线粒体功能障碍,听觉神经病变治疗靶点

文摘

感音神经性听力损失(SNHL)成为一个不可避免的全球公共卫生问题,迫切和耳聋的治疗是必要的;然而他们当前的治疗疗法是有限的。听觉系统疾病(一)最近在SNHL起到了重要的作用,和螺旋神经节神经元(胡志明市)功能障碍的主要发病机制。听觉通路是一个高能源消耗的系统,和胡志明市所需的足够的线粒体。SNHL线粒体是已知的治疗目标,但线粒体机制和病理在胡志明市并不重视。线粒体功能障碍和药物治疗在神经退化进行了研究,提供新见解mitochondrion-targeted治疗的。在这次审查中,我们总结了线粒体生物功能相关的胡志明市和讨论线粒体功能障碍和之间的相互作用,以及现有的线粒体SNHL治疗。制药探索保护线粒体功能障碍是可行的和有效的治疗。

1。介绍

听力损失是最重要的公共卫生问题之一。根据第70届世界卫生大会,世界上有3.6亿人患有听觉障碍,占世界人口的5%。此外,10亿多名青少年是有风险的听力障碍(1]。听觉功能障碍会导致言语交际障碍、认知障碍、心理隔离和自卑,但也对家庭和社会带来了沉重的负担。SNHL耳聋的主要类型,代表内耳损伤或听觉神经,从耳朵到大脑(2]。耳聋的病因是复杂的,和最近胡志明市吸引越来越多的关注3]。

一个或听觉疾病首次提出了Kaga et al。4和斯塔尔et al。5]1996年,指的是一种获得疾病的特点轻微听力障碍与波》缺乏听觉脑干反应(ABR)和语音识别障碍,而畸变产物耳声发射(DPOAEs)和耳蜗微音器电位(CMs)没有改变。可能存在一个唯一的临床表型或只是症状之一系统性疾病如遗传性感觉运动系统疾病(HSMN)或其他脱髓鞘疾病。病理学证据证明听觉神经内毛细胞的损害和损失(包含ihc)和带状突触。一个遗传缺陷引起的可能;例如,突变的基因编码otoferlin或水泡谷氨酸转运体3发现诱导包含IHC突触前和突触后的失常,分别。和外源性损伤是不容小觑的另一个关键因素,包括噪声暴露、耳毒性的药物,高胆红素血硫胺素缺乏症婴儿或老年性耳聋(6]。

线粒体功能障碍是一种神经病变的主要原因。线粒体作为真核细胞的引擎,参与细胞能量代谢、活性氧生成,钙稳态和细胞凋亡。线粒体表现出特殊的动态特性、功能多元化的形态和伟大的互连,确定其功能和网络结构。线粒体功能障碍是一个关键的原因在衰老和神经退行性变的像阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),疾病(CMT),腓骨肌萎缩和视神经萎缩7]。此外,线粒体生物学和视神经疾病之间的联系也详细说明了病理和相关分子和治疗靶点。神经病变包括肌阵挛癫痫患者ragged-red纤维(MERRF);线粒体encephalomyopathy、乳酸酸中毒和类似中风发作(看见);病2型腓骨肌萎缩(CMT2A);和HSMN引起线粒体功能障碍(8)也观察到患感音神经性听力损失(9,10]。视神经萎缩1的突变(OPA1),一个关键的有关线粒体融合蛋白,被证明导致综合征常染色体显性视神经萎缩(DOA +)和听觉功能障碍(11],它揭示了潜在的协会之间的听觉神经,线粒体在听力障碍的发展。

因此,探索线粒体的听觉神经病变机制具有重要意义,可能识别听觉神经病变的治疗目标。在这次审查中,我们提供一个简要介绍相关的线粒体结构和功能的听觉神经病变和说明线粒体功能障碍和听觉神经病变之间的潜在机制。最终,我们列举针对线粒体功能障碍的有效疗法。

2。线粒体基因组和功能

2.1。线粒体基因组

线粒体DNA (mtDNA),这是一个mitochondrion-specific遗传系统,是双链循环分子长度为16569 bp在人类。组成的重链和轻链,mtDNA编码2 rrna, 22个图示,和13个亚基的蛋白质和呼吸链复合体,包括考克斯,II, III和ATP合酶(12),说明其至关重要的作用在氧化磷酸化(OXPHOS)。大量的突变mtDNA与异常OXPHOX相关联。mtDNA变异的多样性在神经退化由于神经元容易受到能源供应,特别是在老化(13]。删除mtDNA加剧老年性听力损失在12个月的费舍尔344雄性老鼠14),而D257A和T7511C突变mtDNA加速老年性听力损失的恶化和退化的高碳钢和胡志明市15,16]。此外,线粒体ROS因为过度敏感ROS阻碍展开的蛋白质;因此,活性氧诱导mtDNA突变(17]。

