经皮的耳迷走神经刺激对周边的影响和中央在大鼠肿瘤坏死因子αDepression-Chronic躯体疼痛疾病

文摘

抑郁和痛苦有关共享一个很高的发病率。炎症的发病机制中发挥重要作用depression-chronic躯体疼痛疾病。在这项研究中,我们调查的影响针灸对血液和大脑区域肿瘤坏死因子-α(TNF -α)在大鼠抑郁和慢性躯体疼痛疾病。四十Sprague-Dawley老鼠被随机分为以下4组10:控制模型,模型处理皮耳迷走神经刺激(taVNS)和模型接受电针刺激(EA)。慢性不可预知的轻微的压力(和)慢性收缩坐骨神经损伤(CCI)被用来产生抑郁和慢性躯体疼痛疾病在后者3组。taVNS的老鼠和EA组,分别taVNS和EA在圣36为28天。疼痛强度测量使用机械撤出两周一次的阈值和热刺激延迟一次。抑郁行为检查使用蔗糖偏好测验结束在基线和建模和干预。血浆TNF水平α和TNF的表达α前额叶皮层(PFC),海马、杏仁核、下丘脑测量。同时附带加上CCI产生显著的类似抑郁的行为和疼痛障碍,EA和taVNS显著改善抑郁和减少疼痛强度。暨+ CCI也导致显著增加血浆TNF -α水平和表达大脑区域检查而完整的控制。然而,EA和taVNS干预抑制肿瘤坏死因子水平的升高α。这些结果表明,EA和taVNS抗抑郁药、镇痛效果。这种效应可能与抑制肿瘤坏死因子-α有关的神经炎症。

1。介绍

抑郁症是一种常见的心理障碍,常常伴随着莫名的痛苦的身体症状(1]。慢性疼痛的流行是抑郁症患者中约51.8%至59.1% (2]。疼痛和抑郁有着复杂的互反关系(3]。(1)更严重的抑郁是伴随着更大的痛苦。(2)改善疼痛与改善抑郁(4]。(3)疼痛影响的预后和治疗抑郁,反之亦然(2]。简而言之,当慢性疼痛和抑郁发生与此同时,预后比在这两种情况下,导致更多的功能性损伤,持续时间长,有效药物(5]。发病率增加的社会经济成本和共病病人的直接医疗费用超过两倍与单一疾病(3]。因此,找出潜在的机制,以确保适当的治疗和促进开发新治疗抑郁症和共病疼痛是迫切需要6]。

提出了许多潜在的共同通路和神经递质基础疾病的痛苦和抑郁。越来越多的证据表明,疼痛和抑郁可能在类似的大脑区域工作,管理情绪和有害身体疼痛感觉通路,包括PFC,岛叶皮质、前扣带、丘脑、海马、杏仁核,形成一个共存的疼痛与抑郁(解剖基础7,8]。越来越多的神经免疫和神经炎症机制被认为扮演着一个关键角色,抑郁和痛苦之间的联系。一个实验表明,37个门诊病人中抑郁症和48名健康对照组,增加疼痛敏感性疼痛阈值(压力测试)抑郁症可能增加肿瘤坏死因子-链接α浓度(6]。此外,在抑郁症的动物模型,促炎细胞因子表达的增加在该地区的大脑负责处理情绪和疼痛伴随着炎症或神经性疼痛3]。总之,depression-pain合并症与促炎细胞因子水平升高有关,包括白介素(IL) 1、IL - 6和TNF -α(9]。影响慢性疼痛和抑郁症病理生理学功能区域通过血脑屏障,促炎细胞因子水平的升高可能导致神经递质代谢的改变,神经内分泌功能,和神经可塑性,从而诱导depression-chronic躯体疼痛并发症的发生(7]。

