文摘
脊髓刺激(SCS)作为一个基于证据的介入治疗已被批准用于临床使用在各种病理状态,包括周围神经性疼痛;然而,直到现在,它还没有被用于治疗脊髓损伤(SCI)的诱导中枢神经性疼痛。本文综述SCS-induced镇痛的底层机制及其临床应用的管理周边和中枢神经性疼痛。从最近的研究出版物的证据表明,痛觉在外围和中央感官系统被认为是调制通过SCS (i)提升疼痛的传导的抑制GABA等镇痛的神经递质的释放和在脊髓背角内源性大麻素;(2)便利的下行抑制释放去甲肾上腺素,多巴胺,多巴胺和血清素作用于受体在脊髓;和(3)激活各种脊椎上的疼痛知觉和情感相关的大脑区域。这些见解机制导致临床批准使用SCS周围神经性疼痛等州复杂区域疼痛综合征(crp)和背部手术失败综合征(的边后卫)。然而,机制SCS-induced中部的疼痛缓解神经性疼痛只是部分了解,还需要更多的研究和在此之前治疗可以实现在SCI患者中枢神经性疼痛。
1。介绍
电刺激治疗疼痛起搏器技术的融合,出现了痛苦的“门控制”理论,开创临床试验从1950年代到1960年代1,2]。根据这一理论,低门槛的激活nonnociceptive纤维关上了门的疼痛的信号输入通过抑制性神经元的激活脊髓抑制疼痛(1]。SCS是一种硬膜外腔内植入电极电疗法的脊髓和刺激脊柱调节神经功能。第一代SCS设备是由两个主要组件:一个电极和一个脉冲发生器。最初的电极是设计基于Torresani et al的心脏起搏器,把扭曲的白金铅锌合金线在涤纶长丝矩阵(3]。SCS谢伊等人于1967年首次成功应用治疗疼痛的患者(4]。如今SCS仍用于慢性疼痛治疗修改,先进的远程脉冲发电机和各种刺激参数/项目如传统SCS(即。紧张性刺激,在30 - 80赫兹的频率,100年到500年μ脉冲宽度的年代,一个振幅高于感官阈值),高频刺激(1 - 10 kHz的频率,脉冲宽度约为30μ年代,通常1到5 mA)的振幅,高频破裂刺激(40 Hz 5密集脉冲的频率在500赫兹/破裂),和背根神经节刺激(5- - - - - -7]。低频SCS被认为是更好的热痛觉过敏治疗由于C-fiber神经病变,而高频SCS可能更有利于机械触诱发痛调制由于纤维神经病变(8]。最近,高频仿真(500赫兹)相比,低频(5赫兹)和传统的刺激可以诱发延迟影响机械触诱发痛动物模型痛苦的糖尿病多神经病(9]。然而,一些SCS的局限性已报告在临床应用包括设备的局限性,如植入导致的污染或脉冲发生器,植入的压力造成的疼痛导致的神经系统,或植入脉冲发生器装置引起的不适10- - - - - -12]。目前调查正在试图平衡SCS技术的优点和缺点。
传统的SCS直接刺激大直径nonnociceptiveβ脊柱的纤维,然后antidromically抑制那些进入脊髓背角的疼痛的信号。产生的电脉冲刺激传播不仅antidromically orthodromically nonnociceptive神经纤维。虽然知道“门控制”的激活是由于逆行的刺激,顺行的刺激的效果在很大程度上是未知的。在接下来的二十年里,SCS-induced镇痛效应的机制在脊椎上的级别逐渐瓦解。发现SCS可以调节疼痛知觉的激活一些脊椎上的疼痛处理系统如丘脑中枢medianum和pretectal核13,14]。自发现下行bulbospinal通路(15痛觉诱发活动),越来越多的证据表明,在许多相关疼痛的脊椎上的地区传播像蓝斑(LC),吻侧腹内侧髓质(RVM),网状结构(RF),中脑导水管周围灰质(PAG)可以抑制电刺激(16,17]。