针灸的效果和机制结合间充质干细胞移植对脊髓损伤后神经复苏:进展和前景

文摘

脊髓损伤(SCI)是一个结构性的事件与全球灾难性的后果。由于有限的内在脊髓的再生能力的成年人,SCI后神经修复是很困难的。SCI-induced神经赤字,针灸的有效性和潜在机制负责它的影响涉及神经保护的抑制炎症,氧化,细胞凋亡。此外,针灸促进神经轴突再生和发芽通过激活多种细胞信号转导途径,如Wnt、切口和ρ/ρ激酶通路(岩石)。几项研究已经证明,结合针灸的疗效与间充质干细胞(msc)移植优于单独程序。联合治疗的优点是依赖于针灸来增强msc的生存能力,促进其分化为神经元,促进骨髓间充质脊髓定向迁移。此外,msc分化成神经元克服的问题缺乏内源性神经干细胞(nsc) acupuncture-treated SCI患者。因此,针灸和msc移植可能成为治疗SCI的新颖和有效的策略。这种可能性需要验证的基础和临床研究。

1。介绍

脊髓损伤(SCI)是一个结构性的事件产生毁灭性的后果,如永久损失的电动机,感觉,和自主功能,在严重的情况下,截瘫或四肢瘫痪水平以下的伤害(1]。SCI的发病率会增加在世界范围内,每年有17000新病例(2]。SCI可分为主要损伤的病理生理学和二次伤害。二级损伤包括受损神经元的细胞凋亡和坏死,造成混乱和轴突的髓鞘脱失oligodendrocyte-derived髓磷脂的损失,当地神经炎症引起组织水肿或缺血,并形成实质腔或胶质疤痕在脊髓出血[3,4]。目前,没有有效的治疗逆转SCI的创伤。这种限制主要是由于脊髓的再生能力极为有限,使神经功能缺损的恢复(5]。SCI的主要策略治疗包括药物干预,手术,干细胞移植,行为疗法,物理刺激,和支持性疗法。其中,当前一线治疗高剂量皮质类固醇的管理,如甲强龙琥珀酸钠,它可以抑制局部炎症和氧化应激反应,保护blood-spinal绳屏障,防止神经元的死亡(6]。然而,由于多个潜在的风险和模棱两可的临床结果报告,没有共识在SCI的标准化应用糖皮质激素治疗。因此,更安全、更有效的治疗方法的发展促进SCI后神经修复和功能恢复的临床意义。

针灸是一个过程涉及一个细针插入身体的皮肤或更深的组织在特定位置(穴位)预防和治疗疾病7]。几行神经解剖学的证据和神经展示了丰富的神经末梢分布在人体经络和穴位,和神经系统的参与是必不可少的针灸的效果(8]。越来越多的临床研究显示,针灸能有效改善神经功能恢复的各种类型的中枢神经系统损伤后(CNSIs),包括SCI (9]。针灸的潜在机制调解的影响包括预防炎症和氧化压力,抑制细胞凋亡,刺激内源性nsc增殖和分化[10,11]。然而,仍然有一些障碍的应用针灸促进神经再生,如不足数量的内源性nsc能够分化为功能性神经元。因此,还需要进一步的研究在这一领域取得进展。

间充质干细胞(msc) multipotential干细胞来源于中胚层。他们能够自我更新和multilineage分化和维护这些大规模扩张后生物学特性在体外。msc被视为多能“种子细胞”有两个主要的治疗效果。一个影响是受损组织细胞的迁移和分化为组织细胞,从而恢复目标组织和器官的功能。另一个作用是抑制局部炎症、细胞凋亡、纤维化;促进血管生成;和刺激居民组织的再生和分化的祖细胞通过分泌可溶性增长和营养因素(12,13]。此外,msc有几个优势,比如能够分化成多种血统,低免疫原性,丰富的来源,简单的准备,和较低的致瘤性(14]。许多临床和基础研究证明,虽然SCI MSC移植是有效的,它与某些相关问题,如不可预测的细胞生存能力,分化成相应的组织细胞的效率低,迁移到靶器官的能力不足(15- - - - - -17]。近年来,国内外的研究表明,针灸和MSC移植的结合提供了一个仅在SCI患者比过程更大的好处。因此,目前的分析地址针灸的临床疗效和潜在机制和针灸结合MSC移植治疗SCI,利用生成的数据在过去的20年。这项工作的目的是批判性评估潜在的证据,并为临床应用提供新的见解SCI的针灸治疗。

