文摘
创伤性轴突损伤(TAI)是死亡和残疾的主要原因在严重创伤性脑损伤患者(创伤性脑损伤);然而,没有开发有效的治疗方法来治疗这种疾病。创伤性脑损伤后神经炎症伴随小胶质激活可能是大的一个重要因素。在这次审查中,我们总结当前的研究在这一领域,和最近的研究表明小胶质激活在大开发中起着重要的作用。我们讨论一些药物和疗法可能帮助大复苏创伤性脑损伤后通过调节小胶质表型。根据最近的研究结果,我们得出结论,促进积极的小胶质细胞M2表型是一个潜在的药物治疗的目标。
1。介绍
创伤性脑损伤(TBI)是一个全球残疾和年轻患者死亡率的主要原因(1,2]。神经炎症伴随小胶质细胞的激活和其他效应细胞创伤性脑损伤后被建议作为二次创伤性脑损伤的重要机制(3- - - - - -7]。小胶质细胞是主要的免疫反应细胞在中枢神经系统(CNS)。除了健壮post-TBI炎症反应,神经炎症也可以是长期的,导致持续阻碍修复神经损伤,甚至增强神经退行性疾病的风险(8- - - - - -13]。这种炎症反应还可以包括从血液中免疫细胞的招募,主要浸润的巨噬细胞(14]。激活小胶质细胞M1表型可以改变,分泌促炎和调节神经功能障碍和细胞死亡的细胞毒性介质,或者M2表型,参与吞噬作用和分泌抗炎细胞因子对神经保护和神经营养因子重要和修复(3,15,16]。
大多数研究创伤性脑损伤后小胶质细胞的影响研究焦点损伤,包括脑挫伤和伤口。然而,轴突在白质也很容易被损伤,使创伤性轴突损伤(TAI)最常见的一种病态的创伤性脑损伤和预后的关键因素17- - - - - -21]。脑弥漫性轴索损伤(DAI),它主要发生在胼胝体,丘脑、脑干,已被证明是一个主要原因严重创伤性脑损伤后的死亡率和严重的意识障碍(18,19,22]。因此,本文的目的是阐明神经炎症和大之间的关系,并讨论小胶质细胞作为大的治疗靶点。
2。小胶质细胞和大
创伤性脑损伤后小胶质反应良好,和小胶质组装与大也被记录(23- - - - - -26]。最常见的网站小胶质集群后创伤性脑损伤是胼胝体,内囊,和脑干,轴突损伤往往是集中(23,27]。确定轴突损伤之间的关系和活化的小胶质细胞/巨噬细胞(CD68 +细胞),威尔逊et al。27]分析了石蜡包埋材料的脑桥DAI-linked残疾患者头部受伤,并发现CD68 +细胞被托管的末端转移酶的dUTP缺口末端标记(TUNEL),阳性染色的皮质脊髓束和内侧lemnisci显示沃勒变性。轴突损伤和CD68 +细胞之间的空间关系表明小胶质细胞/巨噬细胞可能参与TAI。与局部脑损伤不同,轴突损伤主要发生在胼胝体,内囊,和脑干,血脑屏障(BBB)的相对完整,和浸润的巨噬细胞的数量是非常有限的。进一步的研究,分析了大脑样本中创伤性脑损伤的幸存者,患者存活12 - 13年post-TBI显示免疫反应性,是由于脑组织小胶质/巨噬细胞激活(CD68 +和电离钙结合适配器分子- (Iba) 1 +) (28,29日]。和激活的小胶质/巨噬细胞相关β淀粉样前体蛋白(APP)免疫反应性,它代表轴突运输损伤,是轴突损伤的生物标志物28]。这些发现表明,活化的小胶质细胞/巨噬细胞可以持续长时间post-TBI在轴突损伤网站。
最近的研究表明,小胶质细胞在创伤性脑损伤后白质迅速被激活,在某种程度上与轴突损伤有关。在共焦三维分析小胶质细胞之间的物理关系和戴在minipigs扩散轻度创伤性脑损伤,显著增加数量的观察活化的小胶质细胞(Iba-1 +)在创伤性脑损伤后6 h,伴随着应用+近端轴突肿胀,尤其是在丘脑(30.]。然而,小胶质激活在白质在灰质相比可能会被推迟。Csuka et al。31日)报道,活化的小胶质细胞变得明显在胼胝体白质区域包括,内囊,和视神经束从24到48 h和创伤性脑损伤后2周,而这种小胶质变化检测通过OX6 +灰质核早在4 h后创伤性脑损伤。在人类研究中,Oemichem et al。32)也报告延迟小胶质积累现场的轴突损伤相比,焦脑损伤皮层。他们做了免疫组化双标记来演示使用的轴突损伤β应用程序同时使用CD68抗体抗体和小胶质细胞在40人幸存下来从3 h post-TBI 15天,并发现小胶质/巨噬细胞集群区域的轴突损伤累积是零星的,没有发生直到post-TBI 4天。