从那以后,越来越多的研究集中在抑制性神经递质改变包括GABA, 5 -羟色胺、乙酰胆碱,阿片类药物,SCS和内源性大麻素的反应,表明“spino-bulbo-spinal”循环被SCS调(16,18,19]。由于慢性疼痛总是包含情感、动机和认知成分表现为情绪障碍,调查对SCS的影响这些方面的痛苦可能促进SCS-induced镇痛的机制的理解20.]。而越来越多的研究表明,运动系统和交感神经系统可以由SCS调制改善SCI后运动功能,缓解心绞痛(21,22),在本文中,我们关注的影响传统SCS外围神经调节和脊髓创伤性中枢神经性疼痛。
2。外周及中枢神经性疼痛的机制
神经性疼痛(NP)是一个复杂的、异构的疾病,影响到大约8%的成年人口和总带有很大的负担对于病人和医疗保健系统(23]。国际疼痛研究协会(IASP)定义了NP如下:“疼痛,出现损伤或疾病的直接后果影响躯体感觉系统”(24]。NP的起源可能是由于神经损伤的周围神经(周围神经性疼痛(PNP))或由于中枢神经损伤(中枢神经性疼痛(CNP))。PNP型常见于crp的边后卫,和一些癌症和糖尿病等疾病导致周围神经损害,而CNP通常发生中风后,脊髓损伤,或多发性硬化(25]。NP的特点是自发疼痛(发生自发而不刺激,如燃烧和刺痛等),异常性疼痛(无害的刺激反应),和痛觉过敏(增加应对有害刺激)。
在PNP型,周围组织损伤导致炎症介质的释放细胞因子/趋化因子(例如,PGE2、5 - il - 1βTGF -β和趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2))和神经营养因子(如神经生长因子)进行宣传,从而改变表情和感觉神经元离子通道的活动,因此减少痛觉受器的机械和热阈值(周边敏感)26];即使是宽松的机械(例如,TrkB+纤维),不钙疼痛信号在生理状态,开始产生异常性疼痛在PNP型(27]。的异常兴奋神经元释放大量的外围神经递质从中央终端包括谷氨酸和P物质在脊髓背角,这导致激活AMPA / NMDA和NK受体,分别诱导持久背角神经元的兴奋性增加(这一过程称为中枢敏化)(28]。最近的一项研究表明,增加电压门控钠离子通道的表达像Nav1.7和Nav1.8在脊髓中间神经元也参与中枢敏化29日]。此外,炎症介质释放受伤神经元可以触发小胶质细胞的激活,星形胶质细胞,少突胶质细胞,肥大细胞,t细胞进而释放更多pronociceptive因素(il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α)导致PNP型的开发和维护30.]。期间参与疼痛调制下行抑制系统PNP型(31日]。由于胸脊髓损伤动物疼痛模型,CNP”高于“疼痛(前肢),“层次”疼痛(树干),”级以下“疼痛(突起物)[32]。PNP型的机制和CNP具有很多相似之处和差异。PNP型和CNP的共同点,作为一个主要的相似,敏化现象;然而,他们受伤的位置不同的敏化作用和贡献。例如,在外研社,周边敏感只是观察到的“高于”痛苦“逆行激活”状态的外围神经元(33],中枢敏化有助于“层次”疼痛和”级以下“疼痛。另外,活化的小胶质细胞可以释放PGE2在背角神经元调节疼痛处理”级以下“疼痛34]。PNP型和CNP的治疗是一个未满足的需要现在因为底层机制极其复杂,尚未完全阐明。
3所示。传统SCS的镇痛机制
SCS最初的作用机制与“门控制”理论建模;然而,最近的研究表明内源性大麻素的参与,内源性阿片类物质,SCS痛苦下行抑制系统的过程(图1)。
3.1。节段性抑制通过GABA,内源性大麻素和内源性阿片类物质
