟多巴胺耗竭状态下,振荡活动GPe和STN神经元在地震和β频段显示在我们的模型中,如图5,这是根据生理实验(7,9,10]。当前可用的数据强烈支持帕金森震颤与黑多巴胺赤字和基底神经节内的其他原因不明的发射特性的变化循环(62年]。BG网络,主要传入输入来自间接的纹状体通路。因此,我们主要关注如何影响与地震相关的振荡增加纹状体的活动后纹状体多巴胺的减少终端。

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图5
GPe的功率谱密度(a)和(b) STN种群在帕金森的状态。

识别tremor-related振荡的变化模型中,两个量,OItremor和地震峰值功率计算。事实上,逐步增加抑制电流GPe提升tremor-related振荡在STN和GPe神经元。从数据6 (b)和6 (d),我们可以看到地震峰值功率增加适度GPe和STN神经元首先然后突然增加到超过0.1 。值得注意的,GPe神经元往往比STN神经元产生更多颤抖振荡活动(如图6(一)和6 (b))。

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图6
tremor-related进化为不同级别的纹状体抑制振荡。(a)和(c)振荡指标(OItremor)的变化 GPe和STN。(b)和(d)是地震峰值功率的变化 GPe和STN。

总之,有价值的结果,增加纹状体的活动能够加强BG的地震动力学网络。在[补偿,令人信服的论据63年)强调,纹状体可能会使重要影响地震的具体形式的发展。我们的结果为这些发现提供了额外的验证。

3.2。Hyperdirect通路对同步的影响和BG Tremor-Related振荡网络

类似于前面的调查,分析hyperdirect通路的功能,间接途径被消除GPe、纹状体抑制电流输入, 。

电生理学研究提供了强有力的发现的关键作用中的hyperdirect通路过度导致的生成异常之后多巴胺耗竭的同步活动(64年,65年]。对PD患者的功能连通性的分析进一步表明,增加之间的耦合STN和皮质运动区与PD严谨和震颤症状(27,66年]。这些迹象表明,强化cortex-BG连接可能是病理生理相关和BG网络的动力学性质可能会依赖它。基于上述结果,BG的动态网络的影响下提高兴奋性皮质输入不同频率的hyperdirect通路将在本节中讨论。

3.2.1之上。强大和高频皮质输入同步BG网络

就像前面提到的2。3,目前通过hyperdirect通路从STN的皮质是建模(7)的价值 调整超过1.2 ,基底神经节中的神经元的放电模型是不正常的,如图7。因此,的价值 控制在1.2 确保正常的BG网络模式。从图可以看出8,STN和GPe的发射是正常的时候 。

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图7
膜电位的STN和GPe神经元的一个随机选择的价值 是1.4 三个不同频段( )皮质的输入。(a)和(b)的情况 ,(c)和(d)的情况 ,(e)和(f)的情况 。
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图8
膜电位的STN和GPe神经元的一个随机选择的价值 是0.8 三个不同频段( )皮质的输入。(a)和(b)的情况 ,(c)和(d)的情况 ,(e)和(f)的情况 。

图9说明了BG的同步程度取决于输入皮层STN的三个特定的频率在不同的频带( )。注意,BG网络变得更加同步时的强度增加大脑皮层和STN之间增加。同步的度对STN和GPe神经元时大大加强 增加到1.0 。当一个更强大的输入从皮质STN,核同步非常异常增强。这些结果表明,病理cortical-STN耦合可能是一个关键的中介在帕金森病的病理生理学,这是符合实验分析(27]。此外,从数据可以看出9(一个)- - - - - -9 (c),党卫军的价值对STN人口大于GPe人口对所有三种不同的频率。这意味着STN PD患者的基底神经节的关键节点。此外,SS和SV STN的值和GPe细胞更大当皮质输入的频率高达伽玛乐队,这表明,BG的同步网络强烈增强高频输入从皮层。这些结果非常支持,运动皮层的干扰可能导致普遍的恢复运动功能障碍,这可能是一个潜在的治疗方法。

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图9
同步指数的演进从皮质突触的不同优势获得STN(不同频率的 )。(a)和(c)的同步指数(SS)的变化 GPe和STN。(b)和(d)是电压同步指数(SV)的变化 GPe和STN。
3.2.2。强大和高频皮质输入促进地震振动的BG网络

皮质tremor-related振荡已经发现的脑磁图描记术(16)和脑电图(17在PD患者。因此,我们预测,这些观察低频地震振动在BG网络实验可能来自于皮质的输入。和一个更深的解释提出了以下的机制。

增加输入的角色从皮质STN三个不同频率的频率 在BG tremor-related振荡网络呈现在图10。很明显,STN tremor-related振荡和GPe人口加强的价值 是增加了。并在GPe tremor-related振荡神经元显著增加的价值 增加从0.9 如数据所示10 ()和10 (b)。这意味着在震颤频率振荡GPe人口可以增加爆炸当STN细胞变得十分活跃。相比之下,作为数据10 (c)和10 (d)所示,tremor-related振荡STN人口增加了三个频率的线性皮质输入。这些结果与早期的实验报告(相匹配67年],皮质活动会导致低频振荡活动在dopamine-depleted STN-GPe网络状态。

