文摘
血脑屏障(BBB)是一种半透和非常有选择性的系统在大多数脊椎动物的中枢神经系统,将血液从大脑的细胞外液。它起着至关重要的作用在调节大脑功能的必要材料的运输,此外,保护它免受外来物质在血液中,可能会破坏它。综述,我们在谷歌学术搜索,搜索Pubmed、网络科学、数字图书馆和沙特的各种细胞和组件,支持发展和功能的障碍,以及不同途径运输血液和大脑之间的不同分子。我们还讨论了导致BBB障碍及其神经病理学方面的后果,一些最重要的生物标记的识别,可能被用作生物标志物预测BBB干扰。BBB的全面概述将为未来的研究铺平道路,专注于发展更具体的目标系统在材料交付作为一个未来的方法,协助组合疗法或nanotherapy摧毁或修改这一障碍在脑部肿瘤等病理条件和脑干细胞癌。
1。介绍
人类的大脑有644公里的血管提供氧气、能量,代谢物,营养脑细胞,同时去除二氧化碳以及其他代谢废物循环系统(1]。大脑需要身体20%的葡萄糖和氧气,而仅占2%的总身体质量,并可以快速增加血液供应和氧转移其活跃的地区,一种机制,称为神经与血管的耦合(1,2]。这种控制是辅助的屏障层主要血液和神经组织之间的接口称为血脑屏障(BBB) [3)(图1)。
BBB是一个动态的、半透和非常有选择性的系统在大多数脊椎动物的脑微血管。它将血液从大脑的细胞外液(4]。它起着至关重要的作用在调节大脑功能的必要物质的运输5]。尽管BBB主要被认为是由保罗•埃尔利希的研究,发现Liddelow证明这个想法是雷德利(1653 - 1708)首次观察到的,在那里他发现蜂蜡和水星的渗透性的差异在大脑组织中与其他组织,在书中他提到这个大脑的解剖学,出版于1695年(6- - - - - -8]。再往下,埃利希(9),Bield和克劳斯10],Lewandowsky [11],埃德温Goldmann [12,13)进行开创性研究各种材料的渗透性从血液到大脑组织或者反过来,导致一个独特的发现大脑微血管屏障结构(14- - - - - -16]。
脑BBB保持一个稳定的环境,保护它免受外来物质在血液中,可能会破坏它17]。BBB控制通过调节体内平衡分子运输到中枢神经系统,防止血细胞,等离子体组件,从进入大脑和病原体18)通过创建一个受到严格监管的神经血管单元(NVU),包括内皮细胞、周,星形胶质细胞,所有的共同努力,保护神经化学成分的环境保持正常大脑功能。毛细血管血液在大脑中是独一无二的在两个方面。首先,紧密连接(套),这是一个主要组件的屏障,将这些毛细血管的内皮细胞墙边界周围。通过这些连接,血液中水溶性药物阻止从穿越到细胞,因此容易访问大脑组织的液体环境。第二,end-feet星形胶质细胞围绕这些船只,作为部分有效的屏障(19,20.]。
BBB建立paracellular障碍以及transcellular屏障组成的各种转运蛋白和酶屏障在细胞质中支持的BMECs酶如gamma-glutamyl转肽酶(三磷酸鸟苷)和碱性磷酸酶(ALP)破坏流经大脑的血液中不需要的物质(21]。本文提供的结构和功能的概述BBB和不同的通路运输血液和大脑之间的各种分子,以及导致BBB障碍的因素,讨论一些最重要的生物标记物,可以用来预测BBB破坏。
2。研究方法
2.1。研究战略
我们在谷歌学术搜索搜索Pubmed、网络科学、和沙特数字图书馆于2021年1月1日至8月10日。我们研究了在以前的数据库的结构和功能之间的关系之间的BBB和不同物质的运输途径血液和脑组织。我们还讨论了这个屏障的破坏原因,关注一些最重要的重要的生物标志物,揭示这种疾病,因为在未来的研究的重要性。
2.2。研究选择和合格标准
每个出版物的标题和摘要被检查的相关性。全文访问是为了初步筛选后确定其合格性。合格的研究被选为研究如果他们系统性回顾,荟萃分析研究,横断面研究,病例报告,原始研究的文章。另一方面,研究被排除在外,如果他们不是用英语写的,没有了,全文文件是不可用的。
2.3。数据提取
每个研究集中在标题、作者、出版物,研究设计、样本大小和特征,评估工具,结果与我们的研究相关。提取所有信息已经在一个字出口文件和安排在当我们需要一个表,以方便参考。
2.4。图设计