节段性抑制实现通过gaba ergic抑制性中间神经元的激活脊髓和有助于SCS-induced镇痛。最早的证据发现了脊髓抑制Lidierth和墙显示脊柱刺激可能会导致传入放电(35]。然而,最著名的节段性抑制的机制是“门控制”理论。基于这一理论,大的有髓的电刺激β纤维,位于背侧列,导致逆行的刺激脊髓背角的疼痛的网络。事实上,GABA在脊髓GABA ergic抑制性中间神经元释放增加SCS治疗后在动物18,36]。增加GABA激活GABA一个突触前神经元上的受体抑制兴奋性神经传递之间glutamatergic疼痛的c fibers和宽动态范围(世界发展报告》)在脊髓背角神经元36,37]。临床研究发现,脊髓背角神经元的兴奋性,尤其是WDR神经元,可能被SCS在慢性神经性疼痛患者38]。
然而,有越来越多的证据表明脊髓内的其他机制参与SCS-induced疼痛调制“门控制。“最近,据报道,神经的激活的大麻素受体1 (CB1R)有助于长期反转的神经性疼痛重复SCS背列在老鼠39]。它已经表明,SCS能刺激神经系统,唤起更多的镇痛随着时间的推移,这是持续了好几天39]。另一项研究报道,CB的封锁1R在兴奋和抑制性神经元表面的脊髓背侧角减毒突触后电流的电刺激引起的β纤维(40]。之前的研究在过去的25年里证明有两个CB1R内源性配体,N-arachidonoyl-ethanolamine (anandamide)和2-arachidonoylglycerol (2-AG) [41,42]。因为他们发现高(anandamide)和中度CB (2-AG)亲和配体1Rs,它也成为明显的两个主要的内源性大麻素表现出不同功效CB1R受体激动剂(41,42]。由于CB1R是局部优先在大脑区域参与疼痛传输中,如皮层,PAG,脊髓(43,44通过激活CB], SCS可能发挥镇痛效应1Rs在这些领域通过orthodromical和antidromical刺激。
此外,几种其他内源性神经递质包括阿片类药物和乙酰胆碱已被证明是底层SCS机制缓解疼痛(45,46]。缓解疼痛的阿片类受体参与SCS引起的频率相关的方式因为4赫兹和60 Hz SCS通过阿片受体机制工作,4赫兹SCS激活μ阿片受体,而60 Hz SCS-activatedδ阿片受体(45]。此外,SCS被证明减弱周围神经性疼痛通过激活胆碱能系统的毒蕈碱的受体4,但不是通过烟碱受体在大鼠(46]。这些研究证明了内源性镇痛药或抑制介质参与SCS-induced镇痛。
除了改变神经递质释放的脊髓,SCS也扭转了增加导致促炎细胞因子il - 1和il - 6基因代码在背根神经节幸免神经损伤模型(47),指出其在周围神经系统的作用。此外,促炎细胞因子的释放,脊髓胶质细胞可能由SCS间接调制。众所周知,astrogliosis发生和增加小胶质GluN2B SCI后大鼠(48),和当地astroglial疤痕是证明妨碍的本次脊髓受伤。此外,促炎细胞因子和趋化因子释放活化的小胶质细胞由于SCI导致神经性疼痛的中枢敏化。佐藤等人报道,SCS显著降低标记蛋白的免疫染色密度的星形胶质细胞和小胶质细胞双边鼠脊髓周围神经损伤后2周(49)和SCS减毒神经性疼痛的抑制脊髓胶质激活(50]。显示的信息可能在减少astrogliosis SCS在脊髓损伤大鼠的作用。
3.2。电极刺激诱发的下行抑制
