Autophagy-Associated lncRNAs:承诺目标神经疾病的诊断和治疗

文摘

神经系统疾病是主要威胁全球公共健康和繁荣。神经系统疾病患者的数量正在增加,由于人口老龄化,增加寿命。自噬是一种重要的机制来维持神经细胞内稳态。大量研究表明,自噬在神经系统疾病中扮演着双重角色。长非编码rna (lncRNAs)是一类重要的非编码rna的长度超过200个核苷酸,不能编码蛋白质本身表达在大多数神经系统疾病。早期阶段,新兴知识表明,长非编码rna (lncRNAs)自噬调控至关重要。此外,autophagy-associated lncRNAs可以促进神经系统疾病的发展或缓慢的进展。在本文中,我们介绍一个通用lncRNA功能机制的概述和总结了最近的进展lncRNAs在神经系统疾病自噬调控揭示可能的新药或有用的生物标志物。

1。介绍

神经系统疾病是人类世界残疾和死亡的重要原因。根据病理,它们可以被分为几组,包括cerebrovasculardiseases、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、传染病、脑肿瘤,癫痫,头痛。大多数神经系统疾病发生在中枢神经系统的发育成熟1]。自噬是一个重要的分解过程中不必要的细胞质组件受损的细胞器和蛋白质总量等隔离和吞没双层膜囊泡称为自噬体,然后自噬体与溶酶体融合形成自吞噬泡货物在哪里退化和回收2- - - - - -4]。自噬可分为基底自噬和诱导自噬5]。几项研究已经表明,基底自噬在真核生物中扮演着管家角色无用的退化和功能失调的蛋白质和细胞器维持细胞内稳态,促进细胞生长和发展(3,6]。与基底自噬相比,诱导自噬的程度明显增加,这是一个防御性的反应身体外部的刺激,可能引起自噬细胞死亡(5]。神经元自噬中扮演着重要的角色在突触可塑性,少突细胞的发展,抗炎功能胶质细胞和髓鞘形成过程(7,8]。postmitotic细胞,神经细胞无法处理有毒或错误折叠的蛋白质在细胞分裂。因此,正确的移除有害的细胞对神经细胞自噬是至关重要的组件;然而,激活自噬不足或病理应激induced-autophagy将导致这些有害成分的积累,最终导致神经功能障碍,这是与神经系统相关疾病,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),缺血性中风(是),和神经胶质瘤9]。

最近,非编码RNA,如长非编码RNA (lncRNA),已经被几个验证调节细胞自噬机制,进一步导致许多疾病表型的特点(10):(1)lncRNA可以直接海绵的microrna目标autophagy-related蛋白质调节自噬。例如,lncRNA APF控制mir - 188 - 3 - p,从而影响ATG7的表达式是一个自噬因素(11]。FLJ11812可以调节mir - 4459的水平目标ATG13 (autophagy-related 13)然后促进自噬(12]。同样,lncRNA TGFB2-OT1已经发现CERS1 autophagy-related蛋白质的表达,调节NAT8L, mir - 3960和LARP1绑定,mir - 4488, mir - 4459 (13]。(2)lncRNA也可以目标autophagy-related信号通路,如lncRNA段H19和lncRNA热空气。不仅在本文中,我们将讨论当前的知识之间的关系自噬与神经系统疾病也可能lncRNA生物功能的调节自噬和总结一些具体的研究提供了新的见解的底层机制lncRNA-autophagy轴神经疾病的发病机理和治疗干预。