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图10
演进的tremor-related振荡的不同优势从皮质突触获得STN(不同频率的 )皮质的输入。(a)和(c)是振荡指标(OItremor)的变化 GPe和STN。(b)和(d)是地震峰值功率的变化 GPe和STN。

此外,tremor-related振荡STN和GPe人口比低频与高频输入更强。这一发现表明,高频伽马皮层的活动相互作用缓慢振荡STN-GPe网络,这可能会导致tremor-related振荡的恶化。相应地,各种实验分析(股68年,69年)披露cross-frequency交互跨多个神经结构的重要作用。

3.3。间接的相互影响和Hyperdirect通路在BG网络同步和Tremor-Related振荡

间接的影响后对基底神经节和hyperdirect通路的多巴胺耗竭了在前面的部分。检查他们的相互作用,大脑皮层兴奋性电流STN和纹状体抑制电流GPe同时介绍了。为简单起见,上面提到的党卫军指数和地震峰值功率指数选择评估的程度和BG tremor-related振荡网络同步活动。

数据11和12展示的神经元同步和tremor-related振动水平STN和GPe变化三种不同频率的皮质下输入。很明显,同步的程度和tremor-related振荡STN和GPe人口高的地区要有力的多 和更低的 (右上)或更低 和更高的 (左下角)。这意味着网络将会变得高度同步和颤抖,如果强度之间的纹状体抑制GPe和皮质激STN是极大的不平衡。这些异常的动力学抑制通过调优网络为减少同步和颤抖振荡调制这两个参数是相对平衡。

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图11
过渡依赖的同步行为 和 不同频段的皮质输入( )。颜色的 - - - - - - 飞机代表的价值飙升同步指数(SS)。(a)和(b)的情况 GPe和STN。(c)和(d)的情况 GPe和STN。(e)和(f)的情况 GPe和STN。
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图12
颤抖的演进行为的依赖 和 不同频段的皮质输入( )。颜色的 - - - - - - 飞机代表地震峰值功率的价值。(a)和(b)的情况 GPe和STN。(c)和(d)的情况 GPe和STN。(e)和(f)的情况 GPe和STN。

此外,从皮质低θ输入相比,同步和tremor-related振荡增加皮质β和γ的输入(如数据中可以看到11和12)。,在这种情况下,同步的程度和振荡地震活动频率高要有力的多 和更低的 地区。

这些结果表明,纹状体之间的平衡抑制从间接通路和皮层兴奋hyperdirect通路是重要的维持正常基底神经节的动力学。它提供了一个有效的方法来防止帕金森病通过测量电流的力量从这两条路径和药物干预。此外,震颤的症状可以减轻通过控制电流的频率从大脑皮层内的STNθ乐队在临床治疗。

4所示。结论

在本文中,我们研究了同步和BG tremor-related振荡网络受到间接影响和多巴胺耗竭后hyperdirect通路。修改Hodgkin-Huxley类型的BG网络模型被用来模拟BG的四个结构。允许一个更完整的框架来研究这两条路径的作用,皮质的代表介绍了输入和抑制纹状体输入模型。本文提供的扩展的模型可以提供更全面的了解可能的起源tremor-related动力学比先前的模型,只考虑单一的角色BG网络一代的帕金森。

在这里,由于基底神经节中的多个循环的复杂性质,这两个通路的影响分别进行了分析。探索间接通路的功能,抑制电流从纹状体GPe调整。和我们的研究结果表明,抑制活动增加纹状体GPe能有效提高同步活动和基底神经节tremor-related振荡。和Kumar et al。47]表明,抑制输入从纹状体GPe的强度是一个关键参数控制β振荡BG的大规模飙升STN-GPe循环的神经网络模型。分析hyperdirect通路的作用,应用皮质当前的监管。和我们的研究结果表明,强和高伽马皮质输入可以显著同步BG网络和提高tremor-related振荡。这表明高频伽马的交互输入的皮层和低频振荡STN-GPe网络可能导致tremor-related振荡的存在。这也许可以解释cross-frequency神经结构之间的相互作用的重要作用。与此同时,Shouno et al。70年]表明,大脑皮层兴奋性输入STN可以影响病理STN振荡STN-GPe电路的飙升神经元模型,预测皮质输入STN的重要作用。

然后,获得这两种途径的相互作用,大脑皮层兴奋和抑制电流纹状体同时修改。我们的研究结果表明,网络将会在一个高度同步和震颤的状态如果间接通路和hyperdirect通路之间的作用是极大的不平衡。相反,网络可能会搬到一个同步和颤抖的状态时,这两条路径之间的优势是相对平衡。这些发现支持这一不平衡这两个通路在基底神经节的作用是很重要的一代的异常活动。Holgado et al。71年)发现,大脑皮层的兴奋性输入STN需要相对抑制从纹状体GPe代振荡的必要条件,它可以支持我们的结果。

综合以上研究结果,可以得出结论,一个不平衡的途径可能是同步的起源和BG tremor-related振荡网络。和我们的研究可能提供一种新颖的治疗在皮层和纹状体减轻震颤在帕金森病的症状。

数据可用性

数据是可用的。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号11772069)。