BDNF-mTORC1信号通路的作用在女性抑郁症

文摘

抑郁症是一种常见的心理和精神障碍,表现为情绪低落,思维缓慢和低,在严重的情况下甚至有自杀倾向。它强加了一个巨大的精神和经济负担的病人和他们的家属,和它的预防和治疗已经成为一个紧迫的公共卫生问题。值得注意的是,有一个显著的性别差异在抑郁症的发病率。研究表明,女性比男性更容易患抑郁症,确认关闭雌激素和抑郁症的发病之间的关系。此外,最近的研究表明,脑源性神经营养因子(BDNF),哺乳动物雷帕霉素靶complex-1 (mTORC1)信号通路是一个至关重要的目标途径改善抑郁和介导的快速抗抑郁效果不同的抗抑郁药。然而,目前尚不清楚是否BDNF-mTORC1信号通路介导的规定女性抑郁和如何规范女性抑郁症。因此,我们关注estrogen-BDNF-mTORC1信号调制的抑郁和近年来其可能的机制。

1。介绍

抑郁症是一种情绪障碍的特点是持续萧条,思维缓慢,减少活动。值得注意的是,抑郁症的发病率有显著的性别差异。因为物理和社会特征,全球女性抑郁症患者的数量是男性的两倍(1]。青春期后,女性比男性更容易患抑郁症,和女性的患病率明显高于男性(2]。其他研究已经表明,女性表现出则行为时期雌激素迅速下降,如经前、产前、产后,准更年期时期(3- - - - - -5]。因此,雌性激素的作用和调节是不可避免的密切参与抑郁症的发病率。

有令人信服的科学证据表明,雌激素neuroregulatory和神经保护作用,直接关系到情感。研究已经表明,在抑郁的女性雌激素水平低于正常的女性,和持续的低水平的雌激素与抑郁症的发生密切相关。雌激素可以直接作用于相关的大脑区域和调节靶基因的表达与情感和认知功能通过经典核受体途径。临床前研究表明,双边切除卵巢的老鼠可以作为一种有效的雌激素deficiency-induced抑郁动物模型和显示则显著增加行为在强迫游泳测试(6,7]。17β雌二醇的表达增加脑源性神经营养因子(BDNF)在前额叶皮层(PFC),缓解绝望,和增强的喜悦切除卵巢的雌性老鼠(8]。抑郁行为在女性雌激素水平的迅速下降密切相关的广泛分布的雌激素受体情绪相关的脑区如海马体,PFC,杏仁核(9,10]。同时,抗抑郁效应引起的雌激素受体17-estradiol缺席β基因敲除小鼠,但变化不显著α受体基因敲除小鼠(11]。类似抑郁行为的增加引起的小鼠雌激素不足主要是与雌激素受体有关。临床上,对抑郁的易感性增加在绝经期的过渡时期,早期的最后一次月经后(12]。此外,绝经后抑郁症患者的生活质量显著降低(13]。但从临床研究证据表明,激素治疗,尤其是雌二醇,已成功缓解抑郁症(14,15]。年轻人的抑郁症状也与雌二醇水平升高(16]。这些数据进一步支持认为,雌激素水平至关重要的病理学情感性精神障碍。

2。BDNF-mTORC1信号通路

脑源性神经营养因子是神经营养因子,一个家庭的蛋白质对于神经元的生长和存活至关重要。发挥着越来越关键的一部分在抑郁症的病理生理学和治疗机制相关的抗抑郁药。临床前研究表明,双边卵巢切除术是一种有效的抑郁症模型引起的雌激素缺乏显著降低海马BDNF水平和PFC (9,10]。这表明增加则行为引起的小鼠雌激素不足主要是与ERβ。进一步的研究发现,大脑中的脑源性神经营养因子水平的雌激素受体β基因敲除小鼠显著降低,而雌激素受体在大脑中α基因敲除小鼠几乎没有改变(17]。因此,雌激素受体β脑源性神经营养因子信号通路可能调解的规定则在雌性老鼠的行为。

