脑源性神经营养因子基因型对脑卒中后白质束微观结构完整性与运动恢复的差异关系

摘要

目的。白质完整性与脑源性神经营养因子(脑源性神经营养因子)基因型及其对中风后运动恢复的影响尚不清楚。我们研究了皮质脊髓束(CST)的各向异性(FA)值，从初级运动皮层到腹侧运动前皮层(M1PMv)的半球内连接，以及通过胼胝体(CC)的半球间连接脑源性神经营养因子中风后急性对亚急性相的基因型。方法。在卒中后2周(T1)和3个月(T2)采用弥散张量成像(DTI)评估Fugl-Meyer、上肢(FMA-UE)和tract相关FA。对58例诊断为缺血性脑卒中的患者进行了分类脑源性神经营养因子基因型进入缬氨酸（缬氨酸纯合）或满足（甲硫氨酸杂合子和纯合子）基团。结果。从T1到T2期间，Val组同侧M1PMv的FA值比Met组下降更大。Val组T2时刻FMA-UE与T2时刻对侧M1PMv FA呈负相关，Met组T2时刻FMA-UE与同侧CST FA、CC呈正相关。结论。互动和间歇性连接的完整性可能与依赖于的电动机恢复的不同过程有关。脑源性神经营养因子基因型。因此,脑源性神经营养因子基因型可能需要被认为是影响卒中患者神经塑性和功能性的因素。此试验已注册http://www.clinicaltrials.gov.：NCT03647787。

1.介绍

中风是造成成人残疾的最常见原因[1]。运动障碍是卒中后的重要残疾，运动功能的恢复对恢复日常生活的独立性至关重要[2]。作为精准医疗的一个重要方面，准确预测运动功能恢复是优化脑卒中个体康复目标和策略的关键。然而，确定与上肢运动恢复相关的预后因素对临床医生来说是一个挑战[3.-5.]。之前的研究报道了几种临床因素可以用来预测中风后上肢运动恢复[1-6.]。一项研究报告称，基线的运动损伤严重程度以及对电动机诱发电位（MEP）的响应的存在或不存在是卒中患者上肢运动功能的显着独立预测因子[5.]。另一项研究证明了运动功能的比例恢复规律[4.];然而，它受到数学偏差的限制[7.并不适用于所有的中风患者，特别是那些有严重损伤的患者。

各种与运动相关的脑区域被认为是脑卒中后与上肢运动功能相关的神经影像学生物标志物的潜在候选者[8.-13]。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)评估皮质脊髓束(CST)的完整性，被认为是卒中后运动功能最重要的因素之一[8.-10]。一项研究报告称，在中风后，IPsilesional CST中的低分数各向异性（FA）值与电动机功能差有关[9.那14]。此外，运动恢复似乎不仅与CST的完整性有关，还与可能弥补CST损伤的脑内和脑半球间连接的完整性有关。以往的研究研究了脑卒中后主要和次级运动区之间半球内皮质连接的结构和功能改变[13那15-17]。特别是在脑卒中后CST相关损伤伴有严重运动缺陷的患者中，初级运动皮层(M1)和腹侧运动前皮层(PMv)之间半球内连接的FA值与运动功能密切相关[15那16]。ipsilesional M1和ipsilesional PMv之间的功能连通性与运动功能呈正相关[12]。此外，通过胼callosum（Cc）连接的IpsilionM1和对孔M1之间的卵闭关系的功能连接与诊断患者中CST的完整性有关[18]。此外，一项横断面研究表明，CC中FA值低与卒中后运动功能差有关[19]。

脑源性神经营养因子(BDNF)是卒中后另一个潜在的预后因子，是一种重要的神经营养因子，可促进神经可塑性中的轴突生长[20.]。常见的单核苷酸多态性(SNP)脑源性神经营养因子，即在密码子66 (Val66Met)用蛋氨酸(Met)取代缬氨酸(Val);rs6265)是最常被调查的脑源性神经营养因子单核苷酸多态性(21]。效果脑源性神经营养因子在动物中描述了在中风后电动机恢复中的神经塑性的Val66met多态性。22那23]。缺血性脑卒中的患者[5.那24那25和蛛网膜下腔出血[26),脑源性神经营养因子基因型与运动功能有关。此外，中风患者也有相应的症状脑源性神经营养因子Val66Met多态性显示，在受影响的手部运动中，与未受影响的人相比，同侧初级感觉运动皮层的脑激活降低脑源性神经营养因子多态性(27]。尽管存在潜在的作用脑源性神经营养因子神经塑性和电机功能中的多态性，仅一项研究先前已经证明了CST完整性和电机功能之间的关系脑源性神经营养因子脑卒中患者的基因型研究[28]。Kim等人。[28]报告在IPSILESIONION CST之间的FA值没有差异脑源性神经营养因子在中风后3个月的基因型。然而，其他与运动相关的白质连接的完整性，如半球内的M1-PMv和半球间的M1-M1，以及运动恢复的关系则根据脑源性神经营养因子基因型，尚未阐明。

