文摘

背景和目的。癌症相关疲劳(CRF)被广泛认为是最常见的一个症状和副作用的癌症和/或其治疗。然而,神经病理机制导致CRF在很大程度上是未知的,和知识的缺乏使得CRF难治疗。最近研究表明大脑的变化之间的分离和肌肉信号期间自愿电动机性能与CRF癌症幸存者,这分离可能是由于一个中断的功能耦合(FC)两个信号。本研究的目的是评估之间的FC脑电图(皮层信号)和肌电图(CRF患者肌肉信号),与健康对照组比较FC在电动机任务导致渐进式肌肉疲劳。方法。八癌症幸存者CRF和九健康参与者持续一个等距肘部弯曲收缩最大水平(30%),直到自我感觉疲惫。整个脑电图和肌电图记录时间的长短分为上半场(less-fatigue阶段)和下半场(更为疲软阶段)artifact-free时代没有重叠。EEG-EMG耦合(测量两个信号的相干)计算每组和舞台。相干值在不同的频率统计分析使用重复测量的一般线性模型。结果。结果表明,与健康对照组相比,CRF参与者持续收缩明显短时间和表现出健壮且显著降低EEG-EMG连贯性的α(8 ~ 14 Hz)和β频段(15 ~ 35赫兹)。CRF和健康对照组表现出显著降低EEG-EMG连贯性从less-fatigue更为疲软阶段α和β频带,表明疲劳功能的弱化corticomuscular耦合。结论。功能损害大脑和肌肉之间的耦合信号可能是癌症和/或其治疗的结果,它可能是一个因素的异常感觉疲劳,导致维持长期运动的早期失败的任务。

1。介绍

不同于典型的疲劳感在日常生活在健康的人,癌症相关疲劳(CRF)经历了癌症幸存者癌症治疗期间通常是一个持久的主观感觉疲劳,不放心休息或睡眠,可能持续几个月,甚至几年治疗后就完成了。CRF被广泛认为是最常见的一个症状和副作用发生的癌症和/或其治疗癌症患者的25%到99%,尤其是在个人积极接受治疗(1- - - - - -7),了解其病因和病理生理学是非常有限的。因为缺乏知识的潜在机制,治疗CRF稀缺的选项。CRF报道恶化在电动机的任务努力和干扰日常活动8]。实际上,癌症幸存者CRF经验的肌肉无力和损失的运动耐力,防止执行长期运动活动以及健康个体(9]。

在一个特定的研究中,作者(9与CRF)发现,尽管参与者感到精疲力竭的时候没有一个持续的肌肉收缩,肌肉参与执行电机的任务是不严重的疲劳评估生理测量。这个观察表明之间的离解疲劳水平在中央(大脑)和外围(肌肉)在CRF的位置。事实上,这种游离在肌肉疲劳肌肉和脊椎上的水平被认为即使在健康人群(10- - - - - -14),但明显夸大了CRF患者(15- - - - - -17]。中央之间的分离与肌肉疲劳和肌肉信号在健康和CRF的人口似乎损害功能耦合或两个信号之间的连接,这是有趣的学习如果CRF的障碍是更重要的比健康人群因为CRF病人体验中心明显多于肌肉疲劳而健康的参与者(9]。区分皮质肌肉功能耦合模式CRF患者与健康对照组,将有助于更好地理解CRF机制从神经肌肉的角度和发展有效的治疗方法。

皮层和肌肉振荡活动一直被称为共同生理观察。节奏的耦合振动计算corticomuscular信号相干最近被用来理解大脑皮层控制运动以来康威等的第一个系统研究基于脑磁图描记术(MEG)和肌电图(EMG)表面信号(18]。有一个普遍认为corticomuscular信号相干性反映了大脑和肌肉之间的通信,这被认为是相关的控制力量和疲劳19- - - - - -22和可能由皮质脊髓的直接途径23]。信号的大脑和肌肉之间的显著相关性α乐队(8 - 14 Hz)和β频带(15到35赫兹)在健康受试者自愿电动机行动已经报道,在EEG-EMG相干(24]或MEG-EMG一致性研究[18,21]。corticomuscular连贯性也发现的异常特征与运动障碍人群,比如中风(25,26,地震27,28),和帕金森病(29日]。