2。lncRNA特点、分类和功能机制

长非编码rna (lncRNAs)是一类重要的非编码rna的长度超过200个核苷酸。令人惊讶的是,虽然lncRNAs不能编码蛋白质,它们是5封顶,3腺苷酸,拼接与mrna相似。根据其在基因组中的位置相对于附近的蛋白编码基因,lncRNAs通常分为主要群体:lncRNAs,反义lncRNAs,双向lncRNAs,增强器lncRNAs, intronic lncRNAs,和基因间lncRNAs14- - - - - -16]。他们普遍在大多数真核转录组和构成哺乳动物基因组的一个重要部分,参与细胞生长、增殖、分化、凋亡、代谢,和其他生物过程(17,18]。与高通量测序和基因芯片技术的快速发展,大量的研究表明,lncRNA参与多种疾病的病理生理学,比如癌症、衰老、心血管和脑血管疾病、神经退行性疾病;然而,其潜在的分子机制仍不明确(19- - - - - -21]。最新的研究表明,lncRNA功能一般由五个行动模式:信号,诱饵,海绵、指南和支架22,23)(图1)。(1)对细胞信号从细胞外环境或其他刺激,lncRNAs作为信号将转录和直接调节下游基因的转录(图1(一))。这个过程是直接由lncRNA和不涉及蛋白质的翻译,因此它可以快速响应外界刺激(24]。(2)lncRNAs可以作为诱饵绑定到转录因子或转录调节因子,然后阻止分子行动或其他信号组件,调控下游基因的转录23)(图1 (b))。(3)有趣的是,lncRNAs经常作为竞争内源性RNA(龙头),也就是说,microrna的海绵或拮抗剂25]。更具体地说,lncRNAs可以绑定到microrna的碱基对序列互补,这将抑制绑定的microrna的3未翻译区(utr) mRNA的目标,防止信使rna降解,从而调节蛋白质翻译(26,27)(图1 (c))。(4)此外,lncRNAs也参与转录后的修改和可变剪接的信使rna (28)(图1 (d))。(5)lncRNAs作为指导rna分为两类独联体代理和反式代理。这些lncRNAs可以结合蛋白质,如转录因子和转录调节因子和直接这些rna蛋白质复合物特定DNA网站,有助于精确调节转录(23)(图1 (e))。

(6)lncRNAs作为脚手架象中央平台,和多个相关转录因子可以绑定到这些lncRNAs调节转录因子的活性。此外,多个信号通路被激活或抑制,其下游效应器分子可以绑定到该平台实现信息之间的交叉和集成不同的信号通路29日- - - - - -31日)(图1 (f))。值得注意的是,上述模式的作用lncRNA不独立存在,但都是互相联系又互相作用的。众多研究表明,lncRNAs高度表达哺乳动物大脑组织和发挥重要作用在调节蛋白质编码基因表达的表观遗传,转录,转录后的水平和参与多种信号通路的各种神经系统疾病,具有非常广阔的临床应用前景32- - - - - -34]。

3所示。lncRNA自噬在神经系统疾病的监管机构

自噬是一个至关重要的神经细胞内稳态机制来维护;然而,众多研究表明,自噬是一把双刃剑,可以保护细胞免受细胞凋亡或促进自噬细胞死亡。自噬的激活已经被记载在各种疾病如癌症、广告,PD和血管疾病(35,36]。类似于其他信号通路,自噬是受几个因素,包括转录因子和非编码rna如lncRNAs和microrna。越来越多的证据表明,非编码rna调节不同病理生理过程在体内和体外,从细胞增殖、衰老,都与自噬密切相关。除此之外,lncRNAs的放松管制将导致许多神经系统疾病(37]。在本节中,我们将介绍一些最近发现阐明lncRNA-mediated自噬作用的一些常见的神经系统疾病(表1)。

3.1。lncRNA-Mediated自噬在阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种与年龄相关的神经退行性疾病,引起进行性记忆障碍和认知功能障碍,占痴呆病例的70% (38]。然而,广告的病因和发病机制仍不清楚。目前,多数学者认为细胞外处置β淀粉样蛋白(β)和tau蛋白的intraneuronal积累是广告的两个主要的神经病理特征。研究表明,自噬诱导似乎防止积累β淀粉样斑块和神经元纤维缠结的降解这些聚集在AD的早期阶段,尽管促进自噬可能加剧受损autophagosome-lysosomal融合和溶酶体功能障碍的后期阶段广告(39]。尽管有很大的进步在诊断和治疗药物的广告近年来,没有有效的治疗方法来防止或逆转广告发展。因此,了解监管机制自噬将治疗广告的重点。最近的研究发现lncRNAs患者血液和脑脊液中的差异表达广告相比健康老年人和发挥了关键作用在AD发病机制40]。然而,很少有报道的作用和分子机制lncRNAs自噬在广告;在这里,我们介绍lncRNAs参与广告自噬调控,导致AD发病机制,为广告提供新的诊断生物标记或治疗目标。