本研究的目的是使用FA评估三个与之相关的白物质束的功能作用脑源性神经营养因子基因型在电动机复苏亚急性中风:第一由多数纤维从M1延髓(CST),第二个是intrahemispheric连接从M1腹侧前运动皮层(M1PMv),第三个是两国之间的两半球间的连接M1 (CC)。为每一个脑源性神经营养因子基因型，我们调查了这些白质散布的电机损伤与与多道相关FA之间的关系。特别是脑源性神经营养因子基因型与大脑可塑性和运动恢复有关，可能在脑内和脑间连接的完整性中发挥作用，从而弥补CST的损伤。

2.方法

2.1。参与者和临床评估

这是对缺血性卒中患者的回顾性研究，卒中发生后亚急性期间接受了密集的住院康复。我们注册了18-80岁的患者被诊断出患有首次单侧缺血性脑梗塞，脑磁共振成像证实的超前区域损坏。不包括任何不稳定的医疗病症或神经精神病学患者。总体而言，58名患者（19名女性，39名男性;老年人 年)参与研究。在2周时评估运动结果和DTI结果(T1， 天）和3个月（T2， 中风发作后的天数。运动结果采用Fugl-Meyer评分，上肢(FMA-UE;范围:0 - 66)。血液采样脑源性神经营养因子在T1进行MEP反应的基因分型和评估。所有患者均接受了相同剂量的身体和职业治疗（3周的密集内裤康复）。

根据存在或不存在，患者分为两组脑源性神经营养因子Val66Met多态性:Val组(Val/Val纯合子)和Met组(Met等位基因携带者Val/Met杂合子或Met/Met纯合子)。

书面知情同意书获取了所有与会者，由三星医疗中心（IRB号2018-04-146，临床试验号码）授予道德批准NCT03647787)。

2.2。弥散张量成像数据采集

DTI数据是在进行临床评估的同一天通过运行在3.0特斯拉的飞利浦ACHIEVA MR扫描仪(飞利浦医疗系统，Best，荷兰)获得的。对每位患者，46张图像均采用单镜头扩散加权回声平面成像序列。获得75个轴向切片，以梯度覆盖整个大脑( 毫米²沿45个非共线方向应用，序列参数如下: 那 那 那 那和平面解析 。

2.3。预处理

使用FSL软件包5.1分析扩散加权和解剖图像（http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)。对于每个患者，46幅图像最初被重新排列到第一幅图像，以校正涡流引起的扭曲和简单的头部运动。通过拟合扩散张量模型计算各体素处的FA映射。然后将每个FA映射非线性地登记到FMRIB58_FA_1 mm标准空间。在登记过程中，脑卒中病变被手动掩蔽和排除。在对FA图进行非线性共配后，对解剖图像进行非线性变换。

2.4。与tract相关的分数异性的概率Tractography和测量

使用26个健康对照的标准化和二值化模板掩模束(CST、M1PMv和CC)作为模板，这些模板是Schulz等人报道的基于概率tractography开发的[。16那17那29]。

为了跟踪CST，每个患者使用建立的半归化管道，将每个半球的单个半球的单个种子面膜置于M1的手旋钮区域（MNI坐标（37，-25,62）和（-37，-25,62））中。目标面具是庞蒂斯的基础。航点口罩包括内胶囊的后肢和脑梗排。对于CST，排除掩模覆盖Tegmentum Pontis轨迹的轨迹被添加到中间显中，基底神经节和小脑区域。总共50,000个流线从M1中发送到腹侧髓质胶囊椭圆形的脊髓目标面膜。CST输出分布以三个阈值施用：0.5％，1％和2％。对于三个阈值中的每一个，通过求和所有单个阈值和主题特定的轨迹来计算每个道路的常见组平均值（图1（a）)。

为了追踪M1PMv，种子面罩是M1，目标面罩是腹侧运动前皮层;它们分别位于MNI坐标(57,14,21)和(−57,14,21)处。为了指导第一步的束重建，我们使用了半球间和皮层下的隔离面罩。从种子区和目标区双向发送了总计10万条流线。五个不同的阈值(1%、2%、5%、10%和20%)被应用于最终产出。对于五个阈值中的每个阈值，通过取所有单个阈值和受试者特定轨迹的总和来计算普通组的平均值(图)1（b）)。

