文摘

背景:冻结的步态(雾)是一种禁用步态紊乱,通常发生在帕金森病(PD)的高级阶段。雾在PD的潜在神经解剖学的机制仍不清楚。本研究旨在探索改变结构灰质(GM)的PD患者雾。方法:24 PD患者雾(雾+),37 PD患者没有雾(雾)和24名健康对照组(HC)包括在内。所有的受试者都接受一个标准化的磁共振成像协议。皮质厚度(车车),分割体积没有心室(BrainSegVolNotVent)和颅内总额估计使用FreeSurfer管道(eTIV)进行分析。结果:车车差异被发现在右颞中回(rMTG)一般。的车车相比,在高碳钢,rMTG雾雾+和-组小,虽然没有雾雾+和-组织之间的显著差异。相关性分析表明rMTG车车之间的负相关,第二部分UPDRS评分在PD主题,和边缘之间的显著相关性得分冻结的步态问卷(FoGQ)和rMTG车车。此外,接受者操作特征曲线(ROC)分析显示一个分界点rMTG车车= 3.08毫米的,可以用来区分PD患者和高碳钢(AUC = 0.79, P < 0.01)。没有差异BrainSegVolNotVent或eTIV 3组。结论:目前我们的研究结果表明,雾雾+和-病人之间没有显著差异的灰质结构变化。然而,减少车车rMTG相关语义控制可能被用作生物标记来区分PD患者和高碳钢。

1。介绍

帕金森病(PD)仍然是一个具有挑战性的健康问题,特别是在老年人中,世界范围内(1]。大约有17/1000的人的年龄65岁以上患有帕金森病(2]。冻结步态(雾),定义为一个简短,情景限制或减少向前进展的脚虽然打算走3),是一种最先进的帕金森病的显著特征。它可能会导致患者减少流动性,降低生活质量,甚至导致事故由于下降。然而,雾背后的机制尚未完全发现。雾背后更具体的解释机制不仅能指导早期防治这种现象,也有助于理解正常的生理运动,控制和管理。

目前,帕金森病被广泛理解为神经退行性疾病(4]。有证据表明,PD患者的胆碱能神经元的变性可能导致雾的发生(5]。幸运的是,磁共振成像(MRI)为我们提供了各种方法来研究神经退化体内。最近,mri定量神经解剖学的方法被用来评估各种障碍。特别是,皮质厚度(车车),测量大脑皮层灰质层的宽度,表面覆盖的大脑,已经显示出明显的优势比其他参数,并已被视为一个可能的生物标志物对于不少神经障碍(6- - - - - -8]。它能够达到sub-voxel水平精度,使更精确的测量在深沟9]。此外,皮质厚度的变化可能发生在神经元死亡之前,支持车车的指示功能疾病的临床前阶段(10]。已经有一些研究使用cortex-based方法探索特定clinical-relevant PD的情况。先前的研究已经发现,车车减少额,颞叶,顶叶和枕叶区域发生在轻度认知障碍(MCI) PD早期,而疾病阶段是负相关车车在多个脑区(11]。因此,探索可能的角色车车作为生物标志物在PD雾和建立疾病模型与可能促进早期检测情况的量化水平,使早期干预在精确的大脑回路的影响,从而提高生活质量,预防事故和运动障碍有关。

我们所知,在这项研究中,只有2的研究探讨了皮质的冻结与cortex-based步态模式的方法。一项研究发现车车左辅助运动区,减少中间/前扣带皮层,颞极和雾积极的PD患者的右额叶盖与雾消极。然而,这项研究并没有包括健康控制参与者(12]。其他研究发现皮质额上回变性,近中心小叶,后扣带皮层,楔前叶和pericalcarine皮层,以及正确的背外侧前额叶皮层与HC相比,但没有发现显著差异雾雾之间积极和消极科目(13]。他们的发现的差异可能与不同的细节cortex-based分析过程,以及疾病严重性两个种群之间的差异。这不可避免地导致了一个模棱两可的雾背后的神经解剖学的特性的理解。与此同时,这两项研究都集中在白种人,这意味着这可能是第一个研究调查亚洲人口对PD雾。

在这项研究中,我们计划使用灰质结构方法来探索可能的神经变性在两个半球PD患者雾,并试图分析皮质厚度和疾病严重程度的关系。此外,我们试图确定车车在大脑区域的变更是否存在特定于雾阳性患者接受者操作特征曲线(ROC)分析。

2。方法

2.1。参与者

本研究通过广州第一人民医院的伦理委员会。考试之前所有参与者提供书面知情同意。六十一例帕金森病在广州第一人民医院选择从2017.3到2018.11。入选标准如下:(1)诊断为PD根据英国PD的社会大脑银行标准;和(2)右手爱丁堡偏手性定义的库存。患者被排除在外时出现下列情况:(1)第五阶段Hoehn和Yahr规模(H-Y);(2)二级PD综合症由于其他原因;(3)无法合作的MRI扫描程序由于严重的运动障碍;(4)其他神经系统疾病史,如中风或脑外伤;(5)电动机系统的严重疾病史,如骨关节病、osteomyopathy或关节成形术; (6) History of psychiatric disorders; (7) Presence of implanted objects in the head such as false teeth, which may cause artefacts in the image.