所有数据由作者设计使用web站点(http://Biorender.com基于可用的模板。
3所示。BBB的形成
脊索动物BBB增长的进化以来,动物模型可能为人类发展提供一个网关,在哺乳动物中,BBB的起源和识别从早期胚胎间隔(22,23]。虽然工作是起源于后不久,喜欢有髓神经元和星形胶质细胞不成熟细胞显示直到出生后不久24]。
发展研究证据表明,BBB特征的形状通过中枢神经系统的早期发展,哪里有血管和神经系统之间的协调互动的便捷BBB的形成(25]。在胚胎形成过程中,大脑,像其他器官,血管的周围血管丛(26]。BBB来源于神经周的血管丛(PNVP),围绕着神经管。基金会发展的多步机制由细胞间的相互作用在日益NVU和复杂与发展中中枢神经系统(27]。这意味着BBB的增长是一个复杂的过程,涉及几个细胞及其分泌的发展因素。所有细胞NVU参与BBB[的形成和发展28]。
血管生成建立PNVP头部覆盖神经管的间质,为BBB增长奠定了基础。当PNVP形成,血管生成的特殊机制负责BBB毛细管形成和入侵的原始大脑29日]。提供的营养供应这些显微血管参与大脑发育的繁殖和迁移neuroprogenitor神经管细胞(27]。BBB是明显的在不同的地方在大脑的血管的长度:(I)内皮细胞产生的障碍,(II)开发的障碍无血管的蛛网膜上皮,和(3)脉络膜丛创建血脑脊液屏障(30.]。
4所示。BBB结构
BBB可能出现在所有脊椎动物和一些非常聪明的无脊椎动物成熟的中枢神经系统,如昆虫,乌贼和章鱼。BBB的增长是复杂的大脑的进化成功的关键。它主要由毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、周,以及一些其他元素,如神经元,基底膜,小胶质细胞(图2),导致免疫功能(31日]。这些组件,它经常被称为神经血管单元(NVU),保持一个健康的BBB保证适当的中枢神经系统的活动(28]。
4.1。内皮细胞紧密连接
内皮细胞(ECs)起源于中胚层。他们改变了简单的鳞状上皮细胞衬的毛细血管壁(32]。大脑内皮细胞表现出一种独特的表型细胞相比其他血管的地区。他们有腔的/ abluminal极化,紧密连接,联接的粘附分子(堵塞),和特定的传输机制限制极性物质(33,34]。他们在线粒体丰富,被认为是产生ATP的关键和控制运输所需的离子梯度函数(35]。此外,它假定大脑ECs代谢有明显的血管,形成屏障通过改变物质的物理特征,修改他们的溶解度,反应性和传输特性。大脑ECs的独特特征是由周和星形endfeet产于近附近(36,37]。细胞间通讯和信号介导的蛋白质在邻近的细胞,以及对细胞质骨架蛋白像zonula occludens(环球),肌动蛋白细胞骨架,heterotrimeric g,和蛋白激酶(38]。
内皮细胞是由特殊密封紧密连接(套),这是近50 - 100倍比周围毛细血管,导致限制分子的被动传输到大脑,导致血管有极高transendothelial电阻(te) [39]。TJs是endothelial-specific claudin家庭成员(Cldn)和occludin (Ocln)。这些蛋白与肌动蛋白细胞骨架由佐薇家族(ZO-1 2 3)(图3)[40]。蛋白质claudin 3 (Cldn3) claudin 5 (Cldn5),也许claudin 12 (Cldn12)被认为有助于提高三通(41,42]。Cldn5 TJ需要开发和BBB函数,而早期小鼠胚胎Cldn5切除导致产后脑肿胀和死亡(43]。Occludin 60 - 65 kDa蛋白有一个羧基(C)终端域能够形成一个与zonula occludins蛋白1 (ZO-1)。其主要作用似乎TJ监管(44,45]。损伤的内皮细胞联接的蛋白质会导致缺乏BBB的完整性,使系统进入大脑,这可能引起肿胀或神经毒性36,37]。交叉的蛋白质可能连接肌动蛋白细胞骨架的连接复合体。在交界地区,信息连接。粘合连接处并且稳定的交叉的粘附分子,包括把一、JAM-B和JAM-C脑内皮细胞和参与的开发和保护套(30.]。
4.2。星形胶质细胞