此外,影像学检查也显示之间的密切关系在急性期活化的小胶质细胞和大。在研究控制头骨的影响影响在前囱TAI感应在老鼠中,磁共振扩散张量成像(DTI),用于检测轴突损伤神经轴突(33),显示重要的胼胝体轴突损伤,伴随着肥厚性小胶质细胞,以CD11b免疫组织化学,后通过后组织分析影响(34]。重复的轻度创伤性脑损伤的研究在老鼠身上使用DTI和扩散峰度成像(DKI),并且得到了类似的结果,表明活化的小胶质细胞,发现CD11b +,陪同轴突损伤后创伤性脑损伤(35]。
创伤性脑损伤急性期后,与持续进步的神经炎症小胶质活动。亚急性或慢性白质的神经炎症更明显比灰质(36,37),可能导致长期的神经功能损伤。显著提高免疫反应性的小胶质活动galectin-3 / mac-2-ir,髓磷脂降解标记,观察小鼠的受伤的胼胝体内中线closed-skull受伤比虚假的老鼠在28天post-TBI [36]。另一项研究调查的影响控制皮质影响脑损伤(CCI)诱导和活化的小胶质细胞观察,发现ED1 +,沿整个受伤的皮质脊髓束(CST) 2个月post-TBI;中科表现出明显退化有髓鞘的轴突(38),活化的小胶质细胞的后脑金字塔混入退化中科神经轴突。一些研究报道,利用动物模型小胶质激活在白质与慢性轴突损伤post-TBI [39- - - - - -42]。人类研究也表明,持续小胶质活动,密切相关的慢性神经炎症,导致轴突损伤(13,43- - - - - -46]。根据正电子发射断层扫描(PET)和磁共振成像的宠物配体(11C] (R) -PK11195 (PK)在创伤性脑损伤的患者中,小胶质活动可以持续到17年post-TBI [37]。在创伤性脑损伤后慢性阶段,没有观察到增加PK绑定的原始网站焦脑损伤,但有一个显著增加花托,枕叶皮质,和内部的后四肢胶囊,轴突损伤是显而易见的。在一项研究中,研究小胶质密度和形态在外伤性脑损伤患者的大脑部分10-47年柱损伤,创伤性脑损伤的幸存者(> 3个月)表现出广泛,密集,CR3/43——和/或CD68-immunoreactive小胶质细胞在胼胝体白质变性相结合,与年龄相比,参与者的控制。这些活性小胶质细胞出现在28%的患者存活的队年创伤后(44]。
因此,中枢神经系统为主要食腐动物,小胶质细胞被激活快速post-TBI, TAI,也许他们说的是密切相关的。小胶质细胞的影响post-TBI很复杂,导致大的机制尚未阐明。例如,除了神经炎症诱导活化的小胶质细胞明显的髓鞘碎片产生的促炎介质的主要大(8,47,48),导致抗炎作用;然而,长期活化的小胶质细胞在大网站与其他可引起神经炎症效应细胞,导致慢性退行性变化(44如慢性创伤性脑病(CTE),经常重复的轻度创伤性脑损伤的结果(49]。局灶性脑损伤很少与轻度创伤性脑损伤有关,但可能导致脑弥漫性轴索损伤的标志β应用程序(50]。出于这个原因,TAI往往是分析基于轻度创伤性脑损伤。重复的轻度创伤性脑损伤是常见的在特定人群如拳击手或美式橄榄球运动员。患者的慢性神经炎症,反复轻度创伤性脑损伤导致CTE [49,51],它通常表现为病变如活化的小胶质细胞/巨噬细胞在白质,伴随着轴突损伤(10,49,51- - - - - -53]。因为轻度创伤性脑损伤与少量巨噬细胞的浸润通过破碎的BBB,这些发现表明小胶质细胞可能是创伤性脑损伤之间的关系的关键和CTE和其他神经退行性疾病。