迷走神经已被证明会本能地通过绑定限制先天免疫反应的神经递质乙酰胆碱(Ach)α7烟碱乙酰胆碱受体(α7乙酰)出现在免疫细胞(10]。贝壳状结构是唯一的地区在我们的身体表面迷走神经中枢。迷走神经传入纤维可以项目下丘脑和杏仁核等脑区通过核束solitari (nt)。在结果中,耳迷走神经的分支是一个外围通路中枢神经系统(CNS) (11]。从周围神经电刺激可能遵循一个逆路径对脑干和中央结构(12]。因此,taVNS能产生类似的效果,经典的迷走神经刺激(VNS)改善炎症。基于上述发现,我们假设一个taVNS可以改善抑郁的想法结合慢性躯体疼痛减少促炎细胞因子的水平,如肿瘤坏死因子-α。此外,据报道,在圣36 EA可以有效地减轻慢性疼痛(13,14和改善大鼠的抑郁样行为15]。因此,我们选择在圣36 EA的干预作为积极的控制。

2。材料和方法

2.1。实验动物

40成年雄性老鼠Sprague-Dawley ( )从中国获得食品和药物测试和研究所(中国,北京,动物许可证密钥。2014 - 0013年)。他们随意和保持 温度和 湿度交变12 h光/暗周期。老鼠被随机分为四组随机数字表相符:对照组,模型组,taVNS集团和EA组,每组10个老鼠。在后者3组大鼠单笼饲养。在建模之前,所有的老鼠都让自适应了七天。协议批准的实验动物保健和使用委员会针灸研究所、中国中医科学院(D2017-07-31-1)。

2.2。仪器、药品和试剂

仪器包括足底镇痛仪(美国IITC生命科学),冯·弗雷细丝(尤格Basile、意大利),矩阵动物麻醉呼吸机系统(美国Midmark),电子秤(JJ测试仪工厂,常熟,中国),汉斯仪器(HANS - 100 a,南京,中国),高速冷冻离心机(埃普多夫,德国),mini-protean 3 Dodeca(美国Bio-Rad) PowerPac HC电源(美国Bio-Rad),瓶(Kylin-Bell、海门、中国),均质器(德国IKA),自动制冰机(格兰特,美国),Multiskan标仪(美国热),酸度计(缝匠肌、德国)和电热恒温培养箱(Taisite,天津,中国)。甘氨酸、SDS和Trizma基地买来σ(美国路易)。APS、tem、Tween-20溴酚蓝,德勤,丙烯酰胺,Bis-Acrylamide获得AMRESCO(美国华盛顿)。甲醇(干)和生理盐水来自国药控股(中国,北京)。山羊antirabbit免疫球蛋白(H + L),合,和山羊antimouse免疫球蛋白(H + L),合,获得杰克逊(美国西巴尔的摩派克,西树林,PA)。蛋白裂解缓冲从Ukzybiotech购买(中国,北京)。BCA蛋白质化验设备获得了来自北京生物合成生物技术有限公司有限公司(中国,北京)。蛋白酶抑制剂鸡尾酒是罗氏公司(瑞士巴塞尔)。止动剂ECL是微孔(麻萨诸塞州,美国)。脱脂牛奶是来自Dingguo昌盛生物技术(中国,北京)。 Isoflurane was purchased from Jiupai (Shijiazhuang, China). The rat TNF-α酶联免疫试剂盒是Neobioscience(中国深圳)。梯子的蛋白质是生物医学(中国,北京)。

2.3。实验的程序

四组的老鼠有一个星期的适应性饲养-35天。和是在后者进行3组28天。在0天,蔗糖偏好较低的两只老鼠在对照组和两只老鼠高蔗糖偏好模型,taVNS, EA组,分别删除。然后,CCI执行在后者的3组,每组8老鼠。的成功和结合CCI模型评估了蔗糖偏好测试,机械撤出阈值,和热刺激延迟。在建模完成后,进行干预。taVNS和EA组干预连续28天,分别。血浆和脑组织PFC,海马,杏仁核,下丘脑收集在每组28天。蔗糖偏好测试了-28天,0天,28天。机械提取阈值,热刺激延迟,和重量测量进行了-28天,-14天,0天、14天、28天。 The plasma was taken from the rats in the taVNS and EA groups at 0 min, 15 min, and 30 min to test the immediate effects of the interventions at 24 day. The interventions of taVNS and EA lasted 30 min; therefore, 0 min, 15 min, and 30 min represent before the intervention, during the intervention, and after the intervention, respectively. Unfortunately, two rats from the control and EA groups died accidentally while being taken blood from the tail vein at 24 day (Figure1)。