星形胶质细胞星形的,丰富的,多才多艺的细胞,以指导发展中神经元的迁移和K+和神经递质缓冲区。他们与一些附件和星状形式由中间丝波形蛋白的表达是有区别的(Vim)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) [46]。最丰富的细胞类型在脊椎动物的中枢神经系统是星形胶质细胞,具有专业endfeet几乎覆盖整个表面的脑毛细血管。星形胶质细胞是由径向神经胶质和典型的大脑前体细胞在妊娠后期,暗示早期BBB-inducing过程是不可能控制的星形胶质细胞(47]。NVU endfeet膜的钾通道,负责维护水体内平衡,离子浓度和功能成熟的BBB [43,48]。几项研究表明,适当的调节星形胶质细胞的功能被认为是必要的加强BBB功能以及减少BBB破坏脑损伤后(49]。在炎症过程中,星形细胞变化的模式A1和A2活跃的细胞。根据基因分析,A1表型是有害的,与许多补充蛋白升高,而A2形式提高愈合特性(50]。否则,Eilam和其他人发现,缺乏astroglial与血管中断BBB在多发性硬化的临床前模型(51]。此外,据报道astrocyte-derived因素负责BBB破坏和修复(49]。
4.3。的周
大脑毛细血管周位于内皮细胞之间的中心,星形胶质细胞和神经元52]。BBB的有效发展,经济增长、稳定和维护都是依赖于周和内皮细胞(图之间的连接4)[53]。有很高的吞噬周围的周活动与有害外来化合物的间隙(52),除了它们的功能在控制BBB通透性(54和脑血流量55]。因此,故障或缺乏BBB的周中扮演着重要角色在一些疾病的病理生理学与微血管的不稳定(53]。
4.4。基底膜
除了细胞和生物分子,基底膜(BM)在BBB通透性的控制有重要作用。这个膜连接细胞,调节细胞间的沟通和管理的屏障功能与细胞外基质(ECM)蛋白质相互作用[56]。BM由几个分子如胶原蛋白、nidogen,层粘连蛋白,硫酸,蛋白聚糖和其他糖蛋白(57,58]。内皮细胞使用α和β整合素受体与细胞外基质胶原蛋白等蛋白质perlecan,层粘连蛋白在毛细血管基底膜(59]。BM作为锚脉管系统的许多信号事件,但它也充当化学屏障和细胞试图进入脑组织。中断BM的基质金属蛋白酶是一个关键元素的BBB障碍和白细胞泄漏注意到在一些各种神经系统疾病(60]。
4.5。小神经胶质细胞
小胶质细胞是一种神经胶质可能发现在大脑和脊髓。在大脑组织,他们占总体的百分比大约5 - 20胶质细胞群(61年]。他们帮助神经细胞,提供免疫力,席卷危险外国粒子,修复受伤的脑组织,以及参与细胞外信号(62年]。此外,越来越多的证据表明紧密连接表达式可以由兴奋小胶质细胞,因此改善BBB的完整性和效率(63年]。BBB的特点,因此维护和控制的动态和持续的神经血管单元的细胞组件之间的交互(64年]。
5。BBB函数
BBB是一个生理过程负责修改脑毛细血管的渗透性,防止一些材料,比如一些药物,进入脑组织,同时允许免费使用的其他材料。BBB的主要作用是保持大脑从血液中离子的浓度变化、氨基酸、肽和其他元素(65年]。
大脑的体积必须维护,因为它是包含在一个坚硬的头骨。BBB有一个重要的角色在该机制中,通过限制自由流动的水和盐从血液进入大脑细胞外液(66年]。相比之下,其他身体组织的细胞外液是由从毛细管泄漏,但BBB大脑分泌细胞外液速度调节,维持适当的脑容量。这是很重要的当BBB成为漏水是由于受伤或感染,水和盐进入脑组织,造成肿胀,从而头骨内高压;这可能是致命的。因此,BBB是一个重要的元素对大脑的正常工作和保护它从流体形成麻烦在身体的其他部位5]。
6。在BBB材料传输
除了工作BBB作为屏障材料运输血液与脑组织之间,有几种不同的通路存在传输肽和其他分子保持大脑内稳态。这些传播途径包括扩散传播的形式paracellular transcellular扩散,转运蛋白介导transcytosis,受体介导transcytosis,吸附介导transcytosis,细胞介导transcytosis(图5)[67年]。