本研究旨在评估肌肉与疲劳相关的功能性改变corticomuscular耦合通过测量EEG-EMG轻快一致性持续期间高频肘屈肌肌肉的收缩与CRF癌症幸存者,与健康对照组比较结果。这是推测,功能耦合会削弱CRF比健康对照组由于中央和可能的病理生理损伤周围神经系统引起的癌症和/或其治疗(30.),和corticomuscular异常信号耦合,以及其他因素,可能会加重疲劳与CRF癌症幸存者。

2。方法

2.1。主题

8右撇子癌症幸存者先进固体癌症(肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症)和CRF ( ,5人)和9右撇子健康受试者( ,3人)参与了这项研究。两组间的年龄差距不显著( )。在8个病人,一个(男)阶段4乳腺癌;两个(男性),第四阶段结肠癌;一个(男),第四阶段肾癌;三个(两个雌性(第三阶段)和一个男性(阶段4)),肺癌;(女),第四阶段胃癌。虽然详细治疗这些病人的信息还不清楚当时的研究中,是保证,然而,没有病人接受化疗或放射治疗后4周内参与研究和之前都是术后至少4周。符合条件的患者有一个 并没有多神经病的临床证据,肌萎缩、肌无力的症状,由历史和体检。明显的肺妥协的排除标准由氧依赖两组。患者体重大于preillness体重的10%被排除在外。抑郁的人认同一个筛选的问题“你沮丧吗?”,那些积极回应被排除在研究[9]。这项研究是由当地机构审查委员会批准。所有受试者知情同意之前,他们的参与。所有受试者接受简短的疲劳库存(BFI) [31日)和执行持续收缩(SC)的右臂屈肘在30%最大水平,直到自我感觉疲惫。肘部弯曲力、表面EMG和高密度脑电图在SC同时记录。

2.2。数据记录
2.2.1。持续收缩(SC)诱导疲劳

一个等距SC进行肘关节屈肌肌肉疲劳。目标力30%最大随意收缩(MVC)是显示在一个示波器使用水平光标。(最大的力测量实验的开始。)参与者匹配的目标施加肘部弯曲力在肘关节的坐姿~ 100°和维护对目标施加力量,直到他们感到精疲力竭,再也不能继续收缩。尽管执行SC的动机不是专门测量,所有与会者都口头上大力鼓励继续SC尽可能长时间。SC是终止如果施加的力超过3 s下降了10%或更多。力量(最大和SC)被测力传感器感知(JR3普遍的力矩传感器系统,林地,CA),收购Spike2数据采集系统(1401 +,剑桥大学电子设计有限公司,剑桥,英国),在100样本/ s数字化,存储在硬盘上的个人电脑(PC)。

2.2.2。肌电图(EMG)测量

双相表面EMG记录的腹部肱二头肌(BB),肱桡肌(BR)和三头肌brachii (TB)肌肉使用Ag-AgCl电极(体内指标,claros公司,CA)。记录每个电极直径8毫米,和中心电极间的距离~ 3厘米。一个参比电极放置在外侧上髁上方的皮肤在肘关节附近。EMG信号被放大(×1000),带通滤波(3 Hz-1千赫)数字化(2000样本/ s),收购Spike2系统,存储在电脑的硬盘上。

2.2.3。高密度脑电图测量

头皮脑电图信号记录不断在SC使用128 -通道脑电图数据采集系统(美国或电测地线Inc .尤金。)。所有通道的信号被放大(×75000),带通滤波(0.1 -100 Hz),数字化(250样本/ s),并记录在一个专用电脑的硬盘连接到电信号采集硬件和安装采集和分析软件。