基于这些研究,活化的小胶质细胞是急性或慢性TAI密切相关,因此可能是轴突损伤(图的一个重要原因1)。
3所示。Post-TAI小胶质极化
小胶质细胞是中枢神经系统的免疫系统的重要细胞成分,占所有中枢神经系统细胞的0.5% - -16.6% (54,55]。在健康的大脑,小胶质细胞移除碎片通过吞噬作用和代谢产品不改变表型,从而维持微环境。当伤害发生时,小胶质细胞变得被动,导致显著的形态学特征和基因表达水平的变化(3,14,56- - - - - -58]。
活跃的小胶质细胞有两种不同的分化表型,M1和M2(图2)。
M1激活小胶质细胞转化成有效的促炎效应细胞,分泌的促炎细胞因子il - 1β、il - 6、TNF -α干扰素-β,cox - 2。小胶质M1激活发生在三个主要途径:有限合伙人,干扰素-γ,gm - csf (56,59,60]。
相比之下,M2变换小胶质细胞激活抗炎效应细胞,抑制炎症反应,促进组织修复。M2极化至少可以分为三个亚型:M2a, M2b和M2c。il - 4和IL-13 M2a-polarized小胶质细胞,激活STAT6 / IRF4信号通路(56]。M2a-polarized小胶质细胞分泌抗炎细胞因子il - 10,特征的upregulation arginase-1 (Arg-1) transglutaminase-2 RELM -α,而YM1对抗M1-polarized小胶质细胞(61年]。M2c-polarized小胶质细胞il - 10和糖皮质激素引起的,具有吞噬作用和它的好处,与清算相关细胞碎片从大脑62年]。M2b-polarized小胶质细胞也可以引起IL-1R配体,具有抗炎和促炎作用在中枢神经系统,分泌il - 1β肿瘤坏死因子-α抗炎细胞因子,il - 10。M2b-polarized小胶质细胞有M1标记(CD86)和一个平方米标记(il - 10高),因此被认为是mixed-activation小胶质细胞(62年- - - - - -64年]。重要的是要记住,小胶质表型的描述是基于巨噬细胞的研究,和小胶质细胞并不是简单的“巨噬细胞在中枢神经系统。“小胶质和巨噬细胞极化可能不发生通过完全相同的机制(65年]。
活性小胶质细胞的表型发生post-TBI已经阐明,但主要是基于焦脑损伤。M1 - (CD86 + / CD11b +)和M2 - (CD206 + / CD11b +)极化小胶质细胞/巨噬细胞显著增加CCI-induced受伤的大脑post-TBI,峰值分别为1和4周post-TBI, (66年]。的大部分研究小胶质极化焦受伤后在不同的动物模型得到相似的结果,与M2-polarized小胶质细胞增加,M1-polarized小胶质细胞持续的时间更长67年- - - - - -71年]。小胶质极化之间的关系和大检查的研究较少,但显示了一个类似的趋势,在焦脑损伤。
M1-like小胶质细胞/巨噬细胞的数量在胼胝体显示增加后的第一个星期CCI-induced创伤性脑损伤动物模型;水平仍然高至少14天,检测到的逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)和免疫荧光染色。丰富的白质轴突损伤,免疫组织化学染色法检测到的神经丝SMI-32,有密切关系的数量M1-like吞噬细胞(标记:伊诺,CD11b、CD16 CD32,和CD86),而M2-like吞噬细胞(标记:CD206 __arg1、CCL-22, Ym1/2,和il - 10)在5天达到顶峰,之后迅速下降,显著(72年]。这些变化是一致的与那些报道焦点大脑皮层损伤,但慢表型转变从M2到M1极化。