MtDNA母体遗传的,MtDNA的拷贝数达到近1000在大多数细胞中,核DNA基因组的数百倍。此外,线粒体生物起源或heteroplasmy发生在细胞分裂独立,允许突变mtDNA亚文化细胞中分布不均匀,没有有效的维修,这是发现在大多数的线粒体疾病18]。

2.2。线粒体内稳态

线粒体是一种细胞器高互联和持续运动,形成蜂窝网络通过一个动态的过程。线粒体内稳态是指线粒体网络结构的稳定状态之间线粒体生物起源和退化,包括线粒体融合与分裂,mitophagy和贩卖。障碍已发现线粒体内稳态的衰老和很多老年性疾病如神经退化和心血管疾病。

线粒体生物起源是一个新的线粒体的生长和分裂的过程,与蛋白质合成有关,进口,和组装的指导下核DNA和mtDNA [19]。作用于线粒体融合改造,调节蛋白水解处理和PINK1-dependent泛素化。裂变允许提取线粒体的损伤段和质量控制,这取决于几个关键动态GTPase域拥有高度保守的蛋白质。Mitofusins 1和2 (Mfn1和进行Mfn2)位于线粒体膜外,和Opa1内线粒体膜固定。聚变和裂变也参与的过程的帮助下mitophagy dynamic-related蛋白1 (Drp1),线粒体分裂的一个重要中介组装后与Fis1转译后的修改,这可能会加速线粒体分裂(10,20.]。通过调节细胞凋亡可能是激活proapoptotic因素交付和细胞质中表达,如cyto-c和bcl - 2 (21- - - - - -24]。

Mitophagy线粒体质量控制是一个重要的过程,可以消除受损的线粒体。当线粒体膜电位消失了,PINK1聚合在线粒体外膜的磷酸化进行Mfn2帕金,诱导多下游蛋白的泛素化。最后,受损的线粒体分离(10]。此外,线粒体的更新和长途能源供应依赖于线粒体贩卖顺向和逆向的。神经元是至关重要的,他们的生存依赖线粒体贩卖倾斜超过其他细胞的高能源消耗和独特的细胞形态。研究表明线粒体贩卖电动机基本意义/适配器驱动蛋白组成的复杂,动力蛋白,弥尔顿,米罗(25]。线粒体交易机制在神经退化已被广泛研究广告,帕金森症,亨廷顿氏舞蹈症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (26]。

2.3。线粒体的能量代谢

作为真核生物细胞能量的性器官,线粒体在能量代谢和ATP生产扮演重要角色通过两个基本过程,柠檬酸循环(TCA)和OXPHOS。三羧酸循环是一个重要的任务在有氧呼吸的真核生物的一个终极代谢步骤碳水化合物,脂肪和蛋白质。闭环发起与柠檬酸生产acetyl-coenzyme进入三羧酸循环和漂流结束如延胡索酸酯转化成草酰乙酸,电子运营商NADH和FADH2生产和进一步参与电子传递电子传递链(等)27]。OXPHOS系统运作的推出等等。等位于线粒体的内膜(IMM),执行函数传递电子通过复杂的》,第四cyto-c,复杂先后将氧气转化为水和驾驶质子梯度生产。辅酶Q(公鸡)是这一过程的关键中间电子运输车。与质子梯度的驱动,ATP释放通过ADP磷酸化复杂V (ATP合酶)。尽管如此,仍有一些能量,保持除了部分被ATP合成、质子能够跨IMM泄漏和诱导活性氧生成线粒体基质复合物通过我和三世在很大程度上28]。ROS是正常的细胞活动不可或缺的监管机构覆盖细胞间通信作为第二信使,增殖,分化,细胞凋亡,而过多的活性氧积累可能导致氧化损伤,细胞死亡,像癌症这样的疾病以及神经退化(29日]。

此外,也影响细胞凋亡和线粒体钙质通量mitochondrion-associated ER膜,不仅作为第二信使也至关重要神经递质释放像谷氨酰胺30.]。有一个高消耗的能量,正常神经元的活动与线粒体功能,包括听觉神经。

