直接证据在人类主要运动和躯体感觉皮层可塑性的胶质母细胞瘤患者

文摘

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种毁灭性的疾病没有治愈。这也是最常见的原发性脑肿瘤的成年人。尽管积极的手术切除的护理标准,这些操作是有限的关键皮质和皮质下区域的肿瘤浸润。更好的理解大脑如何可以恢复和重组功能,以应对“绿带运动”将提供有价值的临床资料。这个能力,称为神经可塑性,是成人大脑不是很好理解。更好的理解神经可塑性在GBM允许提高切除的程度,甚至在经典认为至关重要的地区,静态函数。迄今为止最有力的证据表明神经可塑性在增长缓慢的肿瘤或通过功能性核磁共振等间接措施或经颅磁刺激。在这部小说的研究中,我们使用一个独特的实验范式的直接证据可塑性通过串行electrocortical直接刺激(DES)在初级运动(M1),在GBM患者躯体感觉皮层(S1)。六多形性成胶质细胞瘤患者或接近主电动机或躯体感觉皮质是包含在这种回顾性观察研究。这些患者有两个清醒开颅DES映射在M1和S1皮质运动和感觉网站。 Five of six patients exhibited at least one site of neuroplasticity within M1 or S1. Out of the 51 total sites stimulated, 32 (62.7%) demonstrated plasticity. Of these sites, 14 (43.7%) were in M1 and 18 (56.3%) were in S1. These data suggest that even in patients with GBM in or near primary brain regions, significant functional reorganization is possible. This is a new finding which may lead to a better understanding of the fundamental factors promoting or inhibiting plasticity. Further exploration may aid in treatment of patients with brain tumors and other neurologic disorders.

1。介绍

神经胶质瘤是最常见的原发性恶性脑瘤与每年17000新诊断(1]。多形性胶质母细胞瘤(GBM),这是最常见的一种神经胶质瘤,也有最高的死亡率。一个关键的治疗,可能会增加生存GBM患者总计切除术(2]。总计切除可以备用功能区域有限的愿望已渗透到肿瘤。这种做法来自这样一个事实:没有直接证据日期GBM的神经可塑性,即初级皮层没有显示重组,以应对“绿带运动”。这些关键领域已经假定有一个静态函数,切除后,将给病人留下重要的神经损伤。本研究的目的是检查神经可塑性在“绿带运动”,使用串行直接电刺激(DES)的主要运动(M1)和感觉运动皮层(S1)窝藏GBM患者更好地理解如果可塑性能发生在这些地区被认为是静态的。

大量的研究表明,大脑能够重塑本身设置的神经胶质瘤(3- - - - - -14]。然而,许多这些研究使用大脑功能的间接措施,主要通过成像模式如功能性磁共振成像,正电子发射断层扫描和经颅磁刺激。很少有研究使用DES [12,15- - - - - -18),更直接的指示功能,更少看起来纵向为了捕捉可塑性随时间(12,16]。进一步,研究使用DES包括低级神经胶质瘤患者(LGG),考虑到较长的生存时间和更少的明显的神经赤字相比,“绿带运动”,最常见的一种高级神经胶质瘤(HGG)。GBM患者,LGG病人相比,更可能有明显的神经赤字更快速的开始。因此,我们假设会有更大的可能性获得进步通过检查GBM患者皮质重塑而不是后它已经发生。随着时间的推移我们的目标是检查这种可塑性在最激进的原发性脑瘤和了解可塑性的可能机制。大脑的这些见解塑料潜在的可能导致脑瘤患者管理的进步等更具侵略性肿瘤切除术,导致降低死亡率和发病率,更聪明的重复手术的时机。“绿带运动”有一个极度地低的5年生存率为4.7%,从而使这一领域的进步一个最关心的问题1]。本研究首次提供纵向的证据的主要运动和感觉皮层可塑性GBM患者经历重复直接电刺激皮层映射函数的“黄金标准”。