在创伤性脑损伤后7天,M1, M2-polarized小胶质细胞/巨噬细胞被发现增加了rt - pcr和immunofluorescent染色(M1标记:CD16;M2标记:CD206), Iba-1作为活化的小胶质细胞的标记;然而,更多M1-polarized小胶质细胞被发现胼胝体,伴随着upregulation促炎因子不,TNF -α,il - 6 (73年]。这些发现表明,M1表型促进TAI-associated神经炎症。然而,一些研究报道早些时候M1极化和相关TAI。反应与肿瘤坏死因子-α促炎因子主要由M1-polarized小胶质细胞分泌,已发现小胶质细胞的溶酶体中胼胝体早30分钟post-TBI老鼠;这些反应与二级轴突损伤,发现1 h post-TBI [74年]。基于这些发现,似乎M1-polarized小胶质细胞/巨噬细胞被激活非常早期,并与post-TBI轴突损伤密切相关。
4所示。创伤性轴突损伤治疗针对小胶质细胞
迄今为止,人类和动物研究表明小胶质激活和泰之间的密切关系,表明小胶质细胞是一个可能的目标治疗这种疾病。创伤性脑损伤后,M2-polarized小胶质细胞往往起到保护性的作用主要是通过释放抗炎细胞因子,促进组织修复和再生,和促进吞噬,而M1-polarized小胶质细胞主要展览促炎效应导致神经元损伤。基于当前的研究post-TBI焦脑损伤,post-TBI小胶质激活和极化是相似的白色和灰色。M2-polarized小胶质细胞先增加,然后下降很快,而M1-polarized小胶质细胞增加缓慢而持续的时间更长。
因为M1更可能导致大post-TBI和M2起神经保护作用,提高了轴突损伤,能够具有抗神经炎性反应的治疗方法,促进M2极化而抑制M1极化已被证明提高创伤性脑损伤后的神经功能。因此,小胶质极化也可以作为目标治疗大开发,这是一种创伤性脑损伤的重要病理效应。
4.1。过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs)
PPARs属于核激素受体配体依赖性转录因子是总科(75年]。至少有三种不同类型的PPAR已确定,PPAR -αPPAR -β和PPAR -γ(75年,76年]。PPAR在中枢神经系统调节神经炎症;在中风、脊髓损伤和神经退行性疾病的动物模型,PPAR激动剂已被证明是有效保护神经功能(75年,76年]。
这两种非诺贝特,PPAR -αPPAR -受体激动剂,吡格列酮γ受体激动剂,减弱microglia-derived,氮oxide-induced轴突损伤在体外(77年]。在另一项研究中,弥漫性脑损伤是由横向流体冲击损伤诱导大鼠(LFPI)和罗格列酮诱导接种PPAR -γ激活,促进小胶质极化M2表型,如使用CD206和YM1标记(78年];在急性期,M2与M1表型明显增加,抑制由CD16和CD86标记如图所示,分别。TAI是通过检测证明是松了一口气β应用和Bielschowsky银染色在24、48、72 h受伤后,神经结果改善。相反,GW9662 PPAR -γ拮抗剂,抑制小胶质极化对M2表型和加重炎症,与更严重的贫穷神经轴突损伤和结果(78年]。
4.2。二甲胺四环素
二甲胺四环素是一种经典的抗生素抗炎和神经保护作用;它已经被证明可以抑制M1极化和促进M2极化(79年,80年]。一些动物研究表明,二甲胺四环素改善神经功能通过抑制post-TBI小胶质激活(81年- - - - - -83年]。然而,二甲胺四环素对post-TBI TAI的影响尚未阐明。