2.4。慢性不可预知的轻微压力模型

抑郁症和模型是一个公认的建模方法在国内外,最好是模拟人类抑郁症的发病机制。在这个实验中,大鼠在后者的3组收到了7种暨,包括日夜颠倒的(12/12小时)、热板试验(52°C, 5分钟),游泳在8°C-10°C(5分钟),在一个潮湿的笼子里(24小时),尾夹(3分钟),食物不足(24小时),水不足(24小时)。建模时间是28天。不同的压力源是随机分布的,重复之间的间隔7天。所有压力都是管理的四倍(28天内16]。

2.5。慢性收缩坐骨神经损伤模型

28天后慢性不可预知的轻微的压力,慢性收缩坐骨神经损伤模型是在后者的3组大鼠。在操作之前,老鼠与异氟烷麻醉气体和放置在手术台上的动物在卧姿。删除中间的头发的大鼠的左大腿,切开皮肤的外缘大腿股骨,钝和单独的肌肉,暴露坐骨神经干。包裹周围的4 - 0 chrome肠道坐骨神经干细胞和中间系一个结。紧结以恒定的速度,直到它只是两侧的神经干细胞,创建一个轻微的压缩。第二结领带紧张的小心,以避免任何影响第一个结。这样,坐骨神经干均匀三结约1毫米的间隔(17]。皮肤伤口与金属钉子被钉,防止老鼠咬。每个操作符是固定,确保结扎力可比(18]。

2.6。干预

建模后,taVNS和EA组接受电刺激器连续28天。干预时间从每天15:00到17点,每一次电刺激持续了30分钟。电刺激的强度和频率设定在2和15赫兹。波形被选为disperse-dense波。操作的干预与异氟烷麻醉气体。taVNS组与一个积极的和消极的电极self-adsorption导电磁铁的双边腔无创固定在耳外耳的老鼠。观察大鼠的耳廓保持轻微的震动。如果没有振动,用棉签擦耳外耳与生理盐水来提高导电效果。EA是垂直地插入皮肤5毫米分开在两国圣36 EA组。圣36定位5毫米以下肱骨头(19]。刺激强度、频率和波形taVNS集团的水平是一样的。

2.7。蔗糖偏好测验

所有的老鼠都单独住在笼子里当蔗糖偏好测试开始。两瓶1%蔗糖溶液被放置在每个笼子里同时24 h,和动物被训练适应蔗糖喝水。取代的一个瓶纯净水在接下来的24小时。23 h剥夺食物和水后,每个笼子里有两瓶水提前量化:一瓶1%蔗糖水和一瓶纯净水。蔗糖和水瓶被放置在随机分配的笼子里。60分钟后,取出两瓶和权衡。蔗糖偏好测验的结果计算根据以下方程: 。

2.8。机械撤出阈值

机械痛阈测定使用·冯·弗雷细丝。老鼠被放置在塑料笼子穿孔金属板平台上一个小时才能适应环境第一个测试的前一天,没有测量。让老鼠适应环境每个测试前15分钟。冯·弗雷的刺激力量细丝可以提供一系列的0.008克到300克。冯·弗雷细丝被用来垂直刺激intermetatarsal骨头的第四和第五后老鼠的脚。轻快的撤回或爪子畏惧被认为是有效的刺激被记录。两国后爪机械撤出阈值测试三次,计算平均值。

2.9。热刺激延迟

热刺激延迟是衡量使用足底镇痛仪。每个老鼠都放置在玻璃表面上的单个有机玻璃外壳舱才能适应环境,第一个测试的前一天,一个小时,没有测量。让老鼠适应环境每个测试前5分钟。热刺激发出一个可移动的辐射热源在玻璃表面,并集中在足底表面后爪。源输出温度设定在52°C。截止时间被设定为25 s,以防止潜在的组织损伤引起的连续加热。双手移动触发,所以辐射热源集中在第四和第五的胫骨后老鼠的爪子。按下触发按钮加热老鼠的脚。当老鼠收回爪子,仪器自动记录的延迟时间。双边后爪热撤出延迟测试三次,计算平均值。