3所示。线粒体功能障碍在听觉神经病变

3.1。听觉神经病变和胡志明市在听觉通路的作用

神经病变是一种常见的病理SNHL,老年性听力损失和噪音性听力丧失有关。重大胡志明市变性其次是年龄在顶端和基底的人类和其他哺乳动物的耳蜗,而内部或外毛细胞(ohc)保持现有31日- - - - - -34]。在阿尔茨海默病(AD),一个研究发现胡志明市的重大损失,而不是HC死亡,这可能是在耳蜗和9 - 12个月大的3 xtg-ad模型小鼠(35]。同时,这是表明耳蜗神经树突肿胀在噪声暴露后的第一个24小时这可能导致暂时的阈值变化(TTS),没有HC损失(36]。DPOAE阈值变化是轻微的,这表明神经病变和带状突触的缺失也导致了听力损失之前OHC损害。ohc恢复2周后曝光,但延迟神经退化还观察了很长时间37]。除了加重的ABR阈值和异常的复合螺旋神经节的潜力,胡志明市受损也促成了退化的精度异常声信号编码和语音识别(6]。

胡志明市的大部分是双极细胞位于耳蜗轴罗森塔尔的运河,担任初级传入神经的神经支配感觉高碳钢和耳蜗神经核38,39]。大约95%的胡志明市嵌入在髓鞘形成的卫星胶质细胞连接到包含ihc命名类型我胡志明市(40]。其余的是II型胡志明市和作为突触后神经元ohc的网站。当动作电位的高碳钢由声波信号,谷氨酰胺,带状突触神经递质释放,这是非常具体的精确和快速的信息传输,诱发动作电位的胡志明市AMPA受体(41,42]。因此,胡志明市聚集声音信号从树突和沟通通过轴突听觉核。纤维的平均长度在胡志明市和高碳钢在人类几乎是32毫米(43),这需要很高的能量消耗和蛋白质合成完成长途运输(44]。迫切需求的能源支持,线粒体在胡志明市表明线粒体功能障碍的贡献可能诱发听觉神经病变(图1)。

3.2。线粒体内稳态的听觉神经病变

放松管制的线粒体稳态机制可能会导致听觉神经病变,与不正常的线粒体生物起源或受损的动态。PGC1 -α线粒体生物起源的关键调节器,还发现增加在高碳钢和听觉皮层,这可能提高老年性听力损失的敏感性(45- - - - - -47]。此外,发现突变的tRNA 5-methylaminomethyl-2-thiouridylate甲基转移酶(TRMU) tRNA-modified蛋白,与发病率SNHL [48,49]。在线粒体蛋白质合成功能障碍在SNHL发展起着根本性的作用,当tryptophanyl-tRNA合成酶2 (Wars2)和线粒体核糖体蛋白S2 (MRPS2),哪些关键过程,证明导致严重SNHL和胡志明市损失在突变(50,51]。线粒体蛋白质运输障碍还驱动SNHL的发展,如gf,线粒体蛋白质二硫中继系统(52[],顺铂53]。表现为线粒体分裂的关键蛋白,OPA1 R455H错义突变也发现链接到听觉神经病变。上的缺失,严重的言语知觉障碍ohc保存活动,指向包含ihc的损害,带状突触,或听觉神经54]。PINK1广泛表达于小鼠耳蜗,能够防止胡志明市cisplatin-induced耳毒性(55]。相反,由于Drp-1 mitophagy缺乏抑制可能引起老年性听力损失与受损的线粒体膜电位HC损伤(56]。

3.3。氧化还原体内平衡和能量代谢在听觉神经病变

由于丰富的抗氧化酶和低转移势能,线粒体与集成结构和功能可以抵御活性氧的形成57]。ROS体内平衡与神经退化和听觉神经病变(58]。3个老鼠感染小鼠先天性巨细胞病毒(MCMV)在新生儿被发现患有听力损失,和MCMV-infected培养胡志明市体外显示活性氧水平升高和激活NLRP3 inflammasome,它可以抑制活性氧抑制剂NAC (59]。此外,ROS在老年性耳聋耳蜗神经病变有关。在胡志明市mtDNA氧化损伤和线粒体超微结构的损伤评估和听觉皮层中描述老化C57 / B6j老鼠[60]。模仿人的老年性耳聋,senescence-accelerated鼠标容易8 (SAMP8)小鼠模型选择研究ARHL的机制。胡志明市SAMP8小鼠的紊乱与失踪嵴线粒体在12个月里,和MDA(脂质过氧化)在1月增加和抗氧化剂酶减少,相对于野生型小鼠(61年]。中断CMP-Neu5Ac羟化酶(Cmah)也参与ARHL。Cmah-null老鼠ROS的差别明显对这些基因退化Gpxs和Sod等;与此同时,胡志明市大幅损失。KEGG通路分析线粒体的差别表明对这些分子运输调节基因,包括面包屑同族体1 (Crb1),线粒体裂变过程1 (Mtfp1), Ras同族体家人T2 (RhoT2),可溶性氧化酶组件(Soc2)和ATP合酶F1 (Atp5f1),表明线粒体功能障碍(62年]。蛋白质的突变会影响ROS生产和退化,如超氧化物歧化酶(SOD) (63年),谷胱甘肽S-transferases(销售税)[64年),线粒体解偶联蛋白(规定)65年)被发现与ARHL有关。