2。针灸的效果在神经修复脊髓损伤及其机制

2.1。针灸临床疗效的神经SCI患者的康复

一些随机对照试验表明,不同针灸方法可以改善SCI患者的感觉和运动功能(表1)。汇总分析在一个荟萃分析表明,针灸对神经系统有有益的影响复苏(相对风险:1.28,95%可信区间(CI): 1.12 - -1.50),运动机能(加权平均差:6.86,95%置信区间CI: 0.41 - -13.31),和功能恢复(标准平均差:0.88,95% CI: 0.56—-1.21)。此外,针灸改善日常生活活动(ADL)在SCI患者,尤其是应用在州长的船(问)和膀胱通道穴位9,18]。黄等。19)执行一个随机对照试验评估针灸100年SCI患者的疗效和证明针灸实现早期急性SCI增加功能独立性测量分数。王等人。20.)进行了一项前瞻性与48个随机对照试验SCI患者比较paraplegia-triple-needling方法的有效性(全球之声和Back-shu)和传统的针灸GB30 (Huantiao),ST36 (Zusanli),GB39 (Xuanzhong),SP6 (Sanyinjiao)。结果表明,这两种治疗提高了患者的ADL评分和综合功能创伤SCI的胸椎和腰椎。paraplegia-triple-needling结合康复训练提供了一个更好的长期改善(20.]。同时,据报道,针灸可以有效地改善SCI的各种并发症,如疼痛、神经源性膀胱、压疮、痉挛和骨质疏松症(2,21- - - - - -23]。然而,说明荟萃分析识别进行研究的一些局限性,如缺乏高质量的多中心的大型试验,缺乏统一的针灸方法,临床试验的偏差,造成的不良事件的发生率针灸(18,24]。因此,针灸的标准化程序可能促进其功效的评价和临床结果。

2.2。神经保护,在SCI Neurogenerative针灸的机制

SCI后病理过程可分为三个阶段:急性、亚急性和慢性。第一阶段包括局部炎症反应,主要包括渗透的免疫细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞,中性粒细胞,和小胶质细胞和促炎细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1β(il - 1β)和白细胞介素- 6 (il - 6)。在线粒体水平,减少氧和氮分子不足产生高浓度的活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS),分别。ROS和RNS触发神经元DNA损伤和氧化应激的细胞死亡(25]。此外,星形胶质细胞的激活导致大量的细胞外基质的沉积,抑制细胞迁移和轴突生长和修复、受伤的地区形成了一个巨大的囊性空腔。在一起,这些机制导致渐进破坏的主要受伤组织,产生“二次伤害”。二次受伤后跟亚急性阶段,大概持续1年在最初的事件。在亚急性阶段,各种因素导致受伤区域的进一步扩张和长期的发展阶段26]。此外,这些复杂的病理变化产生一些并发症,如呼吸和心脏功能障碍、异常温度控制,海波,高血压、神经性膀胱功能障碍,性功能障碍(22]。

在过去的20年中,针灸的作用机制对SCI广泛研究使用标准化的针灸方法,如电针刺激(EA)(表2)。最常用的穴位包括全球之声和膀胱通道穴位,如Ex-B05 (Jiaji穴位),GV14 (Dazhui),GV4 (品名门),和其他一些经络穴位,如ST36。当应用针灸穴位,针是主要偏向于硬脑膜,表明EA可能直接作用于脑膜在相应的脊髓神经的分支部分,包括脊髓硬脑膜、脊椎、硬脑膜,韧带(27]。神经可塑性定义了神经系统的自我修复能力,在结构上和功能上。针灸治疗提供一种物理外围刺激和中央感觉反馈促进功能恢复,这可能是必不可少的SCI后新突触的形成(27]。针灸调节神经可塑性的潜在机制,促进神经修复和功能恢复总结如下。