3.1.1。lncRNA 17个

lncRNA 17 a是转录的反义链GABABR2基因和表达人类的大脑。Massone等人建议lncRNA 17的表达是调节患者脑组织的广告和监管β分泌(41]。王等人发现lncRNA 17过表达细胞相比,lncRNA 17击倒增加LC3-II表达水平的自噬体形成的标志。与此同时,一个水平β42是减少shRNA-17A-transfected SH-SY5Y细胞。一个β42是老年斑的主要成分和AD病理的主要机械的因素。此外,GABABR2被发现调节当lncRNA 17时过表达和表达下调lncRNA被撞倒了。因此,研究人员推测,损耗lncRNA 17促进自噬的调节可变剪接GABABR2因此缓解蛋白质总量的积累,有效地抑制的发展广告(42]。然而,lncRNA 17的影响需要在体内进行检查。

3.1.2。lncRNA NEAT1

lncRNA NEAT1据报道是一个至关重要的转录监管机构在癌细胞的生长43]。NEAT1有据可查的是调节患者脑组织中的广告,及其在广告的病理生理学作用近年来已获得了高度的关注(44,45]。旧APP / PS1 lncRNA NEAT1显著调节小鼠(超过6个月大)时间的方式而不是年轻的同胞,和a的水平β表现出相似的表达模式。进一步研究发现,过度lncRNA NEAT1可以改善PINK1 NEDD4L和之间的相互作用促进PINK1泛素化。除此之外,蛋白质水平的自噬适配器,如P62 OPTN, LC3减少在同一时间β是增加了。此外,lncRNA NEAT1击倒能扭转上述变化和改善小鼠的认知障碍,广告。这些研究表明,lncRNA NEAT1能促进NEDD4L-mediated PINK1泛素化和退化,从而抑制PINK1-dependent mitophagy,最后升级β积累和认知能力下降46]。众所周知,PINK1一起帕金可以促进自噬的招聘OPTN并激活泛素受体和自噬蛋白,导致自噬小体的信息47]。从以上讨论,lncRNA NEAT1加剧β通过促进全身的神经损害PINK1的泛素化和退化。因此,lncRNA NEAT1可能是一个有用的生物标志物的广告。

3.2。lncRNA-Mediated自噬在帕金森病

PD是第二个最常见的神经退行性疾病在老化的个人广告之后,它的主要特点是进步的黑质致密部多巴胺能神经元的损失和细胞质内的路易小体的形成,导致运动失调(48,49]。虽然发病机制仍不完全清楚,PD是普遍认为与遗传和环境因素有关(35]。多数PD患者零星的病因不明,但熟悉大约5%是由基因突变引起的,包括SNCA LRRK2, PRKN, PINK1, MAPT, GBA, PARK2 [50]。这些基因的突变会导致细胞毒性聚集的形成,肌动蛋白重组受损,自噬的调节异常,增强proapoptotic信号通路,最终导致神经元变性。最近,越来越多的证据表明,lncRNA参加PD的发病机制。在接下来的段落,我们专注于在PD lncRNA-mediated自噬的作用。

3.2.1之上。lncRNA NEAT1

类似于它在广告中的作用,lncRNA NEAT1也被证明在PD病理生理学中起着关键作用。MPTP的表达水平可以显著促进lncRNA NEAT1, PINK1, LC3-II体外和体内PD模型,这似乎也增加剂量和时间在一定范围(51,52]。调节NEAT1表达式可以进一步增加PINK1表达水平通过抑制CHX-induced PINK1蛋白质降解,这发生在受损和完整的线粒体。此外,NEAT1很大程度上的差别,对这些逆转MPP + SH-SY5Y细胞的影响,包括减少LC3-II PINK1蛋白质水平。累积PINK1直接与LC3-II和LC3-II在线粒体的积累增加,导致异常的线粒体自噬(51]。有趣的是,NEAT1 / PINK1 LC3-II轴有关的退化不仅破坏线粒体在PD模型也消除不正常的健康的线粒体ATP生成导致减少造成神经退化(53]。上述结果表明,lncRNA NEAT1可以诱导自噬由稳定PINK1异常LC3-II上游调节因子和PD的发病机制中发挥了作用。