2.10。ELISA分析

板块与TNF -涂层α和SP抗原(100μl /)和孵化一夜之间在4°C。盘子洗了pbs - 0.05% Tween20 (PBST)和阻塞PBST - 1% BSA (200μ在37°C l /)一小时。洗盘子,和血浆样本稀释不同倍数增加,孵化37°C两个小时。洗盘子,兔子antirat免疫球蛋白(H + L)添加和孵化37°C一小时。洗盘子,显色反应的解决方案是允许20分钟。每个的光学密度(OD)值测量使用波长562 nm的标。根据标准溶液的标准曲线制备和相应的OD值,因此,TNF -的浓度α和SP可以计算每个样本。

2.11。免疫印迹分析

大脑样本的总蛋白提取使用提取工具根据制造商的说明和分析bicinchoninic酸(BCA)蛋白质浓度测定工具包。蛋白质(30μg /)和蛋白质梯子被凝胶电泳分离运行在PowerPac HC在90 V电源大约20分钟运行缓冲(250毫米三基地,2.5甘氨酸,1% SDS, pH值8.3)和转移到聚乙二烯二氟化物(PVDF)膜在90分钟300 mA。5%的脱脂奶粉的膜被封锁TBST(包含20% Tween-20 TBS, pH值7.5)在室温下1 h。主要的抗体(TNF - 1: 1000稀释α在4°C)在一夜之间被孵化TBST脱脂奶粉5%。TBST三10分钟后洗,二次抗体中孵化1:10000稀释TBST 5%脱脂奶粉40分钟在室温下三个10分钟洗TBST紧随其后。细胞膜受到清晰增强化学发光(ECL)试剂在室温下为3分钟。检测免疫反应性的乐队是由ver.4.00图像扫描使用凝胶图像系统。

2.12。统计分析

分析的数据使用SPSS 22.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)和5.0 GraphPad棱镜(GraphPad软件公司,圣地亚哥、钙、美国)。数据表示为 。的配对 - - - - - -测试是用于数据的前后对比。单向方差分析被用于比较组之间的数据。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。体重每组在不同时间点

没有显著差异四组之间的重量在-28天( )。与对照组相比,体重显著降低taVNS, EA,模型组-14和0天( ),表明老鼠的重量及影响。与模型组相比,重量显著降低taVNS小组28天( )。重量减少taVNS小组28天与EA组相比,但没有统计学差异( )(表1)。

3.2。蔗糖在每组在不同时间点的偏好

没有显著差异之间的蔗糖偏好四组-28天( )。与对照组相比,蔗糖taVNS偏好明显减少,EA,模型组(0天( ),这表明和模式已成功建立。与模型组相比,蔗糖的偏好在28天taVNS组显著增加( ),蔗糖在EA组偏好增加28天,但没有统计学差异( )。蔗糖的不同偏好taVNS与模型组之间之间类似EA和模型组( )(表2)。

3.3。机械撤出阈值在每个组在不同时间点

没有显著差异在四组之间的机械撤出阈值-28天( )。与对照组相比,机械撤出taVNS阈值显著降低,EA,模型组(0天( )。与模型组相比,机械撤出阈值增加在EA和taVNS组28天,但没有统计学差异( )。与EA组相比,机械撤出阈值降低taVNS小组28天,但没有统计学差异( )(表3)。

3.4。热刺激延迟每组在不同时间点

没有显著差异之间的热刺激延迟四组-28天( )。与对照组相比,热刺激延迟taVNS显著降低,EA,模型组(0天( )。与模型组相比,热刺激延迟在EA和taVNS组显著增加28天( )。与EA组相比,热刺激延迟降低taVNS小组28天,但没有统计学差异(P>(表0.05)4)。

3.5。肿瘤坏死因子-的浓度α并为每组SP在等离子体

与对照组相比,肿瘤坏死因子的血浆浓度α在28天模型组显著增加( )。与模型组相比,肿瘤坏死因子-α水平显著降低在EA组28天( ),肿瘤坏死因子-的浓度α减少taVNS小组28天,但没有统计学差异( )(表5)。相比之下,在0分钟,TNF -的浓度α在等离子体降低taVNS和EA组在15到30分钟,但没有统计学差异( )。相比之下,在15分钟,TNF -的浓度α减少不断在EA组30分钟,但没有统计学差异( )。有一个大区别0分钟和30分钟的EA组比taVNS组(图2(一个))。