2.2.1。针灸的神经保护作用

科学造成的损失大量的神经元,少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞,从而导致各种功能障碍。因此,神经细胞死亡的及时和有效的预防治疗SCI(至关重要28]。它已经表明,针灸提供神经保护SCI后通过抑制氧化应激和炎症反应。华雷斯Becerril et al。29日)报道,EA刺激GV4 ROS水平降低了15%,减少25%的脊髓组织损伤的程度,和改进的后肢骨骼的运动机能瘫痪老鼠18.1%。江et al。30.]表明,EA GV26 (Shuigou)和GV16 (另)减少促炎因子的合成和释放,如肿瘤坏死因子-α、il - 1、il - 6在大鼠急性SCI的受损区域。此外,在GV6 EA (济)和GV9 (Zhiyang)不仅减少M1巨噬细胞的数量和他们的标记CD86的表达和相关细胞因子TNF -α,il - 1β和il - 6,但也增加了M2巨噬细胞的比例调节CD206标志和释放细胞因子il - 10的表达,表明EA可以促进巨噬细胞极化促炎M1表型抗炎M2表型。此外,M2巨噬细胞极化引起的合成和分泌神经营养因素3 (NT-3)有神经活动(31日]。崔et al。32)表明,EA GV26和GB34 (Yanglingquan)在大鼠急性SCI抑制脊髓神经元的凋亡和髓鞘脱失。这种效应的机制包括抑制炎症诱导小胶质细胞的激活p38增殖作用的差别通过对这些基因的蛋白激酶(MAPK)磷酸化。细胞凋亡信号包括内源性通路由线粒体和外源性通路由死亡受体介导的。内生途径激活线粒体膜透性的变化,proapoptotic分子如细胞色素c的释放到细胞质中,和caspase-9级联的激活。相反,外源性通路是由刺激caspase-8凋亡信号激活后死亡受体FAS, TRAIL-Rs,肿瘤坏死因子受体1和相关死亡域(33- - - - - -35]。这两个通路最终收敛caspase-3,执行细胞凋亡,细胞骨架和激活DNA-degrading酶。杜et al。36)记录的穿透针灸BL54 (Zhibian)和ST28 (Shuidao)抑制外源性死亡受体介导的凋亡神经元急性SCI和当地表达FAS和caspase-3表达下调。施等。37)表明,细长的针治疗BL54并从SCI ST28促进经济复苏。有益效果是通过磷酸肌醇的抑制炎症相关3-kinase / Akt (PI3K / Akt)和MAPK /细胞外signal-regulated激酶(ERK)信号通路,伯灵顿的差别导致了对这些蛋白质,upregulation bcl - 2, mitochondria-mediated细胞凋亡的抑制作用。因此,针灸可能促进神经元的生存SCI后通过阻断内源性和外源性凋亡通路,促进科学的激活修复和功能恢复(38]。

2.2.2。针灸调节神经可塑性和促进神经再生的作用

越来越多的证据表明细胞内的信号级联的至关重要的作用,如Wnt、切口,和岩石通路,在SCI后神经可塑性和再生。因此,治疗药物的发展针对这些途径将有助于科学的治疗。

Wnt信号通路中起着重要作用的增殖,分化,nsc的轴突导向。Wnt-1, Wnt通路中的关键元素,关键的转录因子β连环蛋白高表达在SCI的早期阶段,这是符合反应扩散内源性nsc的脊髓39,40]。徐et al。40)表明,火灾针Ex-B05点提升在SCI大鼠下肢运动功能。此外,他们证明,针灸的潜在机制效果涉及nsc增殖和分化为神经元的刺激激活的Wnt /β连环蛋白通路(GSK3 Wnt-3a,,β连环蛋白和ngn1)和抑制过度的MAPK-ERK激酶/细胞外signal-regulated蛋白激酶1和2 (ERK1/2)和细胞周期蛋白D1。王等人。39发现Wnt-1的表达,Wnt-3a,β连环蛋白在受伤部位增加1、7和14天SCI后,虽然Wnt-1的表达,Wnt-3a,β连环蛋白增加了EA GV14 GV4。这些结果表明,全球之声EA可以促进神经元的再生通过激活Wnt /β连环蛋白信号通路。上述的研究只提到针灸改善运动功能以及调节这些通路蛋白,nsc表达的变化需要澄清,和额外的支持数据生成的功能丧失的方法需要达到一个明确的结论。