3.2.2。lncRNA SNHG1

据报道,表达水平的lncRNA SNHG1后期中脑样本中显著调节PD患者比健康的人(54]。此外,lncRNA SNHG1也已被证实能促进α-核蛋白聚集,增强神经毒性导致多巴胺能神经元的损失(55]。最近的研究发现lncRNA SNHG1逐渐调节在PD的细胞和动物模型。此外,沉默lncRNA SNHC1可以显著提高的表达miR-221/222 LC3-II和防止MPP +全身的细胞死亡。进一步调查表明,lncRNA SNHG1充当了电抗器和阻止miR-221/222与目标交互P27 mRNA的关键调节因子磷酸化mTOR和细胞死亡。减少P27的表达可以抑制mTOR通路,促进神经自噬和减轻MPP +介导细胞损伤(56]。实验结果表明,表达下调lncRNA SNHG1抑制mTOR通路和启动自噬通过骗取miR-221/222,这可以减少PD患者的多巴胺神经元的死亡。

3.2.3。lncRNA热空气

几项研究已经表明,lncRNA热空气明显增加PD的体内和体外模型(1,57]。如前所述,体内基因LRRK2的突变与家族性帕金森病和他们可以增强自噬通过激活ERK / MAPK通路(58]。体内基因LRRK2 lncRNA过度的热空气可以具体改善mRNA稳定性及其表达上调,这促进了自噬在PD模型。相反,沉默热空气会拯救这些改变和增加细胞生存能力57]。这些结果强烈表明,lncRNA热空气可以激活ERK / MAPK通路通过提高体内基因LRRK2的稳定性,它可以抑制自噬,最终导致PD。最近,林等人发现lncRNA热空气调节在MPP +治疗SH-SY5Y细胞系和有助于PD而下调热空气会增加TH-positive细胞的数量,减少的数量α-synuclein-positive细胞。类似的结果在体内实验中也观察到。进一步研究表明,mir - 126 - 5 - p消极监管RAB3IP的表情已经演示了在哺乳动物细胞抑制自噬。lncRNA热空气可以防止mir - 126 - 5 - p与RAB3IP交互通过骗取mir - 126 - 5 - p,这将抑制自噬和最终的积累造成的α-核蛋白在多巴胺能神经元59]。总的来说,lncRNA热空气/ mir - 126 - 5 - p / RAB3IP轴已被证明是相关的自噬在PD,及其失调被认为是治疗PD的目标。

3.2.4。lncRNA HAGLROS

最近的一项研究表明,lncRNA HAGLROS调节和mir - 100中表达下调MPTP-induced老鼠和MPP +治疗SH-SY5Y细胞。击倒的lncRNA HAGLROS可以增加mir - 100的表达水平,缓解MPTP-induced自噬。进一步研究发现,ATG 10参与自噬小体的形成和启动自噬是一个直接的目标mir - 100 (60]。lncRNA HAGROS可以防止mir - 100与ATG10交互作为海绵mir - 100,从而促进自噬,导致加重MPP +全身的细胞损伤。此外,mTOR / PI3K / AKT通路被发现灭活在MPP +醉SH-SY5Y细胞,导致dopamine-positive细胞的数量减少,加重细胞损伤;同时,lncRNA HAGLROS沉默会大幅增加的磷酸化水平mTOR / PI3K / AKT通路,从而促进自噬,有助于保护神经元免受MPTP-induced损伤(61年]。在一起,lncRNA HAGLROS调节自噬通过调节mir - 100 / ATG10轴和PI3K / AKT / mTOR为PD提供一种很有潜力的治疗策略,需要进一步的证据。