理解的基础上降疼痛控制在脊椎上的级别(51,52)和SCS的顺行的影响,SCS可能改变在脊椎上的系统的响应传入的脊髓疼痛的信号调制下行便利化和抑制的平衡。临床研究间接证明SCS的角色在脊髓/脊椎上的水平,增加感官阈值在疼痛领域和nonpain地区慢性疼痛患者的53]。不仅表明电刺激可以激活庞大的有髓纤维脊柱也会影响腹外侧的列的升序或降序大片。在协议中,越来越多的研究表明,下行抑制诱发了SCS导致释放神经传递素,包括去甲肾上腺素和5 -羟色胺调节脊髓WDR神经元,从而发挥重要作用在antinociceptive SCS的行动方式。
此外,它已被证明,电刺激的下行纤维起源于特定的脑干区域如LC和数位视讯可以抑制疼痛的信号进入大脑的输入(54]。此外,电刺激LC A6-A7核的,已知的来源沿着脊骨突出去神经元,抑制脊髓背角的过敏后有毒的挑战[55]。最近的一项研究表明,SCS LC神经元活动增加周围神经性疼痛模型,但没有改变的表达去甲肾上腺素在脊髓背角相比,没有SCS [56]。这些研究证实了LC神经元确实被SCS激活;然而,他们的角色需要进一步阐明SCS-induced镇痛效应。
与未定义的影响去系统,SCS的调制的作用降血清素激活的纤维来自RVM已经更仔细的研究。人们已经发现,脊髓薄片的释放5 - i ii增加与神经性疼痛(SCS-treated老鼠8]。同时,立即早期基因c-Fos表达RVM后被证明是增加SCS [9]。此外,SCS-induced抑制机械过敏由于周围神经损伤可能被鞘内注射选定的5 -羟色胺受体的拮抗剂2和5 -4(19]。最近,据报道,下行抑制血清素激活的神经元的功能障碍在区GABA的显微镜下注射一个受体激动剂,减毒的SCS-induced抑制疼痛的处理(57]。虽然不同的细胞类型在背角RVM施加不同的影响促进或抑制疼痛的信号传输,SCS可能使局面有利于抑制。
PAG是一个主要的核内中脑参与疼痛抑制,和它发送预测通过脊髓背角的区(58]。神经元反应的下行抑制有毒热刺激引起的双焦电刺激在PAG [59]。此外,100 Hz SCS和三分之二的电动机的电流阈值为30分钟和2小时浓度减少细胞外的重复SCS GABA在腹外侧PAG自由没有神经损伤大鼠(18]。然而,无意义的激活的神经元在腹外侧和背外侧PAG幸免神经受伤(SNI)大鼠在100赫兹SCS的当前80%的运动阈值(9]。这种差异可能发生由于使用不同的刺激参数如上所述的变更SNI后疼痛的途径。PAG的参与在下降引起的镇痛SCS需要进一步的研究证实。
因为背外侧细绳(DLF)是痛苦下行抑制通路的一部分(60],DLF损伤减毒的抑制作用SCS热痛觉过敏和机械触诱发痛50%在周围神经性疼痛模型(61年]。此外,使用两组电极在脊柱核吻侧(宽带)和较低层次的胸SCS DLF在宫颈病变水平之间,宽带刺激的效果等于由SCS没有DLF病变,提供进一步证据的参与脊椎上的控制SCS的作用方式。中央神经性疼痛由于SCI患者,DLF也经常受伤,因此,下行抑制控制是有限的。SCS再也不能通过这个脊椎上的行动路线,因此,部分SCS-induced SCI-induced CNP的镇痛效应减弱的状态。在单方面背象限病变SCI模型大鼠,孙等人表明DLF病变不仅阻止了大多数的SCS的镇痛效果,但也减少了神经祖细胞的活化诱发SCI (SCS 2周后62年]。总之,起源于脑干下行抑制系统起着关键作用SCS-induced抑制周边和中枢神经性疼痛。
3.3。调制的疼痛感觉