mTORC1是一个主要的生长调节剂,其信号通路与突触可塑性密切相关;也就是说,它影响树突和树突棘通过控制蛋白质的合成有关突触形成(18]。因此,mTORC1信号通路密切相关的突触结构和功能可塑性。研究人员发现,抑制mTOR信号的延迟青春期发病在雌性老鼠在某种程度上19]。此外,表达减少mTORC1及其上游或下游蛋白质,以及抑制1突触生长和监管、下丘脑等脑区,PFC,切除卵巢的小鼠的海马,逆转了雌激素管理局(20.- - - - - -22]。这意味着mTOR相关信号通路确实是雌激素的规定,尤其是在中枢神经系统(CNS)。mTORC1通路和突触的差别之外,对这些变化也被发现在各种其他的抑郁模型小鼠23- - - - - -25]。同样,临床研究也发现mTORC1表达水平降低和减少突触形成的PFC抑郁症患者(26]。所有这些表明,mTORC1抗抑郁作用介导的信号通路可能也是密切相关经典的神经回路。

尽管没有证据表明一个特定的机制雌激素调节mTORC1, BDNF是一个主要的监管机构。最近的研究导致了相当大的发现上游通路mTOR的大脑PI3K / Akt / mTORC1 [27],MEK / ERK / mTORC1 [28),和LKB1 / AMPK / mTORC1 [29日]。LKB1的上游激活,细胞外的脑源性神经营养因子的作用是实现细胞内营的upregulation [30.]。同时,慢性mTORC1克制压力降低水平及其下游效应器如4 e-bp-1 p70S6K鼠海马,被激怒的抗抑郁药,酞和帕罗西汀(31日]。

BDNF通过BDNF-mTORC1通路影响神经系统。在几个报告,氯胺酮和莨菪碱增强突触的数量和成熟度通过激活BDNF-mTOR途径移植各种synapse-related蛋白质的表达,而阻塞mTOR信号可以完全中断的发生和行为反应这些突触(32- - - - - -35]。它可能是一个独特的快速的抗抑郁机制。研究也显示,盐酸hypidone激活锥体神经元的抑制作用减轻5 -₁gaba ergic受体神经元,然后作用于BDNF-mTORC1途径发挥抗抑郁作用[36,37]。这些发现让抑郁症mTORC1一个有吸引力的治疗目标。例如,nv - 5138,一种新型抗抑郁药(mTORC1活化剂),提高mTORC1信号和增加数量,功能,和蛋白质水平的PFC的突触,BDNF的要求参与(38]。反过来,氯胺酮及其活性代谢物的快速抗抑郁效应(2 r, 6 r) -hydroxyketamine被BDNF function-blocking抗体或雷帕霉素39,40),一个经典的抑制剂mTORC1 [41),这表明研究mTORC1将有助于进一步发展的抗抑郁药。

3所示。BDNF-mTOR1信号通路在抑郁症中的作用

3.1。BDNF-mTORC1信号通路和快速抗抑郁作用

简单地说,快速抗抑郁作用的潜在机制BDNF-mTORC1信号通路可能是如下:首先,glutaminergic神经元释放谷氨酸通过抑制GABA中间神经元的活动;然后,AMPA受体和VDCC进一步激活促进脑源性神经营养因子的释放;最后,BDNF激活TrkB的释放,一种蛋白激酶,兵,AMPK,等等,然后激活mTORC1通路,促进增加蛋白质参与突触的形成(例如,GluA1和PSD95),进一步增加了兴奋性突触后电流的频率和振幅(EPSC),从而促进神经元和突触的生长发挥抗抑郁作用[34,42,43]。虽然mTORC1途径被认为是一种有效治疗抑郁症目前,mTORC2还有另一份报告,但不是mTORC1,海马mGluR-LTD需要和相关的行为(44,还需要进一步的研究探讨mTORC2的角色。