3.3。lncRNA-Mediated自噬在缺血性中风

是一个通用术语血流中断和大脑组织坏死引起的血栓性或栓塞脑动脉阻塞,占大约85%的中风(62年,63年]。脑缺血后神经细胞的膜电位和细胞离子稳态破坏导致大脑中的一系列有害的事件,比如会引起氧化应激,自噬和炎症。这些事件互相影响,形成一个正反馈循环,导致缺血级联效应,导致不可逆的神经损伤神经细胞凋亡或死亡为特征的核心区域,脑水肿,血脑屏障功能障碍(64年,65年]。目前的研究表明,自噬脑缺血后被激活;这时,抑制自噬具有保护作用而过度激活自噬加重损伤。然而,抑制基底自噬在缺血性中风会加重脑血管缺血性损伤(66年,67年]。因此,自噬诱导可能是一个潜在的治疗目标是(68年]。我们将回顾一些监管lncRNAs自噬在本节。

3.3.1。lncRNA段H19

lncRNA段H19母本印记基因,一般出生后下降,而它增加在病理情况下,如癌症,氧化应激,或缺氧,这是重要的对早期胚胎发育(69年]。lncRNA段H19的表达水平显著增加缺血性患者的外周血和脑组织,血浆、白细胞与短暂性脑缺血小鼠。王等人发现,与对照组相比,人类神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y受到oxygen-glucose剥夺/复氧(OGD / R)显著诱导lncRNA段H19的表达,同时,LC3II /我和beclin1的比例增加,而P62下降。击出lncRNA段h19报道扭转这些变化。进一步研究表明,lncRNA段H19的过度激活自噬通过抑制ptpn -增殖蛋白激酶磷酸酶,从而激活ERK1/2自噬起始(有关70年,71年]。综上所述,lncRNA段H19能促进自噬通过调节DUSP5-ERK1/2轴,造成脑缺血再灌注损伤。然而,这些研究的结果还有待进一步验证了体内实验。

3.3.2。lncRNA MALAT1

lncRNA MALAT1被认为是其中一个最重要的调节lncRNAs在体内和体外模型的是,伴随着LC3-II upregulation和Beclin1 [72年,73年]。郭等人的进一步的研究显示,lncRNA MALAT1减少Beclin1表达式作为一个海绵miR-30a从而促进Beclin1-dependent自噬,导致神经细胞死亡后。此外,lncRNA MALAT1沉默可以减轻缺血性脑损伤通过抑制自噬。这表明MALAT1 / miR-30a beclin1 (lncRNA / microrna的mRNA)监管网络可能存在于缺血性中风(73年]。有趣的是,lncRNA MALAT1和自噬对BMECs有保护作用。miR-26b MALAT1函数作为一个龙头,可以促进ULK2表达式。ULK2 mTOR信号通路下游目标,与自噬小体的形成有关,这表明MALAT1 BMECs免受缺血再灌注损伤通过促进自噬(74年]。王等人的另一个研究报道了体外BMEC模型,lncRNA MALAT1,还充当龙头和防止mir - 200 - c - 3 - p从绑定到Sirt1已报告给刺激autophagy-related基因的表达和脱乙酰作用,表明lncRNA MALAT1可以激活自噬和促进的生存OGD / R-treated BMECs通过调节mir - 200 - c - 3 - p / Sirt1 [75年]。集体,lncRNA MALAT1可以调节自噬通过骗取microrna和废除对autophagy-related的影响因素。

3.3.3。lncRNA SNHG12

最近,lncRNA SNHG12被发现显著升高大鼠MCAO模型和OGD / R模型SH-SY5Y细胞(72年,76年]。的体外研究证实超表达lncRNA SNHG12可以促进LC3-II Beclin1表达水平和SH-SY5Y细胞株后的生存OGD / R, SNHG12获救的差别而对这些这些影响。此外,自噬抑制剂3-MA可以削弱lncRNA的保护作用SNHG12超表达对I / R损伤,表明lncRNA SNHG12,作为一个自噬诱导物,可以减弱脑I / R损伤,可能是治疗缺血性中风的新目标(76年]。确实lncRNA SNHG12调节mTOR,一个经典的自噬信号通路,或autophagy-related蛋白质?在自噬的机制lncRNA SNHG12下面是有待阐明。

