的影响耳蜗植入电刺激啊培养螺旋神经节神经元的电生理特性

文摘

背景。耳蜗植入电刺激啊可能是一个重要的原因引起耳蜗植入后的残余听力损失。在我们之前的研究中,我们发现charge-balanced两相的电刺激抑制螺旋神经节神经元的神经突生长(胡志明市)和体外许旺细胞密度下降。在这项研究中,我们想知道耳蜗植入电刺激啊能否诱导培养的胡志明市的电活动的变化。方法。螺旋神经节神经元电刺激建立体外模型使用的设备交付耳蜗植入电刺激啊。由50 48 h后治疗μ一个或100μ电刺激,动作电位(AP)和电压依赖钙电流(我_Ca使用全细胞电生理学方法)胡志明市的记录。结果。结果表明,我_Ca在50胡志明市的显著降低μ一个和100个μ电刺激组。逆转的潜力我_Ca几乎是+ 80 mV控制胡志明市,但逆转可能减少在50 + 50 mVμ一个和100个μ电刺激组。有趣的是,美联社振幅,美联社延迟,美联社胡志明市没有时间在统计上有显著差异的所有三组。结论。我们的研究显示耳蜗植入电刺激啊只有显著抑制我_Ca培养的胡志明市,但对美联社的射击,没有影响的关系我_Ca电刺激引起的抑制和胡志明市损伤及其机制需要进一步研究。

1。介绍

声信号传输的耳蜗毛细胞机械振动,然后是信号传输通过胡志明市听觉皮层。耳蜗毛细胞在耳蜗是听力的关键1,2],大部分的听力损失是由于不可逆毛细胞的损失。耳蜗植入设备可以部分代替人工耳蜗毛细胞的功能,是目前最有效的临床治疗听力损失患者。混合人工耳蜗,称为电声刺激开发用于低频和高频感音神经性听力损失患者残余听力,有更好的临床效果比传统的完全插入人工耳蜗(3- - - - - -7]。使用短,薄人工耳蜗电极阵列可以减少植入耳蜗的创伤在低频区域,因为数组只插入到中间部分耳蜗基底,离开顶端耳蜗完好无损。当使用“软”手术技术,低频残余听力可以保存8]。它可以语音和音乐旋律识别比完全插入人工耳蜗(6,9- - - - - -11]。

然而,这种利益的关键在混合人工耳蜗取决于植入内耳内的残余听力保护。不幸的是,越来越多的临床研究表明,残余听力会出现混合人工耳蜗后迟发的和进步的损失(12- - - - - -14]。但是它的机制仍不清楚。手术创伤(15)、炎症或免疫反应可以导致头发细胞死亡的原因16]。纤维化的形成或新骨生长后植入理论上也可以导致脱发的行波衰减(17]。但是听力损失造成的创伤可以减少通过设计植入电极和操作技能的提高18,19]。因此,简单的创伤无法解释机制的迟发的和进步的听力损失。

电刺激可能是一个重要的原因植入后的残余听力损失。电刺激能促进神经干细胞的分化成神经元和能促进新生成的神经元的成熟20.,21),也可以直接激发胡志明市及其外围的过程,和剩余的头发细胞在低频区(22]。因此,我们假设在electrical-acoustic刺激,电刺激可能蔓延到低频区域,然后刺激耳蜗毛细胞和胡志明市。这激发可以重叠与声刺激引起兴奋性毒性。像噪音性耳聋,噪音性耳聋的主要机制是谷氨酸excite-toxicity,钙超载和氧化应激(23- - - - - -25]。电刺激可以诱发voltage-gating钙通道(VDCCs)开放,和钙流入和多种类型的VDCCs参与神经突生长抑制胡志明市(26)由电刺激引起的。连续电刺激可能会导致过度的Ca^{2 +}涌入,导致毒性作用导致胡志明市死亡(27]。这是验证了我们之前的研究(26]charge-balanced两相的电刺激抑制了胡志明市的神经突生长和减少许旺细胞密度在体外。但人工耳蜗植入电刺激啊对电生理特征的影响,神经信号传输的基础,螺旋神经节神经元的尚不清楚。