2.3。数据处理和分析

EMG信号被重新取样(250赫兹),在10 Hz高通滤波,纠正。脑电图信号在3 Hz高通滤波。所有的脑电图数据检查视力。录音与工件所引起的事件如眨眼或头部动作被排除在外,和相应的EMG信号被丢弃。整个时间的脑电图和肌电图记录当时分为上半年下半年(less-fatigue阶段)和(更为疲软阶段),随后,信号在每个阶段划分为256个样本的artifact-free时代不重叠( ,对CRF 44到153不等, ,控制范围从56 - 264)。

在每一个阶段,一个多元自回归(兆乏)模型应用到每个匹配的时代脑电图和肌电图信号,推导出系数ARfit MATLAB软件(32]。订单6选择基于Schwarz兆乏模型的贝叶斯准则(33]。Autospectrum和脑电图和肌电图的互谱从兆乏系数计算,并获得了两个信号的相干正常化的互谱: ,在哪里 和 是cross-trial平滑autospectrum脑电图和肌电图的信号, 和 ,对于一个给定的频率 ,和 是cross-trial平滑互谱。频率分辨率设置为1赫兹。引导95%显著性水平计算每成对EEG-EMG信号在每个阶段从100年随机重采样配对试验(34]。

由于信息的数量,尤其是大量的脑电图频道,128 EEG相干值三种肌肉的频道(BB、BR或结核病)分为五个头皮领域统计比较:左,右,额,中央,顶叶(25,35]。因为没有明显的EEG-EMG相干检测nonfatigue或疲劳阶段在其他频率,crossing-stage比较有限的α(8 - 14 Hz)和β频段(15 35赫兹)。计算相干性被电弧双曲正切变换归一化稳定标准偏差(36]。

2.4。统计分析

一个重复测量的一般线性模型被用来统计比较CRF之间的连贯性和对照组在每个频带通过SPSS 12.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。主客体因素是组和受试因素疲劳阶段,肌肉,和头皮。此外,相干值峰值也统计分析。两组的肌电图振幅也使用重复测量相比一般线性模型。是统计显著性水平 。多重比较和Bonferroni方法更正。

3所示。结果

短暂的疲劳库存(BFI)分数高( )CRF的健康对照组。平均得分(±标准差)BFI的九个问题 对病人和 的控制。力是维持在约30%的MVC的层面上,并没有显著差异之间的力阶段1和阶段2的病人和对照组。然而,CRF参与者持续收缩明显短时间( CRF vs。 在控制, ),和MVC肘部弯曲力测量之前持续收缩显著降低( CRF vs。 , )(这意味着CRF组持续一个较低的绝对力短时间作为目标(MVC) 30%计算基于MVC的力量)。

图1显示了肌电图的结果在这两个阶段的持续肘部弯曲的两组。表面EMG信号的振幅从肘部屈肌肌肉(BB、结核病)显著增加( )在两组。没有发现显著差异群体之间或不同的肌肉。增加的EMG信号肘屈肌肌肉参与第二阶段表明,受试者增加他们努力保持同样的力量水平(通过招募更多的肌肉纤维/电机单元和/或他们的激活水平),以弥补损失的作用产生疲劳运动单元/肌肉纤维的能力,这是肌肉疲劳的迹象。

(一)
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(b)
(b)
图1
患者的肌电图振幅和控制两个阶段的持续屈肘为每个受体激动剂肌肉。BB:肱二头肌;BR:肱桡肌。

EEG-EMG相干平均跨科目和皮质区域内电极在病人比对照组显著降低(图2),尤其是在上层β频带(~ 30 Hz)。对照组在上面的第一个峰值相干值α乐队(~ 12赫兹)在这两个阶段的疲劳过程和第二个峰值上β频带几乎每个肌肉和大脑皮层区域的组合。但CRF患者通常只有相干值峰值上α,有一个明显的减少的价值一致性上β频带比控制在两个阶段。脑电图和肌电图功率谱的典型例子,EEG-EMG相干光谱,如图一CRF主题3。