病人被公认为雾+问题上如果他们得分> 0 3 - 6冻结的步态问卷(FoGQ),以及由专业医生临床诊断(M。L > 20年经验)。24 PD病人定义为冻结步态积极(雾+),和37 PD患者步态的冰点-(雾)。疾病阶段被评估在两组PD H-Y对象的规模。一般日常性能和药物并发症评估统一帕金森病评定量表(UPDRS)我对第四部分,细微精神状态检查和认知状态(MMSE)。雾的存在和严重性被FOGQ评估。

雾雾的药理治疗+和-病人记录每日左旋多巴的形式等效剂量(LED)。多巴胺替代药物的剂量转换的公式在以前的论文。

24名健康对照组(高碳钢)也招募了在我们的研究中使用以下入选标准:(1)没有严重的临床疾病,(2)正常的心态和自我管理能力,(3)爱丁堡偏手性定义的右撇子库存。排除标准如下:(1)神经精神障碍,(2)最近摄入的神经精神医学在前面的MRI考试前1周,(3)自我认知障碍或MMSE < 24,(4)大脑病变> 1厘米或温和或在奥大白质高密度图像。高碳钢的认知状况也与患者的评估。

2.2。图像数据采集

参与者接受MRI扫描使用3.0 T磁共振扫描仪(德国西门子Verio,埃朗根),magnetization-prepared快速收购gradient-echo (MPRAGE)序列。重复扫描协议如下:时间(TR) = 1900毫秒,回波时间(TE) = 2.19毫秒,翻转角度= 9°,视野(FOV) = 250×250毫米,切片厚度1.0毫米和256×256年收购矩阵。一个扫描的时间是6分1秒。所有图像数据获得由专业视觉检查放射学家(X.R)来保证质量。图像只会被用于没有可见运动工件以及大量对比灰质和白质。所有PD受试者扫描下“上”状态。

2.3。灰质分析
2.3.1。皮质厚度分析

皮质厚度的分析进行了FreeSurfer工具包(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)。首先,t1影像的强度是标准化的。然后,skull-strip算法把头骨和所有non-brain组织(头皮,皮肤和眼球)形象,和大脑组织成立总值的面具。每个主题的脑组织被划分为不同的区域。接下来,白质和灰质表面完全嵌合,将大脑的三维体素转换为二维的弯曲度。边界的白质和灰质(软膜的表面)被发现。皮质厚度指的是上面的两个边界每个顶点之间最短的距离。整个大脑的图像数据是连续膨胀成一个球体和注册MNI模板。之后,一个平滑的过程进行了10毫米宽屏一半最大高斯内核。最后,图像数据的皮层映射回每个根据沟和脑回。 All of the processes above were executed automatically in the FreeSurfer “recon-all” pipeline. The results after processing were visually inspected in case error and bias existed.

2.3.2。皮质体积分析

大脑分割体积没有心室(BrainSegVolNotVent)值和估计颅内总额(eTIV)的每个主题也计算的管道。

2.4。统计分析

年龄和MMSE评分的比较进行了方差分析和性别组成3组之间的比较采用卡方检验。疾病持续时间的不同,导致H-Y得分,UPDRS第一部分分数,UPDRS第四部分得分和FoGQ分数雾雾+和- PD组患者与Mann-Whitney进行分析U测试,第二和第三部分的UPDRS评分与t。

一般线性模型(GLM)分析应用于识别不同组织在两个半球之间的车车vertex-wise规模,考虑年龄、疾病持续时间、eTIV和协变量(PD组)。车车区别的主要作用是纠正使用错误发现率(罗斯福)回调q = 0.05。的皮质厚度值显著差异的地区被提取为每个参与者。我们使用t来完成比较组之间的车车在雾+ Vs HC,雾- Vs HC和雾雾+和-,和单向方差分析的对比BrainSegVolNotVent eTIV。统计学意义是定义为P < 0.01。

接下来,车车之间的相关性分析和临床评价数据雾雾+和-组,分别以及所有的PD研究对象作为一个整体,随着年龄的增长和疾病持续时间不。

我们也进行ROC分析评估车车的分类价值决定它是否可以区分PD(雾雾+和-)患者高碳钢或雾+组从雾组。敏感性、特异性和最优截止点计算。统计学意义的标准设置为上述统计分析P < 0.05。