在这项研究中,我们使用电生理学方法研究耳蜗植入电刺激啊能否诱导压敏电阻器钙电流的变化(我_Ca胡志明市的)和美联社发射特征。

2。材料和方法

2.1。螺旋神经节的文化

产后第四天(P4) P6幼鼠的男女和饲养的实验动物中心提供的眼睛,耳朵,鼻子和喉咙医院(上海,中国)在常规条件下根据研究所的伦理和环境指导方针。分离螺旋神经节文化准备如下。Ganglia被解剖老鼠幼崽被斩首,牺牲后用胰蛋白酶、胶原酶分离,镀polyornithine / laminin-coated 4或8-well文化钱伯斯(Nalge Nunc国际内伯威尔市,IL),并保持在高葡萄糖杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM) (Gibco,大岛屿,美国)和N2补充(表达载体,卡尔斯巴德,CA)与10%胎牛血清和新鲜的胰岛素(10μg / ml, Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)在湿润孵化器37°C, 5.0%的二氧化碳。文化被放置在24小时的孵化器,然后维持另一个48小时与电刺激修复current-clamp实验。

2.2。电刺激

两个铂丝放入一个我们想给电刺激。然后,它应该连接到人工耳蜗装置(医疗科技使复位。有限公司,上海,CN)当我们给电刺激(图1(一))。电刺激的参数如下:脉冲宽度是65 ms,频率是200 ms(图1 (b)),电流强度是50μ一个或100μ一个。

2.3。电生理学实验

动作电位(AP)和voltage-activated Ca^{2 +}电流(我_Cab)进行使用Axopatch 200放大器(分子设备)。电极(4 - 5米Ω)从硼硅玻璃与p - 97(萨特,美国)。细胞外APs解决方案包含以下(毫米):145氯化钠,氯化钾,2 CaCl₂1 MgCl₂、10葡萄糖和1希普,在pH值7.3。的吸量管满心的内部解决方案包含以下(毫米):133 K-gluconate 8氯化钠,0.6 EGTA 2 Mg·ATP, 0.3 Na3·三磷酸鸟苷,和10个玫瑰,在pH值7.3。细胞外的解决方案我_Ca包含以下(毫米):120氯化胆碱,20 TEACl 5 4-AP 0.02 linopirdine 2中海,1.8 5 CaCl₂0.5 mgcl₂,10玫瑰,用氢氧化钠和5 d -葡萄糖,在pH值7.4。的吸量管满心的内部解决方案包含以下(毫米):70年中海,70 N-methyl-D-glucamine (NMDG), 1 MgCl2 10消息灵通的,2 - 5 EGTA 1 CaCl₂,4 cs2atp与CsOH pH值7.2。录音是由神经元somata室温。因为文化包含神经元和nonneuronal细胞,神经元被证实的存在一个大的瞬态内钠电流全细胞电压钳模式。控股-70 mV的潜力被选为评估反应水平有最小的压敏电阻器的离子通道激活。美联社录音,APs被注射诱导当前(100 pA 2000毫秒时间)在电流钳模式。我_Ca当前的痕迹和去极化电压生成步骤从持有-70 mV的潜力80 mV和加强各种积极的潜力( )。全细胞Ca^{2 +}电流振幅在不同测试电位测量峰值和稳态水平使用峰值和稳态检测程序;当前是除以细胞级电容(pF)生成当前density-voltage关系。电压和电流放大痕迹、过滤(带通2 - 10 kHz)和数字化在5 - 500千赫使用一个模拟数字转换器Digidata 1200(分子设备);数据分析使用clamp-fit 10.0软件。数据了 。

2.4。统计分析

图是准备和统计分析使用GraphPad Prism 5.01 (GraphPad软件有限公司;美国CA)。所有条件差异的重要性是由未配对比较 - - - - - -测试和单向方差分析克鲁斯卡尔-沃利斯测试( )。