3.3.4。lncRNA KCNQ10T1

lncRNA KCNQ1OT1显著调节外周血的缺血性中风患者。以前的研究已经表明lncRNA KCNQ1OT1与缺血性中风的危险因素有关,如糖尿病和心肌梗死(77年]。最近的一项研究证实,lncRNA KCNQ1OT1沉默降低脑梗死体积和减轻神经赤字在鼠标MCAO模型以及提高细胞的可行性OGD / R-treated SH-SY5Y细胞。此外,雷帕霉素,一个自噬诱导物,逆转了这些影响,暗示的差别,对这些lncRNA KCNQ1OT1保护神经元免受缺血损伤通过抑制自噬。进一步的研究发现,lncRNA KCNQ1OT1可能mir - 200 a的龙头和阻止针对FOXO3从而提升ATG7的表达,参与囊泡伸长。这些实验表明,击倒KCNQ1OT1可能抑制自噬小体的形成通过mir - 200 a / FOXO3 ATG7轴和增加细胞的可行性。这一发现提供了一个潜在的新策略治疗缺血性中风(78年]。

3.4。lncRNA-Mediated自噬在癫痫

癫痫(EP),是最常见的神经系统疾病之一,是一种慢性综合症主要由大脑神经元异常放电引起的(79年]。它的特点是自发的癫痫发作的高复发率为60%。尽管抗癫痫药物(aed)的可用性,许多患者仍遭受难治性癫痫和不可接受的副作用80年]。目前,癫痫的发病机制还没有被很好地定义和报告关于自噬在癫痫中的作用仍然是罕见的。吴等人表明lncRNA MALAT1显然是调节大鼠海马的EP和LC3II / LC3I Beclin1也调节的表达与对照组相比,表明EP可能导致过度自噬在老鼠的海马神经元81年]。此外,进一步的机理分析表明,lncRNA MALAT1激活自噬通过抑制PI3K / AKT信号通路而沉默MALAT1可以禁止在海马神经元自噬的癫痫模型。这些结果提出暗示表达下调lncRNA MALAT1可以保护海马神经元的过度自噬通过激活PI3K / AKT信号通路,导致衰减EP后神经元损伤。这些发现可能有助于阐明癫痫的病理生理学和提供一个潜在的治疗目标。

3.5。lncRNA-Mediated自噬在神经胶质瘤

神经胶质瘤一直被认为是最常见的原发性脑肿瘤与高死亡率和不良预后,占中枢神经系统肿瘤的30%和80%的恶性脑瘤82年]。神经胶质瘤的生长和转移依赖于血管生成,这是治疗失败的主要原因之一(83年]。顺铂化疗剂,结合DNA DNA损害,导致肿瘤细胞死亡,目前广泛用于神经胶质瘤的治疗(84年]。自噬的作用在癌症因人而异。一方面,自噬有助于维持细胞内稳态,可以抑制肿瘤的生长;另一方面,自噬也可能促进肿瘤细胞的增殖和存活从而促进肿瘤生长、入侵和转移(85年,86年]。近年来,越来越多的研究表明,自噬在肿瘤的发展中发挥了关键作用,包括细胞增殖、转移,化疗抵抗(87年]。

有趣的是,最新的证据表明lncRNAs发展过程中,通过调节自噬神经胶质瘤的顺铂敏感性。在下面的文章中,我们将讨论监管lncRNAs自噬在神经胶质瘤的发展和其具体的机制探索更适合治疗神经胶质瘤的治疗目标。

3.5.1。lncRNA MEG3

lncRNA MEG3公认是一个肿瘤抑制基因在几种类型的人类癌症。lncRNA MEG3明显被发现在神经胶质瘤组织和细胞系表达下调,这是一个独立的生物标志物在神经胶质瘤预后不良88年]。它通常是龙头;例如,它可以防止miR-19a和mir - 93与目标交互mrna和PTEN的表达水平和提升PHLPP2分别抑制mTOR / PI3K / AKT途径和最终抑制神经胶质瘤的扩散89年,90年]。许等人发现,过度的lncRNA MEG3抑制细胞增殖和迁移,但提升U251细胞自噬。Beclin1和LC3-II / LC3-I调节而P62下调;有趣的是,这些autophagy-related蛋白质的表情仍然不变后lncRNA MEG3沉默,这表明U251细胞自噬诱导抑制自噬小体降解后的超表达lncRNA MEG3,抑制自噬可以提高细胞生存能力。此外,lncRNA MEG3超表达关键激酶的磷酸化水平降低PI3K / AKT / mTOR途径,表明PI3K / AKT / mTOR的失活途径和相关的Sirt7 upregulation自噬相关基因的脱乙酰作用和参与各种类型的癌症91年]。然而,lncRNA MEG3或Sirt7沉默表现出完全相反的效果。集体,lncRNA MEG3 PI3K / AKT的磷酸化水平降低/ mTOR途径提高Sirt7最后激活自噬和改善神经胶质瘤的预后92年]。这些结果可能会提供新颖的神经胶质瘤治疗的策略,但MEG3之间的具体分子机制和Sirt7需要进一步调查,和MEG3需要验证的功能作用在体内实验中未来的临床应用。