现在,我们有共识,过量的活性氧产量引起耳蜗损伤NIHL [66年,67年]。噪声暴露诱导活性氧的伤害,提高线粒体钙导致内质网(ER)和细胞外液,它破坏异常线粒体膜电位(68年- - - - - -70年]。的条纹vascularis也导致了神经病变:脂质过氧化形成和肿胀的血管纹vascularis耳蜗血流量减少(71年,72年),导致耳蜗缺血再灌注和次要的ROS伤。噪声暴露还导致谷氨酸excitotoxic神经肿胀(67年,73年]。先前的研究过多的活性氧产量噪声暴露后专注于高碳钢而不是胡志明市。尽管它仍未知是否ROS在NIHL与突触和胡志明市损害相关,胡志明市是敏感的患者经历了围产期缺氧证明了和产后缺氧74年]。

三羧酸循环是一个能源密集型的听觉神经的关键过程。异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)是一个同功酶IDH和可以转换是nad + NADPH,参与三羧酸循环。IDH2障碍加速细胞凋亡,引起心脏损伤由于氧化应激(75年,76年]。严重的氧化损伤和多分散核DNA在胡志明市Idh2^{- / -}小鼠在24个月WT相比,表明IDH2缺乏促进老年性听力损失(77年]。热量限制保护HC和胡志明市退化促进线粒体的抗氧化防御sirtuin蛋白3 (Sirt3),这提振了长寿和听力维护(78年]。此外,Sirt3和Sirt1帮助抑制p53和抑制细胞凋亡79年]。

3.4。钙稳态的听觉神经病变

钙离子(Ca^{2 +})二级信使在许多重要的细胞活动,例如,细胞死亡和器官的发展。保持适当的Ca^{2 +}信号,线粒体钙的重要中介,主要的细胞内Ca^{2 +}池。Mitochondrion-associated ER膜(播出),指ER-mitochondrion连接,具有运输蛋白质和钙通道(80年]。播出许可证快钙ER和线粒体基质之间的变化,这对神经兴奋是至关重要的。被释放后,钙离子导线压敏电阻器anion-selective通道(VDAC)和线粒体钙uniporter(单片机)位于双分子层可以挤压线粒体和细胞质的钠钙交换器(NCLX) [81年]。在三羧酸循环中单片机调节酶的活性(82年和敏感的神经突触噪声暴露的耳蜗。单片机被发现在高碳钢增加噪音。小干扰rna或特定治疗单片机MCU抑制剂Ru360缓解高碳钢和带状突触变性后噪声进入CBA / J小鼠。我单片机抑制减少ABR波振幅损伤,表明单片机相关耳蜗synaptopathy (83年]。此外,多余的钙吸收导致线粒体肿胀,线粒体膜电位异常,释放到细胞质中线粒体凋亡诱导因素(84年]。

3.5。细胞凋亡的神经病变

线粒体是重视诱导细胞凋亡的内在动力和外在的刺激通过proapoptotic信号激活BH3-only蛋白质或钙流入和释放凋亡蛋白包括cyto-c,还存在,如果,Smac [85年,86年]。线粒体异常可能导致耳蜗神经细胞凋亡。凋亡诱导因子(AIF)、黄素蛋白氧化还原酶位于线粒体膜间隙可压缩染色质和断裂DNA,谷氨酸被发现被激活,导致胡志明市细胞凋亡。Calpain证明促进成熟AIF [87年]。吡哆醇受损神经纤维诱导线粒体钙超载和激活凋亡信号从bcl - 2家族ROS生成和线粒体潜在过渡(MPT)吡哆醇治疗后也引起了88年]。尽管bcl - 2可能抑制胡志明市凋亡的过度表达,增长的胡志明市神经突是抑制体外89年]。

4所示。在听觉神经病变治疗

机制的深入研究线粒体功能障碍和听觉神经病变,新颖的视角mitochondrion-targeted疗法进行了探讨。有几个疗法针对线粒体,它将从根本上拯救听觉神经病变(图2)。