图2
平均EEG-EMG相干光谱相关三肌肉五皮质对病人和控制。BB:肱二头肌;BR:肱桡肌;结核病:肱三头肌brachii。
(一)
(一)
(b)
(b)
图3
EEG-EMG相干光谱(a)与肱二头肌肌肉在五皮质脑电图和肌电图和相应的功率谱(b)的一个典型的病人数据。

图4地图显示一致性(平均8 CRF患者和健康对照组9日)根据128年脑电图渠道与肌电图的三个肌肉(BB, BR, TR)第一阶段(第1列(病人)和3(控制))和第二阶段(列2(病人)和4(控制))的β频带(15 35赫兹)。颜色栏显示颜色 - - - - - -改变了相干值(红色表示高相干性价值和蓝色低相干值)。图清楚地表明,(我)的一致性水平大幅下降阶段2(疲劳条件)与第一阶段相比(less-fatigued条件)两组,(2)控制的一致性水平高于病人组中特别是在基线阶段(阶段1),和(3)两组之间的相干映射的模式基于128脑电图电极和三个肌肉是截然不同的。因为脑电图来源没有估计的,我们不能确定皮层位置信号的一致性与EMG受到CRF或疲劳的影响。然而,通过检查映射图4,最显著的一致性降低中央的额叶和顶叶的中央后区域CRF与对照组的第一阶段(从左列1和3在图进行比较4)。疲劳影响一致性是最突出的左半球CRF(比较两个列左边的图4),但几乎在整个头/大脑表面上均匀地不信任控制(右侧的两列图4)。


图4
映射EEG-EMG一致性基础上重要的相干值选择128脑电图频道在β与三个肌肉的肌电图(15 35赫兹)乐队在CRF患者(左两列)和健康受试者(右两列)。彩条显示 - - - - - -改变了相干值(红色意味着更高的和蓝色的低相干)。在第二阶段的一致性水平大幅下降(疲劳状态,2日和4日列)与第一阶段相比(第1和第3列)。CRF患者的相干值相比显著较低的控制尤其是在第一阶段。BB:肱二头肌;BR:肱桡肌;结核病:肱三头肌brachii;P:病人;C:控制。

相干值的统计分析重复测量的一般线性模型显示显著降低corticomuscular相干CRF组与健康对照组的α和β两种频段(β乐队: ,α乐队: )。受试因素“舞台”是重要的β和α乐队( )。这意味着相干值显著下降相比,第二阶段的第一阶段持续屈肘CRF和对照组。受试的因素“肌肉”是重要的β只乐队( )。“区域”是重要的和受试因素只α乐队( )。自相互作用的因素重要,α和β两种频段,进一步分析每个皮质区域的一致性和肌肉结合是必要的。规范化的列图表连贯性的皮质区和肌肉组合数据所示5和6。在β乐队(图5之间的相干值),对头皮区域(区域2)脑电图和肌电图的BR和结核病的肌肉,和顶叶区域(区域5)脑电图和肌电图的BB肌肉没有显著不同阶段1和2之间的运动任务CRF组,而在对照组差异显著。在α乐队(图6),两个阶段之间的一致性的差异在CRF组比对照组小的大部分地区,除了顶叶皮质区(5)领域。


图5
标准化一致性的皮质区和肌肉组合β频带。平均相干平均跨科目和电极在皮质区。BB:肱二头肌;BR:肱桡肌;结核病:肱三头肌brachii;左:左大脑皮层区域;正确:正确的皮质区域;额:额叶皮质区;中央:皮层中部地区;壁:顶叶皮质区。 和 。