3所示。结果

3.1。人口统计信息

人口统计学和临床评估参与者的3组数据如表所示1。没有显著差异的3组年龄、性别、或MMSE得分。PD的两组患者中,雾+患者平均疾病持续时间更长,更大的药物剂量衡量领导比雾集团,以及更高的UPDRS分数第二和第四。部分患者雾雾问卷得分也明显高于那些没有。

表1
人口统计学和临床评估3组的参与者。
3.2。皮质厚度和基于卷的结果

总的来说,我们发现皮质厚度减少颞中回的右脑(rMTG),这是位于MNI坐标(50.6,2.5,33.0)(图1)。作为群体间的事后测试的结果比较,rMTG的车车是在雾中薄+组(P < 0.01)和雾-组(P < 0.01)高于HC组(图2)。同时,我们发现,车车的rMTG雾+稀释剂的患者比雾-病人,但是结果并不显著(P = 0.42)。BrainSegVolNotVent没有统计学差异(P = 0.89)或eTIV 3组(P = 0.70)。


图1
皮质厚度显著减少发现颞中回(MTG)右半球在全球水平。

图2
比较车车的右颞中回(MTG)组。车车在PD低雾+组和雾——组与HC相比,但两组PD受试者之间没有显著差异。
3.3。ROC分析

结果,车车的rMTG不能有效地分离雾+集团从雾集团在统计上的显著水平(P = 0.16)。然而,当把整个PD病人样本(雾雾+和-组)考虑,我们发现的车车rMTG能够区分PD患者和健康对照组(AUC = 0.79, P < 0.01),最好的分界点是达到当车车= 3.08毫米,敏感性为80%,95%置信区间CI:(0.75, 0.94)和特异性为71%,95%置信区间CI:(0.39, 0.76)(图3)。


图3
ROC分析显示右颞中回的车车的价值(MTG)区分PD患者和健康对照组。黑点表示分界点时灵敏度+ specificity-1达到最大。
3.4。临床阶段之间的相关性

在修正了年龄和疾病持续时间的影响,我们发现第二部分UPDRS分数之间的负相关的车车rMTG(图(P < 0.05)4)。与此同时,一个临界意义的相关性被发现rMTG车车和FOGQ (R2= 0.433;P = 0.072)。的车车之间没有显著相关性成立rMTG(表和其他疾病的临床评估阶段2)。


图4
车车的右颞中回(MTG)显示负相关在PD患者UPDRS分数第二部分校正年龄和疾病的影响持续时间(P < 0.05)。
表2
车车之间的线性回归结果rMTG和临床评价。

4所示。讨论

在这项研究中,我们使用一个基于地表的方法来探索整个大脑皮层厚度在雾雾+和- PD患者和健康对照组。因此,减少车车出现在中rMTG PD患者与HC相比,和它的价值与第二部分UPDRS分数负相关。此外,ROC分析表明,它可能有效地分离PD患者与高碳钢。

可能的关系中间暂时回(MTG)和帕金森病被描述在许多先前的研究。高等人发现车车减少颞叶皮层中间梭状回,左半球脑岛和梭状回,地峡扣带皮层,颞下回,右半球的后扣带皮层PD患者,而车车的左颞极与UPDRS-III分数。杨et al。14)报道,重大活动增加观察正确的早期PD中颞叶。MTG的作用在大脑功能尚未完全发现,但是一些功能和解剖研究提供了重要线索对其责任。Tractography-based分析表明颞中回可分为4部分:1)前颞中回(aMTG), 2)颞中回的中间部分(mMTG), 3)后颞中回(pMTG)和4)颞中回的沟(sMTG) [15]。分别aMTG的一个至关重要的部分是静而参与语言理解。mMTG充当一个重要的枢纽的形成社会知识的语义记忆和检索。pMTG参加语言处理,不可缺少的,当人们读或重复的任务,而sMTG有助于感知社会关注别人的提示,包括身体的姿势,头部位置或眼睛视线方向。这强烈支持相当多的研究结果表明在帕金森病认知障碍显著与变性或失活的MTG [16- - - - - -18]。

神经跟踪实验使用注射示踪剂在猕猴的前壁内的区域(AIP)显示,MTG额外的连接与AIP,表明它还起着重要的作用在物体识别通过连接用手腹侧视觉流运动系统(19]。在我们的研究中,第二部分UPDRS评分较高的PD患者比那些没有雾雾,而负相关rMTG的车车。这部分分数评估疾病阶段的证据包括使用餐具,酱,和日常卫生,这显然涉及对象识别和操作,以及检索语言的消息。因此,我们的研究结果有助于理解日常活动能力恶化在雾+病人从不同的角度来看。