4.1。抗氧化剂

抗氧化剂是阐明保护SNHL通过消除过度ROS的产品,其中包括一个内在系统如杆、谷胱甘肽和外在系统抑制剂等钙,HSP或水杨酸(90年]。

辅酶q、呼吸链的常见线粒体氧化还原和代数余子式,有能力允许的电子和质子运输通过等和清除活性氧的抗氧化(91年]。水溶性的补充辅酶Q10模拟(qt)减轻损害胡志明市噪声暴露后(92年)以及预防老年性耳聋小鼠(93年]。

亚甲蓝(MB),杰出的组织学染色,第一次被应用于临床治疗疟疾。此外,MB还可以阻止线粒体活性氧的生产过剩电子从NADH cyto-c绕行,被证明有利于神经退化NIHL、AD和PD (94年]。预处理和MB减少ROS和评估neurotrophin-3 (NT-3)水平,保护神经终端从NIHL高碳钢和胡志明市之间95年]。

抗氧化剂的限制是不同的,他们不能扫在线粒体ROS精确和有效。最近,研究表明mitochondrion-targeted抗氧化剂MitoQ集中在解决传统抗氧化剂不能总前(96年]。MitoQ包括辅酶q10和亲脂性的三苯基磷(TPP),赋予辅酶q10的能力通过磷脂双分子层和迅速聚集在线粒体,从而稳定线粒体功能增强通过激活线粒体融合PGC1 -α和upregulation进行Mfn2 PD模型(97年]。此外,水户轻快地等mitochondrion-targeted抗氧化剂,和SkQ1发达,而听觉神经病变的治疗效果需要验证(98年]。

4.2。Sirtuin介质

Sirtuins蛋白来自NAD +端依赖deacylase家庭的重视老龄化和神经系统。SIRT1参与细胞ROS的规定,突触可塑性,和扩展寿命与SIRT3合作,线粒体代谢的调制器99年]。Sirtuin介质如白藜芦醇和NAD +补充也很受欢迎在抗衰老的One hundred.),还发现效率NIHL [101年,102年]。白藜芦醇,SIRT1的催化剂,是一种天然抗氧化剂与线粒体功能的线粒体生物起源和修改。缓和的胡志明市变性和增加的表达式的粉红色和帕金观察小鼠长期补充,揭示密集mitophagy但改善线粒体功能(One hundred.]。此外,白藜芦醇能够消除毒性蛋白质胡志明市从由噪声暴露造成的损害101年]。

几个细胞事件的重要辅酶NAD,参加了线粒体代谢的关键过程,并与轴突的一种退化和退化。补充NAD可以保护损伤神经元和延迟神经退化103年]。在听力损失由锰、NAD提出防止听觉神经纤维和胡志明市轴突退化和细胞凋亡102年]。

4.3。细胞凋亡抑制剂

由于线粒体功能障碍引起的细胞凋亡,细胞凋亡抑制剂靶向线粒体开发和发现SNHL有效。calpain抑制剂PD150606可以抑制calpain调停如果谷氨酰胺和caspase-12活化,抑制细胞凋亡处理和胡志明市体外(87年]。与此同时,蒜素(104年和姜黄素105年保护胡志明市免受毒性药物被发现,当芍药苷和生成可能发挥保护作用通过PINK1 /坏途径(89年,106年]。

等基因治疗(107年和干细胞疗法108年还研究了。但听觉神经病变治疗仍然是有限的,需要更多的探索。

5。结论

线粒体功能障碍是证明包括遗传性和获得听力损失,和ROS损伤和突变的机制在HC mtDNA集中学习。线粒体作为细胞凋亡的能源生产商和监管机构和钙稳态,就是能诱导胡志明市损伤。线粒体的功能和神经退化已被挖掘的协会,扩大视角线粒体功能障碍和听觉神经病变之间的关系。在这里,我们总结了胡志明市的听觉神经病变和线粒体功能障碍之间的关系,以及治疗目标在一个线粒体。治疗视神经病变包括药物、基因和干细胞疗法(109年启发我们探索的有效疗法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本文由以下基础:支持吴皓得到了中国国家自然科学基金重点项目(国家自然科学基金委81330023),国家关键技术研究与发展计划中国科技部(SQ2017YFSF080012),上海转化医学重点实验室在耳朵和鼻子疾病(14 dz2260300)、上海市科技重大项目(2018 shzdzx05),和创新研究团队高层在上海当地的大学;勇道支持由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委81800900),上海科学技术委员会(18411953600,18 zr1422100, 18 pj1406900),项目特别任命(东方学者)教授上海高等学校、上海市健康委员会(2018 yq59),二百人才(2019821)、上海交通大学医学院、上海第九人民医院(QC201804)。

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