二甲胺四环素联合管理和防治mild-CCI创伤性脑损伤鼠模型增强M1和M2-polarized小胶质细胞/巨噬细胞活化在2天post-TBI胼胝体,导致的衰减白质损伤和改善神经功能(84年]。然而,一些研究报道对比结果。在小鼠的体重reduction-induced创伤性脑损伤,二甲胺四环素是显示局灶性皮质损伤减少衰减小胶质激活59%在24 h post-TBI CD11b探测到。此外,在48 h post-TBI TBI-induced运动活动是松了一口气。然而,轴突损伤评估β应用在24 h post-TBI未受影响85年]。这些研究结果是一致的与滥用的研究报道在新生儿头部创伤(出去)大鼠模型中,急性二甲胺四环素政府减少小胶质胼胝体/巨噬细胞激活,这样效果被post-TBI 7天;然而,轴突损伤,脑萎缩,神经功能并没有改善(86年]。二甲胺四环素政府时期扩展到9天post-TBI导致更严重的神经退化与贫穷的神经功能组中(87年]。
二甲胺四环素效果的临床试验涉及15个创伤性脑损伤患者是在2018年报道的。抑制慢性激活小胶质,二甲胺四环素是评估使用11C-PBR28宠物;然而,白质损伤和脑萎缩明显增加(43]。
4.3。促红细胞生成素
几项研究已经报道,促红细胞生成素(EPO) post-TBI[政府保护神经功能88年,89年]。这一现象的机制之一是通过小胶质/炎症巨噬细胞极化的规定对M2表型(90年- - - - - -92年]。在研究促红细胞生成素的影响大,老鼠受到扩散TAI紧随其后的30分钟的缺氧与重组人促红细胞生成素-管理α(5000 IU /公斤);促红细胞生成素减少被发现在白质轴突损伤,提高感觉运动和认知恢复,被nf - 200,低水平的活化的小胶质细胞/巨噬细胞(CD68 +)和il - 1β检测(93年]。这些结果显示,大可以减毒EPO治疗,部分是通过调制的小胶质细胞/巨噬细胞激活。
4.4。多发性骨髓瘤- 189
多发性骨髓瘤- 189是一个大麻素2型(CB2受体反兴奋剂)。多发性骨髓瘤- 189已被证明将人类从M1, M2小胶质细胞表型在活的有机体内(94年]。在这个研究中,一个轻度创伤性脑损伤小鼠模型建立了使用焦左侧颅爆炸;轻度创伤性脑损伤是伴随着普遍的轴突损伤被活化的小胶质细胞(Iba-1 +),主要是在内侧丘系,外侧丘系,小脑总花梗,小脑白质深部,锥体束。多发性骨髓瘤- 189也可以部分逆转TBI-induced神经功能障碍包括电动机、视觉和情感赤字衰减轴突损伤。此外,多发性骨髓瘤后研究报道的影响- 189小胶质极化的调制在活的有机体内轻度创伤性脑损伤后(95年]。
4.5。Progranulin (PGRN)
PGRN多功能生长因子参与神经炎症,保护作用对神经退行性疾病(96年]。小胶质细胞/巨噬细胞标记表达式比较野生型小鼠(WT)和granulin-deficient post-TBI之间;结果表明,PGRN产生CD68-positive小胶质细胞和抑制过度炎症反应与活化的小胶质细胞在创伤性脑损伤后,被Iba-1、CD68、CD11b [97年,98年]。PGRN表达式被发现抑制脊髓损伤后,而其免疫反应性与活化的小胶质细胞/巨噬细胞(CD68和CD11b积极),表明之间的密切关系PGRN和小胶质细胞/巨噬细胞激活(99年]。PGRN-deficient老鼠被发现比WT老鼠表现出更明显的perilesional轴突损伤,尽管总体损失脑组织和神经的结果相似,具有类似数量的活化的小胶质细胞/巨噬细胞(Iba-1 +)两组(One hundred.]。然而,赞成和抗炎细胞因子的表达水平升高和镇压,分别在PGRN-deficient老鼠。这些发现表明,PGRN调节小胶质细胞/巨噬细胞的极化对M2表型而衰减大有关。
4.6。Laquinimod和Fingolimod