3所示。结果

3.1。压敏电阻器的电刺激可以抑制钙电流(我_Ca胡志明市的

的我_Ca被记录在胡志明市培养不同的电刺激(数据吗2(一个)和2 (b)),电流电压曲线我_Ca进行了分析。结果表明,电刺激的抑制效应我_Ca很明显当膜电位去极化的范围之间的0 mV和+ 80 mV。的我_Ca激活在20 mV -60 mV,达到了顶峰。从-20 mV + 80 mV我_Ca显著减少50μ一个和100个μ一组与对照组相比。的我_Ca50岁没有区别μ一个和100个μ一个组。逆转的潜力我_Ca几乎是 在对照组,但电刺激后,逆转势 和 在50μ一个和100个μ一个组织相应的(数据2 (c)和2 (d))。

3.2。电刺激对美联社胡志明市的发射特性

总共有34胡志明市记录(对照组: ;50μ一组: 和100年μ一组: )。三种类型动作电位释放模式下能找到去极化的电流(100 pA;2000 ms)中神经元;I型神经元去极化的电流刺激后只有一个美联社,II型有2 ~ 6美联社和III型可以在测试期间继续发射脉冲(图3(一个))。第一个AP的发射特性进行了分析包括美联社振幅,美联社衰减时间,美联社宽度的一半,美联社上升时间。美联社振幅没有统计上的显著差异在所有三组(对照组): ;50μ一组: 和100年μ一组: )。美联社延迟(对照组: ;50μ一组: 和100年μ一组: )和美联社持续时间(对照组: ;50μ一组: 和100年μ一组: )也没有在所有三组(数据统计上的显著差异3 (b)- - - - - -3 (e))。

4所示。讨论

哺乳动物内耳的耳蜗毛细胞和胡志明市是两个听力的主要细胞类型,耳蜗毛细胞机械声音振动转换成电子神经信号传播这些电子信号和胡志明市听觉皮层。哺乳动物内耳的耳蜗毛细胞和胡志明市敏感的多重压力和伤害,包括噪声、基因突变、耳毒性的药物、炎症、和老化(28- - - - - -31日]。另一方面,哺乳动物的耳蜗只有毛细胞和胡志明市再生能力非常有限,大部分的毛细胞丢失和胡志明市损失是永久性的和无法逆转32,33]。因此,大多数听力损失是不可逆转的,而且没有完全治愈听力丧失的临床治疗诊所。人工耳蜗(CI)是一个人工仪器、应用最广泛的神经假体的传递声音信息转化成电信号螺旋神经节神经元,可以部分代替人工耳蜗毛细胞的功能,因此是目前最有效的临床治疗听力损失患者。在过去的十年中,电声刺激(EAS)技术是新开发的患者严重或深刻的高频听力损失和残余低频听力。EAS技术极大地提高了音乐欣赏和语音识别在背景噪音保护残余低频(3,34]。不幸的是,临床试验显示,30 - 75%的东亚峰会接受者经历延迟进步残余低频听力损失随着时间的推移,激活后的东亚峰会(12- - - - - -14]。然而,这个延迟听力障碍的机制目前仍不清楚。在这项研究中,我们探索的影响耳蜗植入电刺激啊培养螺旋神经节神经元的电生理特性。