3.2。BDNF-mTORC1信号通路和自噬

自噬是一个保守的过程维持细胞能量和蛋白质的体内平衡(45]。它能有效地消除受损蛋白质和细胞器与某些疾病有关46),但应对自噬也可以破坏细胞。因此,自噬是否起着积极或消极的作用在调节神经系统疾病仍然是一个有争议的问题(47]。可以肯定的是,自噬功能障碍可能导致多种神经系统疾病,如抑郁症、癫痫、阿尔茨海默病(48- - - - - -50]。mTORC1自噬的关键分子,可以抑制自噬通过竞争占领ULK1 [51]。其激活途径如Akt和MAPK信号通路抑制自噬,而负调控途径,如AMPK和P53信号通路促进自噬(52- - - - - -54]。这表明mTOR监管组件之间的关系是一个关键的抑郁和自噬。确实和mTOR信号通路发挥神经保护效应通过调节自噬诱导神经再生,促进蛋白质合成(55]。

据研究,自噬调节抑郁双向。一方面,明显的过度自噬激活一些大萧条期间导致的减少神经元和神经胶质细胞的存活率和神经细胞凋亡56]。一些抗抑郁药有效函数通过改善这个激活自噬通过mTOR通路(57]。广藿香酒精可以抑制过度自噬,修复突触,并恢复海马自噬流量通过激活mTOR信号通路,从而防止depressant-like累积引起的行为(58]。有趣的是,BDNF促进神经元生存通过激活mTOR信号来改善过度自噬流量(59]。此外,BDNF-TrkB途径也参与调节自噬。例如,BDNF-TrkB通路调节抗抑郁行为的硫化氢和氟西汀增强海马自噬(49,60]。脑源性神经营养因子的镇定神经保护体外也由抑制自噬通过PI3K-Akt-mTOR通路53]。自噬的调节由当地BDNF-mTOR也会影响突触可塑性自抑制mTOR的刺激神经元导致刺AMPA受体退化通过自噬52]。

另一方面,它也证明自噬神经元受损之间抑郁,可减轻药物增强的自噬(61年]。大多数抗抑郁药物可能在通过自噬的upregulation[踢62年]。氯胺酮,速效的抗抑郁药,就是一个例子63年),虽然其增强mTOR活动已经确认。作为一个最丰富的维生素E和生物活性成分,α生育酚显示抗抑郁影响老鼠通过自噬的upregulation mTOR-AMPK介导的通路(54]。海藻糖在抑郁症可以工作由于其能力增强自噬64年]。因此,BDNF-mTORC1通过自噬途径确实可以调节抑郁,但其具体机制还有待研究。

3.3。BDNF-mTORC1信号通路和单胺神经递质

根据单胺能的假说,缺乏单胺神经递质如5、DA、NE在大脑中可能引起抑郁65年]。雌激素不足已被证明对单胺能的系统有显著的影响,包括5、DA、NE (66年]。作为一个实例,食物引起的焦虑行为限制可能是由雌激素受体的激活降低β在含血清素的中缝背核神经元,这可能是由于雌激素水平的下降67年]。人们已经发现,在更年期雌激素平衡的干扰导致BDNF-5-HT的失衡₂信号和突触可塑性的减少,使大脑处于抑郁状态(17]。此外,17β雌二醇优先作为抗抑郁药物通过调节水平的多种神经递质,多巴胺能受体,羟色胺受体,sigma 1受体表达在中枢神经系统调节神经递质系统68年- - - - - -70年]。因此,单胺能的系统产生的重要监管部分女性抑郁症。

研究表明,快速mTOR通路的激活是一个重要的媒介的快速抗抑郁作用氯胺酮和莨菪碱(34]。其他研究显示,选择性刺激5₁受体在内侧PFC也已被证明能够缓解depressant-like行为(71年,72年]。这可能是通过激活AMPA receptor-BDNF-mTOR信号,从而提高mPFC的突触功能(73年]。在另一项研究中,莨菪碱可以增加5 -的浓度和大脑中多巴胺神经递质系统,导致谵妄症状,而选择性5 -₁拮抗剂逆转它在某种程度上通过感应PI3K-Akt-mTORC1 [74年]。此外,雷帕霉素抑制Akt-mTOR通路阻塞5的变化_{2基于“增大化现实”技术}信号转导模式(75年]。20 (S)原人参二醇,liquiritigenin也可能有抗抑郁作用通过规范化的单胺神经递质和皮质酮(CORT)水平和增强BDNF-mTOR通路(76年,77年]。5之间的交互₆受体和mTOR通路被发现;也就是说,5₆受体的激活能增加mTOR信号在啮齿动物有关的认知障碍,雷帕霉素,mTOR抑制剂,可以扭转PFC mTOR活动的增加5₆对手,从而提高5 -引起的认知障碍₆受体激动剂(78年]。所有这些证明BDNF-mTORC1通路和单胺能的系统之间的交互的发生和治疗抑郁症的。