另一项研究表明,的表达水平lncRNA MEG3 U87细胞是由顺铂诱导时间和剂量依赖性的方式。过度的lncRNA MEG3增强的化学敏感性U87细胞系通过抑制顺铂cisplatin-induced自噬,而击倒lncRNA MEG3 U87细胞线阻力增加顺铂通过促进cisplatin-induced自噬(93年]。这些研究表明,lncRNA MEG3可能是一个潜在的目标治疗神经胶质瘤顺铂耐药性。

3.5.2。lncRNA PVTI

最近的一项研究发现,lncRNA PVT1调节在胶质瘤血管内皮细胞和mir - 186表达下调。此外,lncRNA PVT1过度或mir - 186击倒ATG7的表达水平增加,Beclin-1,和LC3-II / LC3-I而P62水平下降,导致细胞增殖,迁移和血管生成。与此同时,自噬抑制剂可以扭转这些影响。进一步的机理分析表明,lncRNA PVT1注定mir - 186直接和废除的负面影响ATG7和Beclin-1对于自噬起始和双层膜结构的形成。这些研究是暗示lncRNA PVT1诱发自噬,从而促进细胞增殖,迁移和血管生成glioma-conditioned血管内皮细胞通过调节mir - 186 atg7 / Beclin-1表达式(94年]。lncRNA PVT1和mir - 186提供了一种抗血管新生神经胶质瘤的目标。

3.5.3。lncRNA MALAT1

据报道,lncRNA MALAT1神经胶质瘤组织中高度表达,担任神经胶质瘤患者预后不良的指标;然而,监管机制lncRNA MALAT1在人类神经胶质瘤很少研究[95年]。最近,lncRNA MALAT1被发现神经胶质瘤组织中高度表达与相邻正常组织相比,和它的高表达与LC3-II水平呈正相关。体外实验也显示,lncRNA Malat1显著促进自噬和神经胶质瘤细胞的增殖。更重要的是,抑制自噬的3-MA缓解MALAT1-induced神经胶质瘤增殖,表明lncRNA MALAT1可以激活自噬,最终促进神经胶质瘤增殖。进一步的分子机理分析表明,lncRNA MALAT1可以直接绑定到mir - 101和防止它与3交互 - - - - - -UTR STMN1, RAB5A, ATG4D mRNA (96年]。STMN1, RAB5A ATG4D被证明是重要的监管机构自噬。STMN1和RAB5A影响自噬体与溶酶体的融合,而ATG4D参与自噬小体成熟(97年- - - - - -99年]。这些实验结果表明lncRNA MALAT1促进神经胶质瘤细胞通过调节自噬和扩散MALAT1 - mir - 101 stmn1 / RAB5A / ATG4D网络(96年]。在最新的研究中,lncRNA MALAT1也充当了一个microrna的海绵来调节自噬在神经胶质瘤细胞。击倒的lncRNA MALAT1可以抑制神经胶质瘤细胞自噬,迁移和入侵,而抑制mir - 384可以消除这些影响One hundred.]。此外,GOLM1,下游mir - 384的目标,也确定了促进自噬通过激活蛋白激酶激酶(101年),这表明lncRNA MALAT1, mir - 384海绵、提升泡成核,从而增强神经胶质瘤迁移和入侵上调GOLM1 [One hundred.]。这个新发现lncRNA MALAT1 mir - 384 / GOLM1轴可能提供新的见解神经胶质瘤转移的机制,和lncRNA MALAT1可能是一个有前途的未来神经胶质瘤治疗的目标。