钙超载和氧化应激的主要原因是胡志明市死亡(27和延迟神经元死亡的重要机制35]。我们先前的研究发现,charge-balanced两相的电刺激抑制了胡志明市的神经突生长和减少许旺细胞密度在体外,并通过多种类型的钙流入VDCCs参与了电电极刺激诱发的神经突生长抑制在胡志明市26]。在这项研究中,我们发现我_Ca48 h后显著降低电刺激在两个50μ一个和100个μ一组。为抑制可能有两个原因我_Ca由电刺激引起的。首先,电刺激可降低压敏电阻器钙通道在胡志明市的膜表达,这可能是一种自我保护机制的神经元减少细胞内钙的增加。其次,我_Ca钙离子浓度成正比的内部和外部的神经元。电刺激可导致释放钙离子从细胞内钙存储;细胞内钙离子浓度的增加可以减少钙离子浓度的不同神经元的内部和外部,导致的减少我_Ca。尽管钙超载和缺钙是相反的,他们都可以由相同的刺激引起的,但只有在不同阶段(36,37]。有几个依据缺钙诱导神经元的凋亡。中村等人发现,没有钙超载的神经元凋亡晚期的38),甚至休息钙水平低于正常,压敏电阻器钙流入是显著降低(39]。减少细胞外钙离子浓度或阻断电压门控钙通道既能引起神经细胞凋亡(40]。因此,神经元生存可能取决于适当的细胞内钙设置点(41]。过高或低钙不利于生存的神经元(42,43]。总之,电刺激引起的压敏电阻器钙电流的变化反映了细胞内钙稳态失衡,这可能是一个神经细胞死亡和细胞凋亡的主要原因在后期,虽然没有重大异常在胡志明市美联社解雇。

电刺激所产生的CI本身也可能是其中一个重要的因素影响残余胡志明市的生存。先前的研究已经报道,导电生物材料和电刺激有非常明显的影响调节神经干细胞的增殖和分化44,45),以及调节神经元的生存和成熟,包括胡志明市(46]。在这项研究中,我们发现电刺激可以减少我_Ca但没有影响动作电位放电培养胡志明市。这一结果表明,尽管CI可以模拟声音刺激和活跃的胡志明市,但长期的刺激词将打破胡志明市的钙平衡和负面影响胡志明市的长期生存。

此外,雪旺细胞,作为主要的周围神经系统的神经胶质细胞可以分泌多种神经生长因子和轴突的保护因素,如神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)和大脑脑源性神经营养因子(BDNF),可以促进神经细胞的生长47]。因此,电刺激也会影响周围的雪旺细胞,使它们退化,进一步加剧电刺激的抑制作用在螺旋神经元的生长和功能。

胡志明市是一流的神经元的听觉系统48]。两种类型的胡志明市被发现组成第一个神经听觉通路中的元素(49]。I型胡志明市展览只输入一个内毛细胞,而II型胡志明市延长长期预测和接收输入的外毛细胞有50]。里德等人证明,有两种类型的胡志明市具有不同的电生理放电模式。I型胡志明市可以一直列为迅速适应在刺激和解雇只有一个动作电位,而II型胡志明市解雇更多动作电位响应刺激(49]。在这项研究中,我们还发现胡志明市一个动作电位和电刺激后2 ~ 6动作电位。根据之前的报道,这些可以定义两种类型的胡志明市。但胡志明市的一种类型,可以继续射击在这项研究中被发现。可以第三类型的胡志明市吗?我们将进一步研究证实了这一点。

第一个AP的发射特性进行了分析包括美联社振幅,美联社衰减时间,美联社宽度的一半,美联社上升时间。没有统计学意义的三组。这可能会促使电刺激可以影响的轴突长度胡志明市(26)通过改变钙离子通道的状态,但这不能改变胡志明市的AP燃烧影响压敏电阻器的钠通道和钾通道。轴突收缩可能损坏完好无损在胡志明市和耳蜗毛细胞和导致听力丧失。

5。结论

我们的研究显示耳蜗植入电刺激啊只有显著抑制我_Ca培养的胡志明市,但对美联社的释放,没有影响的关系我_Ca电刺激引起的抑制和胡志明市损伤及其机制需要进一步研究。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

NS和LZ促成了本文的实验以及相关的统计分析。提单和SL导致了设计的实验,写的手稿,数据的准备。沈Na和Lei周同样对本文亦有贡献。

确认

我们感谢郭长江徐和Zengjun太阳从上海耳蜗工程技术研究中心,为他们调整的技术支持多通道charge-balanced两相的脉冲发生器。这项研究得到了国家自然科学基金(国家自然科学基金委,31970956,81171482,81171482),卫生公益性行业科研专项基金(201202001),该基金的上海市科学技术委员会(12 dz2251700),和上海浦江计划(18 pjd004)。

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