图6
标准化一致性的皮质区和肌肉在α乐队组合。平均相干平均跨科目和电极在皮质区。BB:肱二头肌;BR:肱桡肌;结核病:肱三头肌brachii;左:左大脑皮层区域;正确:正确的皮质区域;额:额叶皮质区;中央:皮层中部地区;壁:顶叶皮质区。 , 。

4所示。讨论

本研究第一次表明,功能corticomuscular EEG-EMG一致性明显弱耦合测量的CRF患者与健康对照组相比。和耦合显著削弱less-fatigue更为疲软的条件在持续肘部弯曲收缩的大脑区域所示信号从多个分布式大头皮脑电图电极面积CRF和对照组。

这部小说发现EEG-EMG一致性明显强劲和低癌症幸存者CRF显示显著的功能损害大脑和肌肉之间的耦合信号执行持续在CRF患者自愿的运动任务。自愿肌肉收缩活动是通过一代的大脑运动命令并通过下行传输命令信号通路在脊髓运动神经元池投射到目标肌肉在神经肌肉接点(NMJ)。因为EEG-EMG相干值反映了振荡活动的程度之间的“绑定”中枢神经系统(CNS)和肌肉(21),每个组件的任何损害或任何块通路在整个过程中会增加大脑和肌肉系统的分离信号的变化,从而减少相应的EEG-EMG连贯性。几个因素或机制可能有助于减少EEG-EMG一致性。一个可能的候选人是损伤NMJ的传播。如果中央信号不能顺利和有效地传播NMJ,肌肉会不会完全加入了收缩,这可能会阻止正常的肌肉活动和削弱功能中央和肌肉信号之间的耦合。事实上,显著减少(~ 50%)NMJ传播(以复合肌肉动作电位或运动神经电刺激引发的并购浪潮(pre-NMJ)和记录在肌肉(post-MNJ))在癌症幸存者CRF报道(9,37]。同样,NMJ传播效率降低,疲劳增加前列腺癌患者接受放射治疗,这些症状改善5到6周后完成辐射干预(38]。

另一个因素可能会削弱功能corticomuscular耦合在自愿肌肉激活减弱中央驱动从大脑到肌肉。我们之前的研究表明CRF更集中中转的疲劳。这是支持的事实CRF患者表现出更强的主观疲劳(高感知疲劳得分和感觉疲惫早在长时间的肌肉收缩),但是生理指标表明,他们有经验较少的肌肉疲劳(与健康对照组相比)的运动任务即使他们当时感到精疲力竭15- - - - - -17]。最后自愿EMG信号电机任务(当参与者感到精疲力竭)建议减少中央传动保持肌肉收缩与健康对照组相比,CRF参与者(9,17),这可能是一个原因削弱功能corticomuscular CRF的耦合。与所有其他因素不变,减少中央驱动会导致减少/肌电图和肌肉力的大小可能改变脑电图和肌电图信号频率的内容。这些变化可能会导致降低corticomuscular耦合或EEG-EMG一致性水平。尽管先前的研究已经表明,corticomuscular耦合的水平与自愿的输出力的大小(21)或中央驱动,目前的研究发现增加肌电图(代表中央驱动),但降低EEG-EMG一致性在SC的第二阶段。这个观察是矛盾的随意肌力量之间的积极关系/肌电图和EEG-EMG一致性39]。我们的解释是,积极的关系可能只持有nonfatigue条件下。在我们的研究中,肌肉疲劳增加的积极影响中央驱动的一致性可能已经被影响疲劳等变化频率含量在脑电图和肌电图信号一致性。例如,一个信号的频带(例如,EMG)可能是减少在第二阶段相比其他信号(例如,EEG)。

EEG-EMG连贯性的病理生理变化在CRF参与者观察到当前的研究也可以解释其他corticomuscular异常,如细胞因子和神经内分泌的变化与CRF(癌症幸存者6]。在这些变化中,增加CRF患者的促炎细胞因子可能表明免疫过程的开关通过癌症或癌症治疗,可大脑信号,导致各种影响,包括疲劳(40]。但是,这些因素是如何生效仍未知。