Laquinimod是一种口服接种免疫调制剂,原本是治疗多发性硬化症(MS)。在某些疾病的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎等)(实验性自身免疫性脑脊髓炎,laquinimod已表现出抑制小胶质激活和减弱在中枢神经系统轴突损伤(101年,102年]。在一个温和的创伤性脑损伤研究中,laquinimod管理前后小鼠创伤性脑损伤,和大脑收集post-TBI 3和120天。Laquinimod发现减少轴突损伤,提高神经发生在早期,预防脑萎缩。Laquinimod也减少了单核细胞渗透进入大脑,进一步的基因表达分析显示,它抑制post-TBI小胶质激活(103年]。
Fingolimod是一种免疫抑制合成化合物由修改代谢物提取Isaria sinclairi(104年];女士喜欢laquinimod,它最初是开发治疗Post-CCI fingolimod政府在老鼠身上发现减弱活化的小胶质细胞/巨噬细胞,Iba-1探测到,并增强M2 / M1比率,减少轴突损伤;治疗小鼠immunoinflammatory有所减少响应和改善神经赤字post-TBI [105年]。然而,另一项研究表明,服用fingolimod抑制post-TBI炎症没有改善神经功能(106年]。
4.7。雌激素和孕激素
虽然对创伤性脑损伤的结果性的影响尚未阐明,研究表明,雌性激素黄体酮和雌激素抑制脑损伤和改善神经功能107年- - - - - -112年]。在大鼠弥漫性脑损伤后,孕激素管理明显减少轴突和神经元损伤和减毒caspase-3免疫反应性(113年]。Post-TBI管理女性性类固醇可以诱导能够具有抗神经炎性反应的效应调节小胶质细胞/巨噬细胞活化,产生神经保护作用[112年,114年]。例如,在CCI的创伤性脑损伤模型,postovariectomy雌性老鼠大脑严重脑损伤在多个网站显示增强小胶质激活与完整的女性相比,所表示的Iba-1 [107年]。post-TBI老鼠,发现雌激素受体GPR30的G1受体激动剂是改善M2极化,由__arg1表示和il - 4,导致诱导神经保护(115年]。
4.8。ω- 3多不饱和脂肪酸(ω3欧)
几个ω3欧,包括二十二碳六烯酸(DHA),α亚麻酸和二十碳五烯酸,人体新陈代谢中起重要作用[116年]。最近的研究表明,ω3欧调节post-TBI炎症和免疫反应117年,118年]。DHA在CCI-induced创伤性脑损伤的小鼠模型中,政府发现抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活,Iba-1探测到,减少积累β应用程序;神经丝光水平降低等离子体在28天还表示轴突损伤衰减(119年]。几项研究也报道说ω3欧米抑制post-TBI神经炎症抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活和促进极化对M2表型(120年- - - - - -124年]。
4.9。抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)
HDAC抑制剂4-dimethylamino-N - (5 - (2-mercaptoacetylamino)戊基)苯甲酰胺(DMA-PB)已经被报告为一个潜在的治疗通过抑制抑制神经炎症post-TBI小胶质激活,当检测到OX-42 [125年]。在一个封闭的创伤性脑损伤的小鼠模型,DMA-PB确认改善神经功能,减少脑损伤(126年]。政府的HDAC抑制剂Scriptaid post-CCI小鼠模型表明,增强长期白质保存后创伤性脑损伤;损伤轴突的髓鞘胼胝体和纹状体由髓磷脂碱性蛋白的损失评估,异常增加脱去磷酸神经丝蛋白,和通过测量髓磷脂的损失73年]。Scriptaid也已被证明能够促进小胶质极化对M2表型在体外和在活的有机体内根据CD206评估检测和il - 10基因表达增加,在调制过程PI3K / Akt信号通路(73年,127年]。