Paracellular传输的传输是溶解分子之间通过一个区域两个相邻内皮细胞通过一个消极的浓度梯度从血液到大脑组织。水溶性小分子可以通过paracellular交叉区域(68年]。紧密连接的修改已被证明会促使paracellular扩散,但也可能提升其他不必要的分子的BBB通透性。除了这些BBB的被动元件,有衬里大脑血管,降低不良的肽酶在血液和其他微小物质经过大脑组织(64年]。
Transcellular运输是整个内皮细胞溶质物质的运动。小脂溶性药物,如氧气,二氧化碳,麻醉剂,BBB和酒精,能够通过这种方式69年]。此外,脂溶性物质溶解自己可以自由穿越的质膜的脂质微血管内皮细胞(67年]。同时,有额外的屏障系统保持大脑对潜在有害的脂溶性化合物,可以直接渗透到血管壁。这些障碍被称为射流泵连接到分子和带他们到血液中大脑的组织(67年]。
对营养大脑、分子必须通过能源发电的BBB如葡萄糖和氨基酸对蛋白质产量。这交通可能,脑部毛细血管原生转运蛋白(运营商),携带这些代理从血液到大脑组织通过一个活跃的传输机制(70年]。此外,药物材料也可以乘坐转运蛋白在大脑毛细血管,因此更专注于大脑,或使用药物打开BBB。然而,药物必须改变以适应转运蛋白的结构绑定特性(64年]。
在BBB给药的另一个重要的方法是采用细胞表面受体,这被称为受体介导transcytosis (RMT)物质高度两结合受体,然后创建一个胞内囊泡膜内陷[71年]。这些囊泡与膜分离和运送到不同的目的地。一些泡回到顶端膜,而另一些则引导基底外侧,加入并驱逐他们的内容。组件的残核内体和溶酶体降解endosome-lysosome成熟过程(72年]。
Adsorptive-mediated transcytosis (AMT)是一个移动的大分子和带电纳米颗粒在BBB的方法。合成的AMT技术利用静电带正电的药物转运蛋白之间的相互作用和带负电荷的microdomains细胞膜(73年]。然而,AMT药物传输技术是一种非特异性的手术,可能导致药物累积在其他器官。
药物完成BBB也可以通过细胞介导transcytosis。细胞介导运输途径取决于白细胞可通过BBB健康以及疾病条件下(74年]。在这条路线,药物包裹在脂质体,这样他们可以迅速吸收血液中的白细胞。这些白细胞(一起吸收药物脂质体)使用血球渗出的特色和趋化性通过BBB和转移到大脑的炎症性网站64年]。
免疫细胞在BBB交通是一个动态的过程,需要一系列的阶段,如拘束,爬行,逮捕和血球渗出ECs (75年]。由于有限的免疫细胞的渗透进入大脑相对于其他组织和严格控制免疫cell-BBB关系,中枢神经系统被认为是immune-advantaged地区。在正常生理情况下,单核细胞在胎儿发育到达大脑,成为居民免疫有效小胶质细胞(76年]。他们通过血球渗出通过内皮细胞的细胞质中,而不是通过paracellular途径要求改变紧密联接的复合物(77年]。然而,套在内皮细胞可能在免疫病理情况下被打扰。这可能是由于细胞因子等促炎的因素。此外,巨噬细胞和单核细胞可以通过paracellular和transcellular通路进入大脑,他们补充现有的小胶质细胞的功能(78年]。这些白细胞可能在某些情况下,开发一个小胶质表型(79年]。
最近,人们已经用于运输毒品在BBB根据各种策略,包括化学稳定的药物在血液中,细胞介导的目标,或stimuli-responsive交付,但其中大部分都是缺乏靶向配体,和一些已经经历了临床检查,这可能威胁到BBB和大脑细胞的完整性80年]。
7所示。BBB功能障碍
BBB功能障碍会导致老化(81年)以及一些神经系统疾病如多发性硬化、阿尔茨海默氏症、中风、癫痫(82年]。BBB稳定性可以被损坏或随后的病理变化包括炎症反应、脂质过氧化反应,会引起,calcium-mediated损伤和代谢异常83年]。
病理BBB破坏会导致两种结果:(1)升高paracellular可溶性介质泄漏到中枢神经系统由于紧密连接破损和(2)升高transcellular入口的炎症性T淋巴细胞在大脑由于激活内皮细胞粘附分子(84年]。研究动物和细胞培养BBB的疾病模型已经确定的分子过程,诱导改变BBB。这种损伤可能包括几个BBB的各种特性包括转运蛋白的变化,套,transcytosis和基因表达。所有信号和免疫学渗透造成改变,所有这些会导致神经失调,最终,神经退化60]。此外,BBB破坏的机制包括直接损伤内皮细胞和糟糕的BBB的渗透性,从而导致不可逆转的BBB破坏由于BBB细胞死亡(85年]。