脊柱SCS neuromodulatory效应在皮层水平,虽然理解机制极其复杂,远非完全理解。fMRI最近的一项研究使用部分坐骨神经ligation-induced PNP型模型大鼠表明较高的疼痛感知系统的中心由丘脑、躯体感觉皮层,岛叶皮质、前扣带皮层,边缘网络,海马体,和伏隔核是由传统的SCS调谐通过交互在多个疼痛通路,甚至更多的大脑区域中缝背核和尾状核是由一个活跃的充电激活破裂SCS [63年]。这些大规模SCS-evoked大脑区域不仅疼痛相关但也认知/动机相关,表明SCS不能仅仅扭转机械阈值降低了由于神经损伤也改善疼痛[cognitive-motivational方面的64年]。实验研究表明,脊柱刺激诱发消极反应在躯体感觉皮层(SS)我,猴子SSII,丘脑核(65年]。在大鼠模型中,表达c-Fos SCS治疗后增加核丘脑和前脑岛叶皮质和杏仁核参与疼痛的处理(66年]。此外,临床研究表明,激活SSI, SSII,扣带地区检测到功能性磁共振成像(fMRI)患者显著成功治疗疼痛SCS [67年]。前扣带皮层被激活SCS低四肢和背部疼痛患者减少患者对疼痛的注意力(68年]。最近,皮质功能评估使用fMRI阐明皮质躯体感觉皮质之间的连通性和边缘地区下降了SCS周围神经性疼痛患者疼痛(crp) [69年]。SCS不仅可以减轻痛苦但也的边后卫患者的焦虑和抑郁70年]。此外,SCS-induced缓解疼痛与显著减少焦虑、小题大作、和残疾(71年]。它表明,SCS的脊柱会调节疼痛知觉通过减少消极情绪处理疼痛。然而,更好的理解SCS-activated皮质/电路可能导致一个更有效和准确使用SCS慢性疼痛。
4所示。临床应用和副作用的担忧
虽然机制SCS-induced缓解疼痛仍不完全清楚,这种疗法已经用于管理疼痛近半个世纪的4]。
4.1。SCS影响PNP型
与越来越多的临床试验,现在明显的是,它的效率随临床指标检测crp、的边后卫,糖尿病神经病变,缺血性疼痛,和postherpetic神经痛72年- - - - - -77年]。
最优的有效性报道SCS-induced止痛的c反应蛋白1型患者的随机试验73年]。本研究报告14(58%)与SCS 24例植入设备(提供传统的刺激在85 Hz)物理治疗显示出显著和显著减少(24%)的疼痛评分(视觉模拟量表(血管))相比,这些患者仅接受物理治疗。SCS疼痛治疗的另一个迹象是的边后卫(75年,78年,79年]。50 SCS-device植入患者的随机对照试验(提供传统的刺激在49 Hz)说明,48%的患者达到缓解疼痛的腿意向处理6个月,这是明显比这更有效率(9%)的常规医疗管理集团(75年]。改善SCS的响应速度,最近更多的刺激计划已经开发出来。例如,高频刺激(10 kHz)或破裂刺激减少14的16耐火的边后卫患者的血管,这意味着响应率可以达到88%80年]。的边后卫患者背部疼痛减少了不到50% SCS审判后,额外的刺激皮下SCS相比显著抑制他们的背部疼痛控制与皮下植入但关闭(81年]。此外,最近的一项研究对SCS痛苦的糖尿病神经病变患者的有效性(PDNP)提供证据表明,在6个月内SCS可以显著减轻疼痛分数在日间和夜间,而最有效的缓解疼痛的药物治疗(76年]。另一个随机临床试验显示,PDNP患者的血管平均得分显著降低了6个月的治疗SCS 73 - 31日( ),而在对照组(没有变化 ; )(82年]。另外,外围缺血性疼痛由于25例糖尿病和缺血性溃疡明显减弱,SCS 18个月的随访期间,相比对照组(72年]。此外,在29个月(平均)一项调查发现,SCS提供一个长期的缓解疼痛在23个28耐火postherpetic神经痛病人的2年以上(74年]。最近的临床研究报道,60 - 70%的患者诊断为c反应蛋白,以及postherpetic神经痛有显著降低血管分12个月后SCS治疗,相对于基线(77年]。此外,正如我们所知道,并不是所有的患者对SCS,大约2/3的crp患者不响应SCS [37],PDNP患者容易感染;因此,试用期的SCS置放永久性设备之前是必需的。
