耳蜗带状突触的损失是一个关键因素慢性水杨酸钠Treatment-Induced耳鸣听力阈值没有改变

文摘

耳鸣是一种常见的听觉疾病在世界范围内;据估计,10%以上的个人经历这一生中听力障碍。耳鸣有时伴有听力损失。然而,听力损失并不是获得在其他一些耳鸣代。在这项研究中,我们用水杨酸钠注入成年老鼠(SS)(200毫克/公斤/天10天),没有发现显著的听阈变化2、4、8、12、14、16、20、24千赫(所有 )。耳鸣治疗大鼠通过行为测试的确认声惊吓反应(ASR)和缺口前脉冲抑制测试声惊吓反射(GPIAS)。免疫染色的一项研究显示,有重大损失anti-CtBP2 puncta(耳蜗内毛细胞的标志(HC)带状突触)在治疗动物在顶端,中间,和基底(所有 )。ABR波振幅显著降低在4、8、12、14、16日和20千赫(所有 )。没有外高碳钢的重大损失,内心的高碳钢,或观察HC纤毛(所有 )。因此,我们的研究表明,损失的耳蜗内HC带状突触后党卫军曝光是一个贡献者耳鸣不改变听阈的发展。

1。介绍

耳鸣是成为世界范围内严重的健康问题1- - - - - -3]。它提出了耳鸣可能是诱导的神经元兴奋性不平衡,抑制听觉电路(4,5]。耳鸣的发生与听力损失有关,耳蜗损伤,和多种类型的压力6]。然而,患者正常的听力图也可能表现出耳鸣(7- - - - - -10]。临床研究提供的证据表明,患者耳鸣和正常的听力图表现出显著减少波振幅的听觉脑干反应(ABR) [11- - - - - -13]。另一种动物研究表明,小鼠暴露于噪声开发临时阈值变动(TTS) (14)和不可逆损失的耳蜗带状突触连接耳蜗内高碳钢和螺旋神经节细胞(国网公司)13,15]。然而,目前尚不清楚耳蜗带状突触的损失导致耳鸣代患者正常的听力图。鲍尔等人发现行为证据表明失去听觉神经(一)纤维的老鼠可能与耳鸣(16];然而,有重大损失的听觉和高碳钢噪声暴露后的老鼠。因此,这种模式可能不适合正常听力图探索耳鸣的病因。有必要找到一个合适的模型来确定耳鸣与正常听力图之间的相关性以及耳蜗带状突触的损失。

党卫军,非甾体类抗炎药的活性成分阿司匹林,一直在动物(通常用于产生耳鸣17]。党卫军是一种抗炎药物在治疗剂量用于管理类风湿性关节炎;党卫军抑制环氧酶活性和前列腺素合成。高剂量党卫军可能诱发耳鸣的TTS [11,18]。然而,它仍然未知是否这样耳鸣耳蜗带状突触的功能丧失和/或耳蜗高碳钢。值得注意的是,这些损失负责耳鸣伴随着正常听力图尚未确定。

在这里,我们目前的证据表明,一个适当的剂量党卫军暴露可引起耳鸣与正常听力图和耳蜗高碳钢,但损失耳蜗带状突触表明损失耳蜗内HC带状突触可能很大程度上有助于SS-induced耳鸣。

2。材料和方法

2.1。动物

所有研究都是根据机构批准的动物保健和使用委员会在首都医科大学的中国。Wistar鼠(成人,男,加权250克~ 280克)都从动物实验获得首都医科大学。动物分为两组根据腹腔内注射内容十天:(i)和注射生理盐水对照组(ii) SS-treated集团注入5%(200毫克/公斤)党卫军。