为了跟踪CC，将左M1用作种子掩模，并且右M1用作目标掩模。Waypoint掩模，其从FreSurferseg中的基质波动分段中获得的https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)，包括CC的中央部分。排除面罩为双侧额叶和顶叶。从种子区和目标区双向发送了总计10万条流线。五个不同的阈值(1%、2%、5%、10%和20%)被应用于最终产出。对于5个阈值中的每一个阈值，共同组平均每个轨迹的计算方法是将所有个体阈值和受试者特定轨迹相加(图)1（b）)。

这些面罩用于计算卒中患者同侧和对侧束的体素性FA图。记录了同侧FA和对侧FA的绝对测量值，并将其比值定义为CST和M1PMv中除CC外的同侧FA/对侧FA。

2.5。统计分析

所有统计分析均使用SPSS 23.0版本(SPSS Inc.，芝加哥，IL, USA)进行。根据Shapiro-Wilk检验，评估被确定为正态分布。我们进行了 -试验根据两组患者的基线特征进行比较脑源性神经营养因子T1基因型组。此外，使用Bonferroni post - hoc试验进行重复测量方差分析，以评估时间(T1和T2)和组(Val和Met)在CST、M1PMv和CC中同方FA值、对方FA值和FA比值随时间变化的交互效应。最后，根据各时间点对tract相关FA与FMA-UE进行Pearson相关性分析脑源性神经营养因子基因型。根据BDNF基因型，对T2时tract相关FA与T2时FMA-UE的关系进行偏相关分析。为调整偏相关分析中的协变量，我们分析了T2时FMA-UE与T1时脑卒中病灶年龄、体积等临床特征、T1时FMA-UE、T1时MEP反应等临床特征Spearman的等级相关性( )。年龄( 那 ),脑卒中病灶体积( 那 ),和FMA-UE在T1 ( 那 ）在T2的偏相关分析中，作为协变量。然而，T1时的MEP响应未被用作协变量，因为它与T2时的FMA-UE无关( 那 )。

3.结果

表格1和补充表S1描述58例患者的一般情况和中风特征。在性别、年龄、脑卒中病灶部位、脑卒中累及类型、脑卒中病灶体积分布上差异无统计学意义(图)2)，初始运动障碍严重程度的分布，以及每个时间点的FMA-UE评分。

各BDNF组FA值在T1 ~ T2期间均有变化(图)3.和补充表S2)。在比较时间与BDNF基因型的互作效应时，FA在单点M1PMv中存在显著的时间与BDNF基因型互作效应( 那 )。在Bonferroni后分析中，两组在T1时同侧M1PMv的FA值没有显著差异( 那 );然而，与Met组相比，Val组T2时同侧M1PMv的FA值显著降低( 那 )。

按各时间点对tract相关FA与FMA-UE进行Pearson相关性分析脑源性神经营养因子基因型(补充表S3和S4)。经年龄、脑卒中病灶体积、初始运动障碍等因素调整后，对T2时FMA-UE与T2时tract相关FA进行偏相关分析。Val组T2时FMA-UE与T2时对侧M1PMv FA呈负相关( 那 那95%置信区间(CI): 0.199-0.828。Met组T2时刻的FMA-UE与同侧CST的FA和CC的FA呈正相关( 那 那和CI：0.196-0.674; 那 那和CI：0.121-0.630分别）（图4.和表2)。

4。讨论

在本研究中，上肢运动障碍和tract相关FA之间的差异联系被证明依赖于脑源性神经营养因子脑卒中后亚急性期基因型。我们的结果表明，在Val纯合子和Met等位基因携带者中，CST、M1PMv和CC束显示出随着时间的推移FA减少脑源性神经营养因子基因型。此外，我们发现，在卒中后2周至3个月，Val纯合子患者同侧M1PMv的FA值比Met组更低。然而，其原因尚不清楚。FA值的降低反映了沿白色束的轴膜和/或髓鞘的完整性的丧失[30.]。FA值也是扩散方向的指示器，垂直扩散系数受限制，平行扩散系数受促进，或者两者结合，FA值会增加。脑卒中后亚急性期，脱髓鞘恢复期轴突纤维分叉大，轴突纤维丢失，FA值降低。