2。材料和方法

2.1。病人的选择

这是一个回顾性观察研究设计。研究患者认为如果他们成人(> 18岁)接受两个串行清醒开颅DES的映射主要运动(中央前回)和感官(中央后回)皮质的一部分平时照顾“绿带运动”从2013年到2016年。的207名患者清醒手术切除的“绿带运动”,总共有6例确认符合这些标准。手术和大脑映射都是由一个在西北纪念医院神经外科医生(MCT)。每个手术之前,运动和感觉功能的客观测试是由神经或神经外科医生作为标准治疗的一部分。这些考试的数据提取的电子医疗记录。一个病人被定义为拥有一个电机神经赤字如果他们在对抗强度测试得分低于5/5,疲软的主要抱怨他们的脸,胳膊,腿,或有一个旋前肌漂移。同样,神经感觉赤字所定义的临床检查。西北大学的制度审查委员会审查和批准这项研究中,并得到同意根据《赫尔辛基宣言》。

2.2。直接电Stimulation-Based术中大脑映射

在所有程序,sedation-awake-sedation技术工作。简而言之,remifentanil 0.1μ克/公斤/ min是根据8 - 12 /分钟的呼吸速率,与异丙酚摄入补充μ镇静的g / kg /分钟。选择性头皮块进行使用的混合物(60毫克)1%丁卡因和利多卡因1%与肾上腺素1:200,000(30毫升)。六个头皮神经阻滞两侧执行:supratrochlear(1毫升),眼眶上的(1毫升)zygomaticotemporal(5毫升的手术,3毫升侧一侧),耳颞部的(3毫升),小枕(3毫升),大枕(3毫升)。

接下来,颅骨切开术。颅骨切开术后,举行了镇静和硬脑膜大幅开放。大脑皮层表面的接触和肿瘤切除之前,直接皮层映射。DES是前面描述的方法(19,20.]。刺激大脑的表面进行了使用一个奥杰曼手持皮质与ball-tip双极刺激电极间距为5毫米(60 Hz,两相的,1微秒脉冲持续时间,2 - 3秒刺激持续时间)。脑刺激发生在1厘米间距为整个暴露皮质表面。映射是第一个从1开始执行马马和增加了最多8或直到运动和/或感觉的变化。阈值强度被发现后,剩余的映射会话发生在相同的强度。积极的感觉网站指出如果病人表示感觉迟钝的脸,胳膊或腿在刺激。积极的运动网站指出如果病人非随意运动的脸,胳膊或腿。积极刺激网站标有一个纸标签,而消极的网站仍然没有标记的。映射完成后,暴露的皮质区域和相应的地图被拍到数字进行额外的分析。

2.3。基于网格的分析

数字网格组成的 感兴趣的区域被创建并叠加在术中映射的数码照片结果(例如,图1)。网格被中央沟平行,允许包含预处理和中央后回。(这段刺激电极的更多细节)。期间使用一个相同的网格取向分析刺激网站操作。如果相应的积极的网站指出 框包含一个积极的刺激网站(感觉或运动)。消极的网站包含没有感觉或运动响应刺激。两个独立的研究人员进行分析,差异是解决与第三研究员减少偏见。致盲或随机化并非必要的回顾性研究。这些网格刺激点被分为五个主要类别:增加功能,损失函数,函数的变化,同样的功能,缺乏功能。增益函数网站-在第一个操作和积极的在第二个。损失函数的网站在第一个操作是积极的和消极的。在两个操作功能网站的变化是积极的;然而,特定的函数从感官感觉电机或电机。相同的功能网站是积极的在操作和维护电机或感官功能。 Lack of function sites were negative at both operations. Loss of function and lack of function sites were further classified into those with or without a corresponding motor or sensory deficit on clinical neurologic exam.

2.4。肿瘤体积计算

病变的体积决定使用Brainlab元素的软件。Postcontrast轴T1 3 d MPRAGE MRI图像进行了分析。肿瘤的轮廓画在连续轴向图像通过肿瘤和体积计算使用标准的临床神经成像软件(Brainlab、慕尼黑、Germany-License西北纪念医院提供的)。

2.5。可塑性的定义和形式

我们定义塑性增加,损失,或改变之间的函数相同的刺激网站两次手术没有一个相应的神经改变(图1)。换句话说,可塑性是一个功能的改变在皮质层,由刺激,运动和/或感觉功能在临床神经系统检查维护。此外,网站缺乏功能手术没有一个相应的临床神经功能缺陷都视为已经表现出塑性在第一次操作。例如,如果把手在手术和刺激不引起手运动,但病人仍有满手的运动机能在临床神经学检查,这被认为是可塑性。因此,在这个例子中,手功能重组到另一个皮层区域。