Notch信号是一个经典通路控制内源性nsc增殖和分化。有四种类型的受体,名叫Notch1通过新的高度;他们的配体是δ/锯齿/ Lag2蛋白家族的成员,如三角洲。切口受体的激活导致下游阻遏基因的转录和表达,比如他1和他5,调节细胞增殖和分化41]。SCI后,切口信号被激活,刺激内源性NSC增殖和分化主要为星形胶质细胞,阻碍科学修复。耿et al。42记录,EA GV14和GV4促进内源性nsc增殖的脊髓Notch1和抑制当地表达,Notch3,新的高度,防止内源性nsc分化为星形胶质细胞。它也表明,EA在全球之声,在SCI大鼠膀胱频道抑制Notch信号和增加的数量BrdU / neuron-glia抗原2(喜欢的《忍者外传2》)double-positive SCI周围细胞。此外,这个过程促进了内源性nsc增殖和分化的少突胶质细胞脊髓受伤(43]。

ρ/摇滚信号主要负责调节细胞骨架组织、细胞生长、细胞迁移、增殖,与发展(44]。RhoA /摇滚通路介导的影响myelin-associated轴突生长抑制剂(勿动蛋白),myelin-associated糖蛋白,oligodendrocyte-myelin糖蛋白和排斥指导分子。阻塞RhoA /岩石信号逆转这些分子在轴突产物的抑制作用,促进轴突CNSI复苏萌芽和功能模型(45]。吴et al。46)表明,EA治疗GV14 GV4, SP6, GB30 ST36, BL60 (昆仑)7天改善组织修复和神经功能恢复,减少神经细胞凋亡,抑制RhoA的表达和Nogo-A SCI病变。它也表明,EA下调RhoA的表达岩石II,肌球蛋白轻链,Nogo-A,的是,和LINGO-1脊髓前角,导致下肢的运动功能的改善SCI大鼠(47- - - - - -49]。这些数据表明,针灸可以提高SCI神经修复增强ρ/岩石信号。然而,具体机制的影响针灸在轴突生长和再生的ρ/摇滚信号尚未完全阐明。局部炎症和细胞迁移的监管是否通过针灸涉及这个信号通路还有待确定。

内源性神经营养因子(NTFs),如神经生长因子(神经生长因子)50)、脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-3 [51,52),通过绑定到他们的受体,分别TrkA, TrkB, TrkC [53]。这些因素是必不可少的促进轴突发芽和神经再生的受伤的网站。神经生长因子/原肌球蛋白受体激酶(TrkA)信号可以防止细胞凋亡PI3K / Akt通路的激活。针灸可以提高BDNF的表达受体激酶B (TrkB) [54通过PI3K / Akt激活原肌球蛋白和ERK1/2信号。这些过程导致的磷酸化和激活环腺苷酸(cAMP)反应元件结合转录因子的上调BDNF基因的转录54]。除了影响NTFs及其受体,针灸可以调节神经可塑性通过抑制表皮生长因子受体的表达(55)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) (56在脊髓,从而促进轴突再生和防止胶质瘢痕的形成。

总之,当前在SCI研究针灸的机理主要集中在单分子水平和/或信号通路。然而,广泛的互动交流之间存在不同的信号通路,和针灸可能调节多种信号分子和通路的复杂网络。这个概念是一致的整体监管特点针灸,涉及多个目标,链接,方法和水平。针灸是如何影响这种复杂的网络需要进一步调查。此外,由于小数量的内源性nsc和受伤的SCI的不利的微环境,内源性nsc增殖和分化可能不足以取代受损的中枢神经系统。因此,它是至关重要的识别可以结合针灸治疗达到更好的促进SCI后神经元的修复。