在Val纯合子中，上肢运动障碍与对侧M1PMv的FA呈负相关。此外，在Met等位基因携带者中，运动损伤与同侧CST和CC的FA呈正相关。根据the, CST、M1PMv和CC连接的完整性可能与运动损伤存在差异脑源性神经营养因子基因型。然而，尚不清楚为什么这些束的白质完整性与卒中后亚急性期的运动损伤有不同的联系脑源性神经营养因子基因型。在Met等位基因携带者中，同侧CST的完整性和半球间连接与上肢运动功能呈正相关。此外，在Val纯合子中，对侧半球连接的完整性与上肢运动障碍呈负相关。考虑到这些发现，一个可能的解释是，活性依赖的BDNF蛋白可能影响白质结构。Met等位基因携带者在中风后可能存在冗余连接，并承受着微结构损伤。事实上，齐格勒等人[31在健康个体中，Met等位基因携带者的皮质脊髓和半球间连接比Val纯合子中的连接有更大的增加。在Met等位基因携带者中，如果沉默的轴突不太可能由于BDNF分泌减少而被修剪，那么与Val纯合子相比，中风对结构连通性的影响可能较小[31那32]。

另一种可能的解释是，活性依赖的BDNF蛋白可能影响脑卒中后脑半球间抑制的失衡。先前的研究报道卒中后同侧半球的兴奋性降低，而对侧半球的兴奋性增加[33那34]。更恰当的兴奋性将与较少的iPsilesional抑制相关联，这些抑制较少被突出回控球半球[35]。严重损伤的患者保持异常的对侧激活，而那些随着时间的推移表现出实质性恢复的患者则显示出大脑活动的正常化，主要是同侧半球的激活[36那37]。与Met等位基因携带者相比，在Val纯合子中，当大脑活动在对侧半球增加时，活性依赖的BDNF蛋白可能在对侧半球更活跃，从而中断运动恢复。相反，在Met等位基因携带者中，对侧半球的活性依赖BDNF蛋白在卒中后可能保持在相似的水平。因此，Met等位基因携带者可能较少受到脑半球间抑制失衡的影响。然而，DTI不能提供有关纤维的功能作用的信息，例如，它们是兴奋性还是抑制性;因此，有必要探索与运动恢复相关的功能和有效的连通性脑源性神经营养因子genotype-dependent斯托克城。

本研究存在一些局限性。首先，在Val纯合子患者中，统计效力太低，无法获得微观结构完整性和运动损伤之间的可靠相关性。为了解决这一问题并提供足够的统计效力，应评估更大样本数量的Val纯合子患者卒中;然而，这类人在东亚人口中所占比例不足。需要一项国际多中心的研究来弥补这一差距脑源性神经营养因子种族决定基因型。第二，相关系数是用来评估成对变量之间的线性关系的强度和方向，它不能提供一个变量是否会响应另一个变量的移动的信息[38]。因此，根据根据的情况证实了电机功能与与多道相关的因果关系脑源性神经营养因子卒中后基因型，需要使用回归分析进行进一步研究，包括卒中前DTI数据。第三，我们没有考虑血清中BDNF蛋白、前体BDNF和BDNF前肽的水平，这些也会影响脑神经可塑性。既往有研究报道，脑卒中患者康复与无创脑刺激联合治疗可增加BDNF分泌，改善运动功能[39]。因此，需要进一步的研究来确定血清BDNF和前体BDNF水平是否与运动功能和运动相关束的微观结构完整性相互作用脑源性神经营养因子多态性。最后，根据离散的病理过程来解释FA值似乎是有争议的。在分析白质束完整性时，静脉内交叉纤维的问题可能特别成问题。

鉴于以上，脑源性神经营养因子基因型可能是影响脑卒中患者功能恢复的因素之一。我们的结果可能有助于改进中风恢复预测模型，特别是对于中风后比例恢复规则不适用的上肢运动障碍患者。

5.结论

大脑半球内连接和半球间连接的微观结构完整性与运动恢复的关系是不同的脑源性神经营养因子脑卒中患者的基因型。因此,脑源性神经营养因子基因型可以被认为是可能影响神经塑性，重组的因素，并且白质子与中风后运动恢复有关的功能作用。

数据可用性

数据位于补充信息文件中。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

这项研究得到了韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府(NRF - 2020 r1a2c3010304),从韩国卫生技术研发项目通过韩国健康产业发展研究所(KHIDI)资助的卫生和福利部,韩国(HI17C1501), Defitech基金会(日瑞士)。

补充材料

补充表S1：参与者的特征。补充表S2：缬氨酸纯合（VAL）和蛋氨酸等位基因载体（MET）患者的患者患者有关分数各向异性（FA）的值脑源性神经营养因子基因型。补充表S3：与散网分数各向异性的价值与Fugl-Meyer评估之间的相关性;在每次患者的缬氨酸纯净的每次点上肢评分脑源性神经营养因子基因型。补充表S4: tract相关分数向异性值与Fugl-Meyer评价的相关性;甲硫氨酸等位基因携带者患者上肢各时间点评分脑源性神经营养因子基因型。（补充材料）

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