综上所述,欧洲神经病学学会联合会(外汇)和IASP特殊利益集团对神经性疼痛(NeuPSIG)给SCS推荐crp和疲软的边后卫(83年,84年]。欧洲神经病学学会也弱推荐SCS痛苦糖尿病神经病变(85年]。然而,卓越健康和保健的国家机构(NICE)出版了一本指南推荐英国和大多数欧洲和SCS作为一个选项用于治疗慢性疼痛的神经性和缺血性起源86年]。
4.2。CNP SCS效应
文献综述关于SCS治疗的临床实践SCI-induced神经性疼痛通过搜索MEDLINE和EMBASE数据库显示,9的22个案例研究报告超过50%缓解疼痛是通过传统的刺激,3的22日报道痛苦减少30 - 80%是通过高频刺激,和1 22日报道30%的疼痛分数降低了破裂刺激。虽然这些案例研究的质量很低,他们支持SCS的镇痛疗效和安全性在SCI和指出临床实践的可能性SCS NP SCI后管理(87年]。一起的临床前研究SCS在SCI疼痛模型中,报道称,一个低频(10到25 Hz)刺激与脊髓和神经祖激活导致持久的镇痛(62年),较低的传统SCS SCI患者的频率可能会更有效。此外,SCS NP在发展的时机也很重要,提高响应速度。神经损伤后早期SCS(24小时)反应者的数量增加和镇痛效果的持续时间比晚SCS受伤后(16 d) (88年),这表明SCS应该尽早练习(即。,越早越好)。另一方面,作为一种侵入性治疗,SCS并发症的风险将导致感染和位错是忽视的。证据显示,32%的病人发达device-related 12个月后植入并发症(75年]。宫颈SCS治疗慢性疼痛的不良事件是硬件故障(17.8%)、迁移(13.9%)、领导者和破损(6.7%)(10]。SCS的罕见并发症,通过开放手术方法是可以使用引导放置发生脊髓和神经根压迫症状引起的纤维硬膜外的生长质量水平的铅(11]。脊髓血肿由于对SCS桨领导还发现发生率为0.63%(18/2868例)手术后30天内12]。因此,SCS的缺点以及在多大程度上个人脊髓损伤的人应该考虑患者前仔细SCS CNP的治疗。
到目前为止,尽管最近进展和见解机制参与SCS-induced CNP缓解疼痛,这种疗法还没有被批准用于临床和SCI患者。未来的研究应该被设计来生成健壮的证据对SCS的好处(包括缓解疼痛、功能和生活质量)的SCI-induced CNP条件。
5。总结
SCS的镇痛机制正在逐步推出的参与“门控制”理论,节段性抑制,下行抑制系统,皮质调制。然而,SCS仍然是一个以证据为基础的介入治疗用于人类。建议相关选择的适应症PNP-like难治性疼痛的患者包括crp和的边后卫。因为大多数的机制研究CNP和SCS是基于实验挫伤/ transection-induced SCI疼痛模型,SCS可能被视为一个潜在的治疗治疗病人,伤害CNP的而SCI由于退行性疾病和躯体感染SCS的禁忌。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
的利益冲突
作者声明没有竞争的经济利益。
确认
我们感谢教授苏Fleetwood-Walker和罗里·米切尔博士综合中心的生理学、生物医学科学学院,爱丁堡大学,为自己的专业建议的起草手稿。这项工作是支持的第一个上海康复医院,同济大学医学院。