2.2。行为测试的ASR和GPIAS

ASR和GPIAS用来测量耳鸣的一代。动物被放置在一个渗透音箱放在一个敏感压电能产生电压的大小成正比的惊吓反应,诱发的声音刺激所产生的数字信号处理器。试验装置是位于一个隔音室配备了推特上室的天花板上方约10厘米的老鼠的头。动物被放置在盒子里十分钟之前测试的适应。测试会话包括审判pair-arranged差距,没有差距。背景声音是12的纯音k-16 k赫兹,70 dB,惊吓刺激是120分贝宽带噪声(20 ms)在每一个试验。持续75毫秒的差距是嵌入在后台语气惊吓刺激前100 ms。最大惊吓反射惊吓刺激后250毫秒内被记录。Intertrial时间12秒21秒随机解决。ASR振幅被记录的惊吓反射所产生的电压测试动物(毫伏,mV)。 GPIAS was calculated as a ratio using the formula: 。动物耳鸣一直猜测证明贫穷差距检测能力,可测量作为一个缺乏抑制差距的惊吓反应试验。耳鸣老鼠现在GPIAS比率较低。我们比较了ASR振幅和GPIAS SS-treated和控制组织的抑制率。

2.3。上录音

诱发响应信号处理系统3硬件(美国佛罗里达州塔克戴维斯技术、Alachua)和SigGen / BioSig软件(塔克戴维斯技术)被用于ABR测量。动物麻醉与甲苯噻嗪(10毫克/公斤)和氯胺酮(90毫克/公斤),放置在一个隔音的房间。三电极针插入顶点(活性)和下的羽片(参考和地面),皮下注射。ABR阈值最低的刺激强度,产生可靠的和可再生的ABR波。我们评估老鼠听到状态之前,最后本研究在纯质的音调的频率和记录ABR阈值2,4,8、12、16、20、24 k赫兹。波振幅峰值测量基线,并在指定的时间内延迟测量窗口在90分贝水平在每个频率。

2.4。疣状

动物麻醉后被斩首,颞骨被移除和固定2 h的磷酸盐(PBS) 10%的甲醛。在PBS样本冲洗后,耳蜗基底膜的切割为疣状。Permeabilized tritonx 0.3% - 100 (Sigma-Aldrich) 30分钟和屏蔽10%正常山羊血清(杰克逊)1 h;一夜之间,组织被孵化在4°C以下主要抗体:兔子anti-myosin 7(1: 300年,变形杆菌生物科学);phalloidin 594(1: 500年,热费希尔);鼠标anti-CtBP2(1: 300年,BD);和鸡anti-NF200(1: 200年,CHEMICOM)。与PBS冲洗后,样本在二级抗体荧光标记的孵化(Alexa萤石488年和568年,英杰公司/分子/热Fisher)在室温下1 h。核与4可视化 ,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) (AppliChem)。

2.5。共焦显微镜成像

激光扫描共焦显微镜进行63 X油浸物镜(TCS SP8徕卡)。兴奋波长度是488、568和594海里,当地图像数字放大了双重的。从顶点执行序列扫描,获得在一个时间间隔为0.5μm。十字架——分段cochleae成像覆盖整个原子核内HC和它在一个图像栈以外的领域 - - - - - -轴( - - - - - -堆栈)。

2.6。计算带状突触的数量、外高碳钢和内心的高碳钢

带状突触的量化、外高碳钢和内在高碳钢进行耳蜗的顶端,中间,和基底。量化了耳蜗顶部的底部。在每一个基,我们选择三个视觉字段包含大约9 - 11内高碳钢,即外高碳钢。我们选择每组五个样本的平均数计算带状突触和高碳钢。图像被红色荧光点确定内HC带状突触(表明突触前丝带)出现在每个图像。红色荧光的总数是获得使用Photoshop软件。分单内HC的数量计算。同样,外高碳钢的数量和内心高碳钢在单一图像计算(绿色荧光染色)。

2.7。统计分析

所有的数据呈现的 。使用GraphPad棱镜7执行统计分析软件(GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。统计组之间的差异在ABR阈值变化,HC计数,和突触数量进行了分析使用单向方差分析(方差分析),其次是Bonferroni的多重比较检验。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。行为检查引起的耳鸣党卫军