3.4。BDNF-mTORC1信号通路和神经内分泌系统

HPA轴的多动障碍和压力反馈尤其可观的抑郁症的发病机理,这可能是通过调节体内平衡的改善HPA轴。一方面,有密切关系的活动-肾上腺轴(HPA)和hypothalamic-pituitary-gonad(高压天然气)轴,和他们互动estrogen-mediated情感性精神障碍。中枢神经系统调节雌激素的合成和分泌通过高压天然气轴,而雌激素调节垂体和下丘脑的功能通过HPA轴反馈的方式,从而影响的应激激素水平像促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素,ACTH和CORT79年),从而缓解绝经后妇女的情绪压力80年]。

另一方面,有研究证实,脑源性神经营养因子等神经营养因子参与神经内分泌调节(81年]。在成年大鼠早期研究发现,连续BDNF政府影响心室活动和生物节律的HPA轴(82年]。在以后的研究中,老鼠的脑源性神经营养因子的可拆卸的siRNA抑制内源性BDNF的表达在不同的大脑区域以及削弱了增长的ACTH和CORT水平引起的法向应力(83年]。最近的一项研究发现,患者两个单独的BDNF单核苷酸多态性的等位基因(rs2049046和rs11030094),有利等位基因与抗抑郁药物反应相关,显著降低皮质醇反应在放电(地塞米松抑制/ CRH测试84年]。这些证明了BDNF在调节HPA轴的至关重要的功能。此外,一些药物发挥抗抑郁和神经保护作用。Apelin-13慢性压力则行为的改进是通过upregulation BDNF通过改善HPA轴和海马糖皮质激素受体障碍(85年]。减少小鼠则行为治疗可以缓解csd达玛烷皂苷通过单胺神经递质水平和HPA轴的修复,这是实现部分通过增加BDNF-mTOR通路(86年]。同样,水提取物Vaccinium bracteatum叶显示神经保护效应通过增加分子的磷酸化CORT-induced mTOR细胞损伤介导的信号通路(87年]。皮质醇诱发PC12细胞损伤通过阻断自噬AMPK-mTOR介导的通路(88年,89年]。自噬激活AMPK活化剂二甲双胍和mTOR抑制剂雷帕霉素,和绿原酸能显著降低CORT-induced PC12细胞毒性通过激活自噬(88年,89年]。潜在的监管角色estrogen-BDNF-mTORC1信号通路在抑郁如图1。

4所示。结论

总的来说,越来越多的创新研究抑郁症的发病机理,为病人的生活质量带来了希望。BDNF-mTORC1信号通路被认为是一个重要的目标途径快速抗抑郁药物治疗在抑郁症女性起着有益的作用。接下来,进一步寻找药物作用于BDNF-mTORC1通路或变构调节剂的mTORC1具有重要意义,以改善其在抑郁症的病理作用,这将极大地提高女性病人的情况。

数据可用性

数据是可用的。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

这BJL,王寅导致摘要的概念和设计,提供了重要的修正;YJ XQA写了初稿的手稿。所有作者修订后的手稿和批准提交的版本。

确认

这项工作是支持由中国国家重点研发项目(批准号2018 yfc1311600),吉林省医疗卫生人才(2019年2017 f012 2019 sczt007, sczt013),吉林科学技术机构(20170204049科幻,20170204049 gh, 20170204049 jc,中移动20200301005),和科学研究基金会教育部门的吉林省(批准号JJKH20201107KJ)。

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