3所示。针灸结合间充质干细胞的影响对SCI及其机制

3.1。间充质干细胞对SCI后神经修复的影响及其机制

msc是干细胞家族的重要成员;他们是来自早期发育中胚层和属于多能干细胞(61年]。考虑到他们强大的增殖能力和multilineage分化潜能,msc可诱导生成神经元和神经胶质细胞15,62年]。临床研究已经证实,MSC移植是有效的治疗post-SCI功能障碍(14]。在第一个纵向研究的msc对结果的影响在SCI患者中,自体msc是孤立的从每个病人的骨髓,放大,植入髓内或硬膜内的注入63年]。植入后6个月内,运动功能显著提高7 10个病人。经过3年的随访,运动机能继续改善,也没有其他并发症或肿瘤形成在场的迹象64年]。同样,最近的一项临床试验表明,在10 14 SCI患者,用msc治疗感觉障碍的改善,所记录的改善美国脊髓损伤学会(亚洲)电动机和感官评分(65年]。最近,MSC移植的临床试验治疗急性和亚急性SCI患者已经系统地回顾,和达成的结论是,这种疗法可以安全有效地改善SCI-related运动障碍等症状(66年,67年]。急性SCI的回顾性研究显示,19(70%)完成了( )和正在进行的( )临床试验都集中在SCI的msc的鞘内注射治疗(66年]。然而,其他移植方法的探索也正在并将提供临床依据最优路线SCI的MSC移植治疗。此外,它通常被认为是提高生存率的msc、移植的最佳时间窗口是受伤后1 - 2周内68年]。同时,植入msc的结果在一个短期的改善自主神经功能和减轻从汗腺分泌障碍和直立性低血压,即。,目标不能通过传统的治疗。

机制的MSC移植治疗SCI的影响包括激活多个旁分泌或自分泌神经生长因子,神经元再生,重建神经循环,集成的移植细胞和宿主细胞,预防或减少胶质疤痕形成的损伤(66年]。迁移到损伤后,植入的msc可以分化成神经元功能,可以和主机神经元形成突触(68年]。他们还可以提高轴突再生,抑制髓鞘脱失而促进髓鞘再生(16,69年- - - - - -72年),和重建功能神经网络(15]。已经提出,植入的治疗作用在SCI是基于MSC分泌的多种因素,如神经生长因子、NT-3, BDNF (73年,74年]。此外,旁分泌免疫调节介质由msc分泌可以减少有害的炎症抑制巨噬细胞和小胶质细胞的分化成神经毒性,促炎M1子集和促进免疫调节M2子集的一代促进轴突生长和髓鞘再生(75年]。旁分泌的因素也有助于促进msc分化,促进移植msc的生存创造一个环境,植入细胞的轴突再生和集成与宿主细胞。

总之,MSC移植似乎代表了一种有效的治疗对于SCI患者,但还需要大规模的III期临床试验。msc的有利影响包括神经保护机制,免疫调节,神经元再生,恢复神经传导。在一起,这些过程导致的结构修复和功能恢复脊髓受伤。然而,一些研究表明,msc位于病变不能分化成神经元由于脊髓受伤的不利的微环境和他们的低存活率。因此,改善生存和定向分化的msc是至关重要的实现在SCI这些细胞治疗的临床应用进展。

3.2。结合针灸的效果和机制对SCI / MSC治疗

近年来,大量研究已经完成,并且已经取得了一些进展,在针灸的疗效和机制结合MSC移植治疗急性CNSIs如SCI、创伤性脑损伤、中风和脑瘫(76年]。针灸和MSC移植的结合导致了改善SCI综合功能评分和BBB运动得分。重要的是,联合治疗的疗效优于针刺或MSC移植(表3)。

机制负责联合治疗的效果似乎取决于促进msc的生存和分化。丁等。77年]记录10周的联合治疗增加下行皮质脊髓束投影到病变的形成,改善Basso-Beattie-Bresnahan (BBB)成绩和增强运动诱发电位与脊髓横断大鼠。太阳et al。78年]表明联合治疗增加神经元的表达和glial-specific标记(特异性神经元烯醇酶(研究)和GFAP,分别)仅超过MSC移植,这表明针灸促进MSC分化成神经元和胶质细胞。组合后的结构和功能恢复治疗的差别也可能由于对这些GFAP的表达和硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs),可以防止轴突退化和提高轴突再生。