3.5.4。lncRNA GAS5

据报道,lncRNA GAS5抑制神经胶质瘤干细胞增殖和高表达水平的lncRNA GAS5与2年期神经胶质瘤患者的总体生存率(102年]。最近,一项研究表明,lncRNA减少U87细胞的敏感性差别GAS5对这些高GAS5水平顺铂。相比之下,lncRNA GAS5过度U138细胞有一个相对较低的GAS5水平降低顺铂电阻。这些结果表明,lncRNA GAS5可能会增加神经胶质瘤细胞对顺铂的敏感性和神经胶质瘤药物抗性中发挥重要的作用。进一步机制研究表明暴露于顺铂可以增加LC3II的表达水平和减少P62水平,从而导致过度自噬。此外,调节lncRNA GAS5激活mTOR信号由顺铂抑制,最终抑制cisplatin-induced过度自噬。有趣的是,阻止mTOR途径也可以推翻的积极效应lncRNA GAS5 upregulation顺铂化学敏感性。然而,如何lncRNA GAS5 mTOR信号通路的调节需要进一步研究。总之,lncRNA GAS5抑制cisplatin-induced过度自噬,从而增加顺铂敏感性mTOR-independent地,这表明lncRNA GAS5是克服神经胶质瘤药物抗性的潜力和前途的目标(103年]。

4所示。结论和观点

上述的研究已经证实在自噬lncRNAs的参与,进一步调查开辟了道路的功能和机制lncRNAs在神经系统疾病。目前,RNA-targeted或RNA-based治疗方法包括反义寡核苷酸(ASOs)核糖核酸干扰(RNAi),与内在核糖酶催化活动和RNA寡核苷酸适配子(104年]。结果表明,ASOs监管的非编码rna通过以下两个主要方法。一个是合成拮抗剂抑制非编码rna结合他们的信使rna的目标。ASOs是准备的其他使用microrna的模仿来恢复水平的microrna减少致病条件(105年]。2016年,两个ASOs eteplirsen nusinersen,被FDA批准用于治疗杜氏肌萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症,分别开设了一个新时代的麻生太郎治疗神经退行性疾病(106年]。目前,临床试验的第一阶段体内基因LRRK2 MAPT-targeting麻生太郎和麻生太郎BIIB094轻度AD患者(已经开始了NCT03186989)和PD患者(NCT03976349),分别。与麻生太郎疗法可以通过终止治疗结束,RNAi-based疗法在交付作为成分会产生不可逆的功效,这可能是有益的,但也有风险,因为它可能会导致降低没有针对性的蛋白质(107年]。越来越多的证据指向纳米颗粒作为载体的承诺siRNA和shRNA治疗神经退行性疾病,包括shRNA目标α-核蛋白在PD小鼠模型,针对BACE1 siRNAs和应用在小鼠中枢神经系统对治疗广告(104年]。然而,这些承诺RNA-based疗法也面临严峻挑战。首先,大多数RNA-targeted药物不能穿过血脑屏障,必须被传递到中枢神经系统通过鞘内注射,入侵交付方法,限制了其使用。其次,众所周知,lncRNA有多种生物功能和复杂的潜在机制;然而,目前,研究lncRNA机制通常局限于寻找相关的microrna或结合蛋白,更不用说之间缺乏lncRNA保护物种。最后,神经元具有再生能力有限,大量的未被发现的和潜在的不可逆的损害可能发生在一个病人症状报告医生,这就需要我们找到可靠的生物标志物早期诊断和治疗。例如,体内和体外,某些lncRNA动态随缺血时间的变化而变化,因此,lncRNA水平血液样本可能反映了大脑的病理生理状态,这可能是用作生物标志物在临床应用心肌标记物在未来。在结论中,本文概述了lncRNAs自噬调控和洞察潜在的机制,可以为研究提供新想法的可能作用lncRNAs规范媒体的神经系统疾病。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81671181)、广东省自然科学基金(2017 a030310658),广东省高校青年创新人才项目(2018 kqncx095),和广东省高校珠江学者资助计划(2017)。

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