与对照组相比,模型组的血浆中的SP浓度降低,taVNS组28天,但没有统计学差异( )。SP的浓度更高在EA组与其他三组相比在28天,但没有统计学差异( )(表5)。相比,在0分钟,SP的浓度不断降低taVNS组在15到30分钟,但没有统计学差异( )。0分钟,价格相比血浆SP浓度在EA组下降15分钟和30分钟,但没有统计学差异( )(图2 (b))。

3.6。TNF的表达αPFC,海马、杏仁核和下丘脑对每组28天

与对照组相比,TNF的表达水平α在海马、杏仁核、下丘脑模型组显著增加( )。肿瘤坏死因子的表达水平α在PFC增加模型组,但无统计学差异被发现它们之间( )。与模型组相比,TNF的表达水平α在杏仁核在EA组显著降低( ),肿瘤坏死因子的表达水平α下丘脑、海马taVNS组减少,但没有统计学差异( )。肿瘤坏死因子的表达水平α在PFC、下丘脑、海马在EA组减少,但没有统计学差异( )。与EA组相比,TNF的表达水平α在PFC和杏仁核更高taVNS集团( ),肿瘤坏死因子的表达水平α在海马和下丘脑taVNS组低,但没有统计学差异( )(图3)。

4所示。讨论

我们的研究表明,taVNS是一个有前途的潜在的治疗,可以改善抑郁症的严重程度(20.- - - - - -22)和taVNS可以缓解神经性疼痛Zucker糖尿病肥胖大鼠通过促进褪黑激素分泌(18]。针灸是世界公认的治疗与镇痛效应(23]。据报道,在圣36 EA可以缓解神经性疼痛引起的CCI [24]。此外,EA DU 20和圣36对抑郁症有疗效25]。

基于之前的研究,我们选择taVNS和EA在圣36的干预疾病的抑郁和痛苦在我们的实验中。一般药物治疗相比,taVNS和EA的优势明显的治疗效果,治疗费用低,操作方便,安全。在我们的实验中,我们发现taVNS和EA在圣36可以改善抑郁行为和缓解慢性疼痛与depression-chronic老鼠连续28天后疼痛疾病的干预。相比之下,taVNS擅长改善类似抑郁行为,和EA在圣36善于缓解疼痛症状。没有不良反应发生在taVNS和EA组干预,表明两组的治疗是安全的。

在我们的实验中,我们还发现类似抑郁行为的诱导和减轻和慢性躯体疼痛症状与肿瘤坏死因子的变化——密切相关α水平在外周血和大脑区域,表明炎症和免疫过程中扮演重要角色的生物机制depression-chronic躯体疼痛疾病。炎症机制的疾病的抑郁和痛苦,外围促炎细胞因子可以访问大脑和激活当地的中枢神经系统炎症网络影响的功能神经递质参与抑郁症的病理生理学和疼痛9]。具体而言,TNF -外围生产α单核细胞、il - 1和il - 6的结果在随后的生产TNF -α大脑和其他介质通过toll样受体4 (TLR4)出现在circumventricular器官和外围迷走神经的神经传入纤维,导致小胶质细胞的激活。活化的小胶质细胞的主要来源是TNF -α在大脑,神经细胞和星形胶质细胞可以产生在一个较低的水平。因此,外围之间的相声在中枢神经系统的免疫细胞和免疫细胞可能诱发积极的反馈回路,TNF -进一步增加生产α和其他促炎细胞因子(9,26,27]。在我们的实验中,我们发现,肿瘤坏死因子-α增加在PFC,海马、杏仁核、下丘脑和血浆老鼠depression-chronic疼痛疾病。肿瘤坏死因子的变化α在大脑中是依照这些等离子体,表明可能存在外周免疫细胞和免疫细胞之间的串扰在中枢神经系统。