两大塑料机制从这些数据是遥远或附近招聘功能。遥远的塑料招聘被分配如果病人表现出塑性但是新的功能性网站没有暴露地区的皮层;这种可塑性据说已经从一个遥远的招募,nonexposed皮质区域(图2)。患者新的积极的网站内暴露区域附近的第二次手术被认为是招聘的功能(图3)。

3所示。结果

3.1。病人的人口统计

由于严格的入选标准,六名病人都合格,包括在本研究从2010年持续至2016年。五个病人是男是女。平均肿瘤体积 。所有histology-proven GBM患者肿瘤同时操作。肿瘤分布在额叶、颞叶和顶叶;四是位于左半球和右半球的两人。五个病人是右撇子,一个是左撇子。第一次手术时的平均年龄 年。第一次和第二次之间的平均间隔手术 天。患者4、5、6有一个以前的颅骨切开术肿瘤切除的一个不同的外科医生之前他们在这项研究(表重复清醒颅骨切开术1)。两个清醒之间的映射手术,只有一个病人(病人5)完成了呆在急性住院病人康复;剩下的5名患者在研究出院。映射会话之间所有患者接受药物治疗,一半的患者并发分次放射治疗。

3.2。刺激点的总结

共有51积极刺激网站记录在手术6例。网站的平均数量刺激每个病人 网站,与一系列5-19网站在病人。51网站,32例(62.7%)是塑料和19例(37.3%)无塑性的。51网站,21个(41.2%)在初级感觉皮层和30在初级运动皮层(58.8%)。塑料的网站,感觉皮层18(35.3%)和14个(27.5%)在运动皮层。无塑性的网站,3(5.9%)感觉皮层和运动皮层16 (31.3%)。

一个网站被认为是塑料如果它得到了函数,失去了功能,没有相应的神经赤字中观察到病人,或更改的功能。总共9网站(17.6%)获得函数;4网站感觉皮层和5运动皮层。共有19个站点(37.3%)失去了函数在第一或第二次手术,但重要的是没有相应的临床神经功能缺陷。这些网站19日,12是感官和4是电动机。总共4网站(7.8%)改变函数;2网站引起了不同的运动机能,2人改变了从电动机到感官功能。

一个网站被认为是没有塑料如果它有相同的函数或者失去了功能和相应功能的赤字。总共14个站点(27.5%)与功能失去了功能伴随赤字中观察到病人;所有运动皮层。同时,5网站(9.8%)有相同的功能在手术;三人在感觉皮层和运动皮层(表中的两人2)。

3.3。可塑性的机制和感觉运动表示

6例,5例演示了可塑性。根据定义,证明可塑性没有赤字的病人在运动和感觉功能临床神经系统检查。附近的两个主要机制的可塑性,遥远而招聘的功能,观察。遥远的招聘是最常见的可塑性机制,代表4 5例(80%)患者。附近一个病人(20%)有招聘的功能。遥远而招聘附近的一个例子来自我们的病人群体提供了数据2和3,分别。一个病人还演示了跨通道可塑性,2网站从电动机转向感官功能。

可塑性发生在主电机和初级躯体感觉皮质。所有患者证明可塑性塑料重组运动和感觉皮质。此外,一个病人有两个网站的跨通道可塑性,汽车网站成为感官。有趣的是,唯一的病人表现出跨通道的可塑性也招聘附近唯一一个演示功能。总的来说,可塑性证明了5 6例的健壮(90、75、60、50和网站)总额的36%(表3)。

4所示。讨论

我们证明在成人初级运动和躯体感觉皮层可塑性不仅是可能的,但实际上相对常见。这是第一个研究据我们所知,调查M1和S1可塑性通过DES GBM患者。神经可塑性可能发生在“绿带运动”的理解,尤其是在初级皮层,是前所未有的,将导致进一步的理解成年人的大脑如何适应这种常见的和侵略性的原发性脑瘤。