BBB障碍导致失调的离子,水肿、神经炎症,这可能会导致神经元的功能障碍,颅内压升高,和神经细胞退化,因为让一个有增无减运输的分子从血液进入大脑组织。不过,驾驶BBB失败的过程,以及其参与发展,发展,和恢复的疾病,不知名的82年]。
另一方面,BBB功能障碍导致血管内液外渗和高渗透不同类型的白细胞进入脑实质,导致脑部炎症。在炎症,VCAM-1和ICAM-1内皮细胞的表达升高(86年,87年]。此外,提高凸轮在内皮细胞改善白血细胞的能力与粘附分子VLA-4和LFA-1等。上述粘附分子的相互作用是白细胞的主要机制遍历BBB [86年,88年]。ECs, VCAM-1执行关键功能允许T淋巴细胞的粘附机制遍历BBB [89年,90年]。大量调查表明,T细胞附着在内皮配体通过a4-integrin VCAM-1在脑动脉发炎,阻塞VCAM-1-a4-integrin交互块循环T淋巴细胞的迁移进入大脑(91年]。
8。在病理条件下生物标志物的BBB破坏
生物标志物,可能表明BBB破坏应该有许多特性,包括高灵敏度、特异性、和可靠性,以及快速和简单的评价。初始阶段BBB分解结构蛋白的降解。退化的蛋白质释放到血液中一旦BBB破坏。结果,评估BBB结构蛋白在血液中可能是一个可靠的指标BBB障碍(92年]。在这些生物标志物考虑BBB破坏的完善措施,使细胞纤连蛋白、基质金属蛋白酶,白蛋白,循环血脑微血管内皮细胞。
Occludin是一个膜蛋白,在TJs找到。其在脑部疾病患者的血清水平明显高于健康,暗示occludin可能用作生物标志物来评估脑部疾病的风险和BBB功能障碍(93年]。虽然目前在实验阶段,它有一个相当大的机会被利用在诊断在未来92年]。
ECs生成和释放细胞纤连蛋白(c-Fn),这是一个基底膜的关键要素。一旦基底膜破裂,c-Fn释放到血液中,引起白细胞迁移到受损区域脑血管(94年]。因为c-Fn主要是发现在血管内皮细胞中,等离子体水平的增加可能建议内皮损伤(92年]。
基质金属蛋白酶(MMPs)分解蛋白质在细胞外基质的酶。MMP 9是BBB的崩溃。根据一些研究,MMP 9是涉及IV型胶原蛋白的分解,层蛋白质,纤维蛋白,它们都重要元素的基板95年]。在科学研究中,MMP 9级BBB损伤有关,这表明MMP 9可能被用作生物标志物预测大脑混乱(96年]。
清蛋白广泛存在于血浆,而在脑脊液CSF白蛋白水平在正常生理情况下很低。一旦BBB被中断,血浆白蛋白进入脑脊液。结果,CSF /血清白蛋白比率一直使用作为一个有效的措施来评估BBB破坏(97年]。
脑微血管内皮细胞(BMECs)是主要的BBB的结构元素。BBB动态损伤导致BMEC片状剥落。清新BMECs在血液中循环血液循环BMECs (cBMECs)。因此,血液中的cBMECs数量可能是BBB退化程度的良好指标(98年]。
9。结论
虽然,BBB结构和功能的一个更好的知识,以及随后BBB故障是如何与神经系统疾病可以帮助我们创建现代诊断和治疗技术,目标BBB严重疾病,许多现代技术的有效性还不学习或不进行临床检查。因此,未来的研究和挑战需要重点发展具体目标在药物传递系统未来的方法,协助组合或nanotherapy摧毁或修改这一障碍在脑部肿瘤等病理条件和大脑干细胞癌。
缩写
| BBB: | 血脑屏障 |
| NVU: | 神经与血管的单位 |
| ECs: | 内皮细胞 |
| 套: | 紧密连接 |
| te: | Transendothelial电阻 |
| 堵塞: | 交叉的粘附分子 |
| 环球: | Zonula occludens |
| c-Fn: | 细胞纤连蛋白 |
| 基质金属蛋白酶: | 基质金属蛋白酶 |
| BMECs: | 脑微血管内皮细胞。 |
数据可用性
支持这项研究的数据可从相应的作者的请求。
的利益冲突
作者说,她没有利益冲突。
确认
作者想扩展他们的升值先进材料科学的研究中心(RCAMS),哈立德国王大学Abha, KSA支持这个项目。