4.10。抑制细胞因子的信号(soc)
soc蛋白质和细胞因子的胞内蛋白组成一个家庭主要JAK / STAT通路的负调控因子(128年]。轻度创伤性脑损伤后,SOCS2 overexpressing转基因小鼠(SOCS2Tg)显示功能改进,较低的脑损伤体积比控制老鼠;中度创伤性脑损伤后,水平M2-polarized小胶质细胞/巨噬细胞在脑损伤病变增加,CD206探测到,而没有被CD16/32 M1-polarized细胞水平的差异(129年]。soc家庭其他成员已被证明能够抑制炎症调节小胶质/巨噬细胞极化,和一些创伤性脑损伤的治疗方法如体温过低和褪黑激素被发现与这些效应(130年- - - - - -132年]。
4.11。补充组件
几个补充组件包括C1q、C3、CR3调节microglia-synapse交互后创伤性脑损伤;这些组件的积累会导致慢性小胶质细胞/巨噬细胞激活(133年,134年]。膜攻击复杂(MAC)补充系统检测到的创伤脑创伤性脑损伤后不久。post-TBI老鼠,阻塞MAC通过抑制C6减少轴突丧失和促进神经功能,减少小胶质细胞/巨噬细胞积累,检测到Iba-1 [135年]。阻塞MAC也已被证明能够抑制post-TBI慢性炎症通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活,如检测到Iba-1 [134年]。
4.12。il - 1受体拮抗剂(IL-1ra)
il - 1是一个典型的促炎细胞因子的表达明显升高post-TBI [136年]。M1表型小胶质细胞/巨噬细胞il - 1的主要来源post-TBI。Post-TBI IL-1ra管理已被证明诱导抗炎作用和促进神经功能(137年- - - - - -139年)通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活。IL-1ra政府也已被证明能够降低小胶质激活,Iba-1探测到,并在创伤性脑损伤的急性期脑水肿老鼠,并减弱TAI慢性期患者(140年]。单中心随机临床试验(RCT)据IL-1ra安全、良好的大脑渗透,和修改神经炎症反应的能力,展示其潜在的神经保护剂(141年]。IL-1ra政府也已被证明能够增加细胞因子,如检测到granulocyte-monocyte集落刺激因子(gm - csf)和il - 1β,M1-polarized小胶质细胞,这表明它可能不足以分类IL-1ra只是一种抗炎细胞因子(142年]。
4.13。干细胞
干细胞移植是一个潜在的治疗一些神经系统疾病,包括创伤性脑损伤。干细胞已被证明调节小胶质细胞/巨噬细胞的激活和分化,主要是通过诱导转向M2表型(143年- - - - - -147年),这可能是这种疗法的主要机制之一。干细胞疗法已被证实能有效改善创伤性脑损伤的结果在某些临床试验(148年- - - - - -151年]。
CCI-induced严重创伤性脑损伤模型,移植的神经干细胞(NSC)据报道,显著降低活化的小胶质细胞的强度,Iba-1探测到,并促进小胶质极化M1和M2表型,尤其是在轴突损伤网站。这些变化是伴随着减少轴突损伤,但没有减少脑挫伤的体积(143年]。类似的结果是在一项研究报告使用人类羊膜上皮细胞和骨髓间充质基质细胞治疗创伤性脑损伤大鼠(152年- - - - - -154年]。
干细胞治疗被BBB渗透效率的降低。液,细胞外囊泡分泌的细胞,含有非编码RNA,蛋白质,和其他小的物质,可以很容易地通过BBB。多项研究表明,液分泌杆可以调节小胶质细胞/巨噬细胞极化68年,155年),通过外围血管注射时可能更有效。
4.14。体温过低