神经营养因子NT-3有重要作用的发展,分化和存活的神经元信号转导。NT-3同样促进轴突的生长完好无损的皮质脊髓束在中线的支配方面(79年,80年]。刘等人。81年)记录,幸存的msc的联合治疗增加了数量,这一效应可能与acupuncture-induced增加阵营在SCI地区水平。营地,反过来,可以增加内源性NT-3的表达,促进msc成neuron-like细胞和少突胶质细胞的分化;这些细胞取代受伤的组织和填补囊性区(82年- - - - - -84年]。丁等。85年)嫁接TrkC (NT-3受体)修改msc (TrkC-MSCs)脊髓脱髓鞘和应用EA。在这个实验中,EA NT-3表达增加,促进TrkC-MSCs成oligodendrocyte-like细胞的分化,remyelination,功能改善脊髓脱髓鞘。针灸的附加效应涉及GFAP的抑制分泌,促进层粘连蛋白的合成,再生降钙素相关基因peptide-positive serotonin-positive神经纤维和皮质脊髓束神经纤维。此外,针灸可以降低神经腔的大小,防止进一步扩张神经瘢痕和创造了一个有利的微环境的神经纤维再生和渗透到受伤部位。最终,这些影响会导致运动功能的改善。此外,针灸可以提高迁移通过增加一种蛋白激酶的磷酸化ERK msc。最后,在我们实验室获得未发表的数据表明,趋化因子的表达(如处于受控)及其受体在靶器官(如CXCR2)针灸后显著增加。我们已经提出了这样的可能性,针灸的趋化效应可能提高msc的归巢能力,这是这些细胞的定向迁移的关键。

总之,我们预先假设背后的生物机制的有益影响针灸结合msc移植涉及改善局部微环境的伤害通过针灸的神经和免疫调节作用。联合治疗可以提高生存率和直接msc分化,促进外源性msc分化成oligodendrocyte-like或neuron-like细胞。其次,结合治疗促进骨髓间充质脊髓定向迁移。第三,移植msc可以释放大量的神经营养和免疫调节因子,通过旁分泌机制,可以提高针刺神经保护,营养,和轴突出芽,抵消问题,如少数宿主内源性nsc和针灸促进其分化的能力有限。

4所示。结论

总之,SCI后病人的恢复困难由于复杂的病理损伤的后遗症和神经元的再生能力有限(图1)。针灸是有效SCI-induced神经赤字。针灸操作涉及的潜在机制保护神经元免受炎症,氧化,细胞凋亡和局部微环境的改善。此外,针灸可以促进神经轴突再生和发芽通过多种细胞信号转导途径,如岩石,Wnt和切口。尽管MSC移植减轻神经赤字和相关并发症,生存和分化率低的MSC限制其使用在SCI的影响。几项研究已经证明,针灸和MSC移植优于单独每个过程。联合治疗可以提高msc的生存,促进其分化为神经元,促进他们的定向迁移到脊髓刺激NT-3等的分泌神经营养因子。最终,这些过程导致微环境的改善和生成功能的神经网络。另外,msc分化成神经元可以克服内源性nsc SCI患者的短缺。因此,针灸结合MSC移植可能成为治疗SCI的新颖和有效的策略。 This possibility needs to be verified by basic and clinical research.

缩写

分布:	日常生活活动
亚洲:	美国脊髓损伤学会
脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
CNSIs:	中枢神经系统损伤
CSPGs:	硫酸软骨素蛋白聚糖
阵营:	环腺苷酸
EA:	电针刺激
NTFs:	内源性神经营养因子
兵:	细胞外signal-regulated激酶
GFAP:	胶质原纤维酸性蛋白
问:	州长船
il - 1β:	Interleukin-1β
il - 6:	白细胞介素- 6
msc:	间充质干细胞
MAPK:	增殖蛋白激酶
神经生长因子:	神经生长因子
国家安全委员会:	神经干细胞
喜欢的《忍者外传2》:	Neuron-glia抗原2
NT-3:	神经营养因素3
RNS:	活性氮物种
ROS:	活性氧
石:	ρ/ρ激酶
科学:	脊髓损伤
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α。

数据可用性

在研究过程中使用的所有数据都可以从相应的作者通过请求”xuzhifangmsn@hotmail.com”。

的利益冲突

作者对本文没有利益冲突。

作者的贡献

Huiling唐郭和彝语同样贡献了这个工作。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金资助(国家自然科学基金委)(81973944号,81704146,81873369,81873368,和81503636),中国国家重点研发项目(2019 yfc1712200和2019 yfc1712204号),和青年人才促进项目”的中国科学技术协会(编号2019 - 2021 - zgzjxh qnrc001)。

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