大鼠腹腔注射SS(200毫克/公斤/天)为10天。耳鸣是评估通过行为检测(图1(一))。首先,人造硅视网膜在两组评估。平均振幅的惊吓反射治疗,对照组动物 和 (毫伏)(图1 (b))。振幅明显高于治疗组比对照组( )。接下来,GPIAS测量两组。治疗和控制组均值比率 和 (比率)(图1 (c))。均值比率显著低于治疗组比对照组( ),与以前的研究一致。这些结果表明,SS-induced耳鸣。

3.2。SS治疗没有造成海拔的ABR阈值

检查学生是否暴露在这项研究引起听力损失,测量两组的ABR阈值。纯音ABR测试执行2、4、8、12、16、20、24 kHz 2 h后党卫军注入。SS-treated集团各自的结果 , , , , , ,和 分贝;为对照组,相应的结果 , , , , , ,和 分贝(2、4、8、12、16、20、24千赫)。这些研究结果没有显著不同(数字1 (d)和1 (e),所有 ),表明SS没有造成听力损失。

3.3。党卫军接触没有引起耳蜗HC损失

探索是否党卫军暴露引起的耳蜗高碳钢的损失的研究中,我们观察到肌凝蛋白7 a和phalloidin疣状计算外部和内部高碳钢的数量。这疣状并没有发现差异在细胞数量在顶端,中间,和基底SS组和对照组(数字2(一个)和2 (c));因此,SS没有引起耳蜗高碳钢的损失。没有发现明显的纤毛损失后,从外部或内部高碳钢党卫军注入。

3.4。党卫军暴露引起的耳蜗内HC带状突触的损失

探索是否党卫军暴露引发耳蜗带状突触的损失,我们应用肋眼/ CtBP2染色preribbon突触(具体)。这个染色大幅减少在所有三个SS组(数字3(一个)和3 (b))。耳蜗内高碳钢带状突触的降低显著(图3 (c))。

3.5。学生接触中断耳蜗带状突触的功能

ABR波振幅测量在2、4、8、12、16、20千赫;各自的振幅是 , , , , ,和 nV SS-treated动物,而他们 , , , , ,和 nV控制动物。这些差异显著(图4 (b),所有 ),我表明,ABR波振幅显著降低SS治疗后的大鼠。但是我没有发现显著差异在ABR波两组之间的延迟。

3.6。党卫军暴露影响突触形态属性达到或接近耳蜗丝带

本研究探讨了党卫军暴露是否影响形态属性达到或接近内心的高碳钢和纤维之间的突触连接。nf - 200染色(特定的神经纤维)确定听觉神经支配的变化。我们发现肿胀ANs的纤维和重叠puncta(如显示CtBP2和NF200 costaining)后党卫军曝光(图4(一))。党卫军诱导异常元素突触前和突触后神经纤维,从而扰乱带状突触的功能。

4所示。讨论

高碳钢在耳蜗中扮演至关重要的角色将机械声波转换为神经信号的听力(19- - - - - -21]。大多数噪音引起的听力丧失,不同毒性药物、炎症,或造成的老化是HC损伤(22- - - - - -29日]。带状突触结构内HC和胡志明市之间是至关重要的,这是主要的突触结构的声音传导通路和声音信号传输中起着重要的作用30.- - - - - -32]。以前的研究已经表明带状突触对噪声高度敏感的耳蜗(33- - - - - -35]。在这里,我们发现SS-induced耳鸣并不引起听阈的海拔或导致耳蜗高碳钢的损失。然而,耳蜗带状突触丢失,传入一个站点附近的纤维的末端带状突触形态学异常。因此,SS-induced耳鸣与正常听力图可能与耳蜗带状突触的损失。