体温过低,可以降低颅内压和神经保护作用,是一个受欢迎的严重创伤性脑损伤的治疗选择。体温过低已被证明会减弱TAI在不同的创伤性脑损伤动物模型(156年- - - - - -159年]。体温过低的保护机制包括降低脑氧代谢,抑制内部有害的细胞因子,防止细胞凋亡,最重要的是,[抑制神经炎症160年,161年]。伴有的疾病模型的缺血缺氧性脑病新生儿体温过低是减弱轴突损伤通过抑制小胶质激活,当检测到Iba-1 [162年]。创伤性脑损伤的另一项研究表明,M1——比M2-polarized小胶质细胞在大脑皮层和海马区域显著降低24小时后体温过低的治疗比对照组33°C (70年]。
除此之外,一些其他的疗法,包括氯法齐明,Kv1.3通道封锁[163年],lacosamide [164年)和血管内皮生长因子- C (VEGF) (165年),可以提高大目标小胶质细胞/巨噬细胞的激活和极化。
5。局限性和未来的发展方向
尽管最近的研究表明小胶质细胞作为潜在药物靶点的容量大,仍有一些局限性。激活小胶质的影响是复杂的;例如,矛盾的报告对二甲胺四环素对病人的影响结果(43,84年,85年]表明简单地抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活可能不是有效的改善患者的结果。在其他研究中也显示类似的结果。例如,CD11b-TK(胸苷激酶)小鼠作为一种valganciclovir-inducible开发模型的小胶质细胞/巨噬细胞删除被用来建立一个closed-skull创伤性脑损伤模型;在受伤后7天,缬发现大幅减少人口小胶质细胞/巨噬细胞在胼胝体和外部胶囊,但这并没有减弱轴突损伤,当检测到银染色,应用积累,神经丝标签,电子显微镜。再用缬甚至导致治疗神经毒性作用[166年]。
此外,小胶质激活后创伤性脑损伤是一个长期现象。轴突损伤之间的密切关系,几年post-TBI小胶质激活能被探测到。因此,瞬态疗法针对小胶质细胞可能不会有效地防止轴突损伤。急性二甲胺四环素政府影响小胶质细胞仅是暂时性的,并没有减弱脑损伤包括大(86年]。
除此之外,大多数研究观察小胶质反应使用巨噬细胞标记或基因表达。虽然在胼胝体轴突损伤主要发生,内囊,和脑干,几个巨噬细胞可以通过完整的BBB渗透,它仍然难以区分浸润的巨噬细胞和活化的小胶质细胞在创伤性脑损伤。
根据最近的研究发现,针对小胶质细胞变大的理想的方法是促进小胶质极化M2表型(抗炎)和抑制偏振M1表型(proinflammation)在适当的时候。然而,很难描述所有类型的极化小胶质细胞只是赞成或抗炎。使用的术语来描述小胶质表型是基于巨噬细胞的研究,并且很可能不足以讨论巨噬细胞在中枢神经系统;小胶质细胞的新分类系统在未来研究中应制定。然而,尽管有这些争议和局限性,文献支持针对小胶质细胞作为一个潜在的大疗法。
6。结论
TAI死亡和严重残疾的主要原因是二次创伤性脑损伤;然而,有效的治疗方法仍然有限。最近的研究表明,post-TBI小胶质激活中起着重要的作用在轴突损伤的病理学、神经炎症,这是密切相关post-TBI小胶质激活,是一个潜在的药物治疗的目标。然而,简单地抑制小胶质激活衰减轴突损伤可能是不够的。
除了神经炎症的影响,活化的小胶质细胞显示神经保护作用。潜在的大治疗可以通过调节目标小胶质细胞活化的小胶质细胞的表型在适当的时间。小胶质表型的复杂性质变更需要进一步调查来确定最佳干预时间。激活小胶质细胞存在于白质在创伤性脑损伤后的很长一段时间,并可能与各种神经退行性疾病。治疗终点还需要进一步调查。
数据可用性
之前报道的数据支持本文研究已被引用。
的利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(NFSC号81971159)。