具体地说,我们研究的重要发现是双重的:(1)可塑性确实可以发生在“绿带运动”,一个快速增长的和侵略性的肿瘤,和(2)可塑性可以发生在初级运动和感觉皮质设置的“绿带运动”,实际上是一个比较常见的机制来保护在这个群组功能。这是第一个研究利用最直接的衡量人类大脑皮层的功能,DES,检查神经可塑性在最常见的原发性脑肿瘤,“绿带运动”。之前的研究使用DES展示汽车在神经胶质瘤和躯体感觉皮层可塑性,但这些数据是低度恶性胶质瘤患者(12,15,16,17]。的“绿带运动”,到目前为止只有一项研究表明在GBM初级运动皮层可塑性。这是一项研究包括单GBM患者并使用一种间接测量皮质activity-functional磁共振成像(21]。据我们所知,没有研究报道主要感官在GBM可塑性。因此,我们的数据主要运动和感觉在GBM可塑性是小说,导致了文学浸润神经胶质瘤的设置的可塑性。

除了可塑性的存在与否,一个问题出现关于脑瘤患者的神经可塑性变化的时间尺度。2016年的一个优秀的和相关的研究证明可塑性通过重复2和3年级神经胶质瘤DES平均间隔为4.1年12]。最近,经颅磁刺激的一项研究显示,患者LGG可塑性映射区间平均两年多的22]。经颅磁刺激在HGG还显示大脑皮层重组一个大范围的时间(3-42个月)(23]。我们的数据使用DES-the皮质mapping-supports这些发现的黄金标准。我们进一步证明可塑性通常发生在HGG和这些变化发生的相对迅速,超过几个月。术中平均间隔只有九个月患者可塑性。对病人在第一个操作已经有可塑性,同时这种可塑性可能发生与咄咄逼人的恶性肿瘤的生长。高档神经胶质瘤生长快小,未经治疗的肿瘤可以在50 days-thus两倍大小,大脑必须快速适应重组与扩张功能协调和浸润肿瘤(24]。

地址是很重要的,我们的定义塑性本质上是非常保守的。任何运动或感觉赤字将取消一个病人从任何类型的运动或感觉可塑性。这个保守的定义是为了避免分类的基本原理误差,确保我们识别纯粹的运动和感觉可塑性。在这样做,我们可能低估了可塑性的频率,因为我们可能取消患者赤字除了可塑性。

简单,是很重要的潜在机制的神经可塑性解剖到细胞水平。我们的工作,如前所述,功能特征附近和遥远的招聘。这个解剖模型已经被假设是通过招聘附近的大脑皮层电路和发现冗余电路。细胞的可塑性机制依赖于长期电位化的概念,通过突触受体,或基于神经元输入表达下调。具体来说,谷氨酸NMDA和AMPA受体在LTP(扮演关键角色25,26]。将是未来重要的解剖的具体机制导致了我们观察到的效果。

这项工作最重要的发现是,主电机和躯体感觉皮层能够重组,以应对“绿带运动”。这是第一个研究检查M1和S1神经可塑性在GBM患者使用DES跨两个清醒颅骨切开术。不仅是可塑性,健壮的;62.7%的网站展出。它也发生相对较快;操作之间的平均时间是219.8在七个月的日子。

未来的潜在临床应用这些数据很有意思。操作GBM跨越积极切除肿瘤时的界限和保护功能。总计切除是最重要的手术因素可以改善病人生存在“绿带运动”(2,27]。然而,小计行通常是唯一的选择因为微妙的护理是在主要的皮质,M1和S1,不要伤害他们的至关重要的功能。可塑性看到在我们的研究表明,M1和S1可以重新分配功能超出了预想。因此,M1的可塑性和S1可以利用允许更激进的重建在GBM靠近初级躯体感觉皮层和/或更好的计划手术干预复发。额外的神经胶质瘤患者的感觉运动可塑性的研究机制可能导致战略,积极推动本地或遥远的感觉运动功能的重组,术前是否增加切除的程度或术后康复,改善功能结果GBM患者。

缩写

DES:	electrocortical直接刺激
“绿带运动”:	多形性成胶质细胞瘤
HGG:	高级神经胶质瘤
LGG:	低级的神经胶质瘤。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者,在合理的请求。

的利益冲突

作者都没有利益冲突,包括但不限于财务或知识的股份在这项研究中使用的技术。

确认

作者要感谢迈克尔·加拉格尔和他的援助在医学插图图1。

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