虽然雾背后的机制尚未完全了解,研究人员已经做了一些合理的关于其起源的假说。的一个最被广泛接受的模式属性雾的扰动运动系统的平衡和运动(5]。但事实上,汽车网络是非常复杂的,范围广泛的各种连接功能的大脑区域。传入来自感官的反馈系统,以及注意力和情绪网络状态,可以施加重大影响雾的症状(20.]。与此同时,在临床实践中,雾+总是可以缓解病人的症状给听觉指令和情感暗示关于适当的措施21]。Pelosin出版社成功地提高汽车性能的雾PD患者行动观察培训(AOT) [22),这表明检索语义信息实际上可能发挥补偿对运动系统的影响。之前的功能磁共振成像的一项研究发现,左边中间暂时和中等枕叶脑回和低劣,中间和优越的额叶区域被激活几乎只在电机意念,给我们额外的证据表明,变性的MTG皮层可能导致帕金森病运动障碍。然而,我们的期望,最终结果没有提供重要的证据来证明异常皮质变更MTG尤其是雾+病人。我们推测几个可能的原因,可能会导致这样的结果:1。我们研究的样本量很小,仅仅24雾+参与者和37雾-。这将不可避免地限制的统计力量分析流程。2。研究指出,冻结步态可以进一步分为3亚型根据特定模式的腿运动:(1)洗牌小步骤,(2)颤抖,(3)完成运动不能(23]。,已经有证据表明,灰质结构改变电动机亚型之间的帕金森病(不是冻结的情况下)24]。然而,我们的研究只考虑形势“积极”和“消极”雾的状态,可能会覆盖现有的3亚型之间的区别。3所示。虽然药物剂量的影响(以LED)在统计过程控制,应用左旋多巴仍可能塑造大脑网络结构和功能水平在长期影响(25,26]。在这项研究中,平均雾正集团的领导是比那些消极的,这可能影响药物对大脑皮层结构变化的影响。然而,由于疾病持续时间更长和更严重的症状,雾积极PD患者总是与更高的累计剂量的药物治疗,这构成了困难找到dosage-matched参与者。4所示。此外,细节的图像数据处理与分析的差异,如质量控制标准和适当的参数设置根据数据特点,也可能导致这种差异。因此,未来的研究将需要推进我们探索与足够的样本量下更具体的雾亚型之间类似的药物剂量,以及更多的受控过程数据分析。

在大脑进行了定量的形态学研究,结果总是可以影响参与者之间头的大小变化。在一个基于卷的研究关于特发性帕金森病,不同大脑区域的体积显著改变之前和之后控制颅内总额(TICV) [27]。在FreeSurfer,颅内总额是由一个自动计算参数推导出从Atlas比例因子(ASF),又名estimatedEstimated颅内总额(eTIV) [28]。结果显示组之间没有差异在BrainSegVolNotVent和eTIV在我们的研究中,表明来自不同组织的数据是全脑体积的可比没有修正。

我们的研究仍有许多限制。首先,如前所述,样本容量很小,这是本研究的主要缺点之一。这部分是因为我们的要求匹配研究的参与者和相对较短的持续时间。其次,使用车车rMTG PD的生物标志物应该重新取样复制组。由于我们研究的样本量小,我们无法完成这个过程。第三,我们所有的参与者都是右撇子。这可能导致我们的结果偏差在一侧。因此,我们的结果应该重新取样与一个更大的人口和未来的研究参与者与构型。此外,研究人员可能会专注于探索之间的内在关系的语义系统和冷冻步态从不同的角度,如fMRI和DTI,试图理解视觉运动系统和语义系统是如何交织在一起的。

总之,我们探索可能的神经变性的PD患者雾使用皮质厚度的方法。我们发现rMTG更薄的车车在帕金森症患者比在HC,虽然与第二部分UPDRS分数负相关,相关性是borderline-significant FOGQ与rMTG车车。然而,车车之间并没有显著的差异雾雾+和- PD主题在我们的研究中。此外,车车的rMTG可以有效区分PD科目和HC,但不是雾积极病人的消极因素。我们推测,变性的大脑区域的语义控制系统可能参与帕金森病运动障碍的存在。进一步研究可能试图验证我们的发现有更多实质性的样本量,以及语义之间的关系来确定控制和视觉运动系统后,从我们的研究线索。

数据可用性

我们的数据可以在合理的请求。请联系(电子邮件保护)获取详细信息。

的利益冲突

没有要申报的东西。

作者的贡献

李E和阮Xiuhang同样应该考虑这个工作和co-first作者。

确认

本研究在一定程度上支持中国国家重点研究和开发计划(2019 yfc0118805),国家科学基金会中国(81871846)、广州的科技计划项目(201804010032)、广州(2019 ts46)的特色临床技术,科学基金会广州第一人民医院(Q2019012)和广州卫生科技项目(20201 a011004)。