胆碱能抗炎通路(CAP)是中枢神经系统调节生理机制或抑制局部或全身性炎症反应与胆碱能神经和神经递质(28]。它是一种内源性抗炎通路连接神经系统和免疫系统通过迷走神经。帽子可以激活迷走神经刺激法或胆碱能受体激动剂(29日]。乙酰胆碱是一种神经递质主要由迷走神经末梢释放。和α7乙酰胆是一种关键蛋白的信号由迷走神经刺激法诱导内生帽(28]。乙酰胆碱激活α7乙酰巨噬细胞、淋巴细胞和其他炎症细胞,调节炎症细胞因子的合成和释放和缓解系统性炎症反应(30.]。taVNS的抗炎作用和EA在圣36密切相关vagus-mediated胆碱能通路。之前的研究表明,EA在圣36也可以降低血清TNF -α在腐败的老鼠。此外,腹部迷走神经切断术或α7乙酰抑制剂能扭转EA的抑制作用[31日]。它证明了在圣36 EA的抗炎作用可能依赖于一个完整的迷走神经,可能由胆碱能发挥它的影响α7乙酰胆(32]。EA在圣36激活圣36分,周围的体细胞纤维末梢发出针刺信号通过体细胞脊髓感觉神经纤维。脊髓的神经冲动传输nt。nt传递和整合后的神经冲动通过传出迷走神经激活帽(33,34]。耳外耳是唯一地区哺乳动物表面迷走神经传入纤维分布。神经冲动可以传播到nt继电器沿着耳迷走神经的分支,然后施加通过传出迷走神经胆碱能抗炎作用[33,35]。我们的实验结果表明,在圣36和taVNS EA抗炎效应主要是通过降低TNF -α在等离子体和大脑区域。其中,EA在圣36起着更重要的作用。

除了TNF -α我们的研究的,SP也是一个指标。SP是eleven-amino酸性神经肽,广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统(36,37]。速激肽家族的一员,参与了许多生理过程,包括伤害感受和神经源性炎症(38,39]。在伤害感受方面,痛觉纤维(痛觉受器)释放SP疼痛敏感度的增加通过其在脊髓背角的行动。SP传输和集成了疼痛的信号;积累研究发现SP也有antinociceptive效应(40,41]。方面的炎症,SP中起关键作用的能力,刺激和/或调节各种细胞因子的生产范围广泛的免疫细胞(39]。我们发现SP显示下降趋势之前,期间和之后taVNS。然而,四组中SP含量结果显示混乱在28天,这无法解释一个合理的理由。唯一的原因可能是血浆SP在-80°C存储在冰箱里太久在检测之前,导致的变化在存储过程中SP的内容。在未来,我们需要严格控制每一步SP检测,确保实验数据的可靠性。更重要的是,缺乏病理图像的实验是无法提供证据的小胶质细胞激活相关的大脑区域。在未来,我们需要使用形态学方法观察活化的免疫细胞边缘等离子体和相关的大脑区域。幸运的是,我们发现TNF -的重要作用α的炎症机制depression-chronic躯体疼痛疾病,这对TNF -奠定了基础α监管机构作为一种新的药物治疗疾病的目标。与此同时,我们还发现,EA在圣36和taVNS可以改善模型大鼠的抑郁和缓解慢性躯体疼痛,它提供了新的、有效的治疗疾病的方法。总之,我们需要一个大样本大小,multi-indicators实验进一步研究针灸的抗炎机制在未来抑郁症的疾病和痛苦。

5。结论

和结合CCI可以诱发类似抑郁的行为和慢性躯体疼痛障碍下孤独的保健连续28天。经过连续28天的干预,taVNS和EA在圣36可以改善类似抑郁的行为和缓解慢性躯体疼痛。与对照组相比,肿瘤坏死因子的水平α等离子体、PFC、海马、下丘脑和杏仁核与depression-chronic增加大鼠躯体疼痛疾病,和肿瘤坏死因子的高表达α可以通过taVNS表达下调和EA在圣36。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

冯萧郭、赵渊源和黄的贡献同样co-first作家这个工作。孟Peijing荣、张紧,和香港设计的研究导致了写作手稿。冯萧郭、赵渊源和黄写的初稿。郭小勺园,李,张人罗,曰进行了实验。焦于王,曰本赵,junie王分析数据。金陵张和梁李了试剂和仪器。所有作者进行审核和批准最终的手稿。

确认

这项工作得到了中国国家基础研究计划(2018 yfc1705800),中医药国际合作项目在中国中医科学院(GH2017-07),广东省高职院校珠江学者计划(2018)资助(A1-AFD018181Z3905),北京植物资源研究开发重点实验室,北京工商大学创新(prrd - 2016 zd2),基础研究基金为北京市科技委员会(Z161100002616003)和中德联合研究项目(GZ1236)。

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