Kujawa Liberman发现,噪声暴露后,小鼠表现出显著减少ABR波振幅,TTS,耳蜗带状突触的损失(15]。然而,他们并没有探究其他听觉障碍如耳鸣。临床上,Schaette麦艾尔派恩我发现ABR波振幅降低耳鸣患者表现出正常的听力图(18]。但是他们没有探索损伤耳蜗带状突触。这里,可能是第一次,我们的研究证明了SS-induced耳鸣伴随着正常audiogram-featured耳蜗带状突触的损失。

以前的研究报道,不同剂量的党卫军接触会引发耳鸣(17,36]。SS-induced听阈变化在很大程度上存在剂量依赖的相关性。例如,高级学生接触(> 200毫克/公斤)引起听力障碍大鼠和小鼠(37,38和导致内耳损伤时间的延长39]。另一方面,较低的治疗剂量的阿司匹林引起耳鸣,但不会破坏听力阈值(40),符合我们发现一个温和的党卫军剂量(200毫克/公斤/天)没有造成海拔的ABR阈值。

损失或损害的耳蜗带状突触会导致听觉障碍,无论听力阈值的影响。耳蜗带状突触编码听觉信息通过大量神经递质囊泡的融合来实现快速补剂释放(41,42]。突触功能障碍可能是某些神经精神疾病,包括亨廷顿氏舞蹈症和自闭症谱系障碍(41,42]。过多的谷氨酸释放和顺向excitotoxic突触噪声暴露后中断导致听力损失(43]。TTS永久损失的带状突触被发现,特别是在高频耳蜗地区,伴随着永久减少ABR波我振幅(44]。在这项研究中,我们发现带状突触减少损失和ABR波我振幅都伴有耳鸣。耳蜗带状突触损失是由减少这种类型的波表示。然而,还有其他的因素影响ABR波振幅除了耳蜗带状突触的损失。

噪声暴露会导致过度的神经递质释放和钠流入到胡志明市的突触后终端,主要胡志明市神经(一种神经)末梢肿胀。突触连接的损失是不可逆转的45]。我们发现SS治疗诱导的巨大损失内HC带状突触,类似于噪声暴露造成的(45]。我们也推断出温和的党卫军暴露诱导损失耳蜗presynapses和postsynapses由于报道研究[31日,46,47]。进一步,我们发现一个神经末梢严重肿胀,不再与pre-synaptic结构,表明SS暴露也可能导致会引起内心的高碳钢和胡志明市之间的突触联系,引发耳鸣。这些发现符合郑,那些研究ototoxins听觉受损神经元和高碳钢。党卫军外围胡志明市神经元在体外的数量下降,但并不影响HC数字。这些发现表明,初始SS-induced听力障碍可能表明神经功能障碍(如涉及传入突触)[48]。我们推断形态变化明显的纤维可能也有助于减少ABR波振幅,标明低耳蜗输出(49]。耳鸣是假定涉及周边和中枢听觉系统。在这项研究中,这可能是由于损伤耳蜗带状突触和外周听觉系统的早期阶段。

我们的研究表明,适度的党卫军剂量没有显著改变外部或内部的数字高碳钢,解释正常的波形图。它已经表明,适量的党卫军不影响听觉敏感性,但稳步诱发耳鸣(40,50]。这里,我们发现受损的耳蜗带状突触和引发早期耳鸣,加上正常的听力图。在以前的研究中,SS治疗减少了ABR波的振幅,一致的耳蜗带状突触的功能损失(32,50),但如果耳蜗带状突触数量是一个依赖于时间的模式在耳鸣感应没有被观察到。综上所述,我们发现耳蜗内的损失高碳钢带状突触可能发挥重要作用的产生耳鸣后适量的党卫军。值得注意的是,其他因素可能造成。未来的研究将集中在胡志明市听觉处理和其他元素,如耳鸣是一个复杂的条件。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

(音译)和哲彭同样作为第一作者的这项工作。

确认

这项研究得到了北京科技Commission-Education委员会联合基金项目(批准号KZ201810025040)和中国国家自然科学基金(批准号。81500789,81700917,81830030,81770997,,81771016)。

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