中枢和周围神经病变在癌症幸存者是众所周知的,认为导致许多神经性疼痛等症状,认知功能障碍,虚弱和疲劳15,37,41,42]。动物和人类的研究都显示一致的发现脑白质损伤的化疗(43- - - - - -45]。众多研究也报道周围神经病变引起的化学药物(30.,46]。中枢或周围神经病变或预计会影响信号的生成和传导,和通信之间的信息中心和外围系统。从逻辑上讲,损坏由化疗或放疗对中央和周边系统及其不利影响的生理角色系统应该为自愿干扰正常corticomuscular信号耦合运动的活动。

的显著减少EEG-EMG一致性less-fatigued CRF患者的疲劳阶段一般是符合健康对照组的一致性变化做同样的运动任务。这种减少可能是由于不充分或抑制从各种来源,在神经元的输出(47,48]。抑制性反馈由集团III和IV传入纤维增加与减少肌梭便利在渐进式肌肉疲劳49- - - - - -52)或神经肌肉接点传播变化(53- - - - - -55]。所有这些变化都是疲劳引起的生理运动的任务,可以恢复足够的休息和睡眠,尽管这些变化导致的低相干值CRF患者相比,疲劳电动机的控制在两个阶段的任务可能主要是由于病理生理原因引起的癌症或癌症治疗,不能仅仅通过休息恢复(6,56]。一个有趣的观察是,似乎相干值减少从less-fatigue更为疲软阶段是CRF的小比健康的参与者。从数据可以看出5和6β频带,相关的相干性对头皮脑电图和肌BR和结核病没有明显不同的两个阶段之间的疲劳运动任务在病人组,而在对照组显著。α乐队,两个阶段的不同相干CRF组相比也较小,在对照组的大部分地区,除了顶叶皮质区。解释了小疲劳EEG-EMG一致性降低CRF参与者可能是他们的肌肉系统不如对照组(疲劳9,15- - - - - -17),也许经历过少影响耦合两个信号由于低水平的肌肉疲劳。

我们的研究结果表明,EEG-EMG连贯性的CRF患者组和对照组β乐队不是地区依赖(受试因素“区域”不显著)但肌肉依赖(受试“肌肉”是重要的因素 值小于0.01)。然而,在α乐队,两组的一致性是面积依赖( )而不是肌肉相关的。同时,β频带相干性的空间分布是不同空间分布的α乐队相干的病人。β频带相干性有明显的焦点周围的局部感觉运动区,而α乐队在顶叶皮层一致性有较高价值。这些差异可能意味着机制导致α和β的相干带至少部分是不同的。更有可能的是连贯性的β乐队主要是电机控制相关(19- - - - - -22),而α乐队的一致性更与电动机控制的认知成分(57,58除了电机运转[18,20.]。癌症幸存者与CRF通常也经历cognition-related症状,或多或少,如抑郁症59]。虽然我们排除了严重抑郁症患者在本研究中通过一个简单的问题,参与患者的认知功能变化的可能性不能排除。

这项研究有很多的局限性。首先,样本容量很小,这限制了我们推广我们的发现的能力。小样本容量的主要原因是该研究主要是由一个小的机构授予的目标生成试验数据为未来大规模研究。第二,癌症幸存者并不局限于单一类型的癌症,这使得它难以解释如果特定癌症造成或多或少的观测结果。第三,尽管所有的参与者口头鼓励尽可能长时间地保持持续收缩,执行任务的动机水平不是专门测量,因此,它是可能的,一组参与者可能有或高或低的动机比另一个执行任务,和动机的差异可能会影响电机的性能(收缩的长度)以及corticomuscular耦合的水平。然而,考虑到试验性质的研究和健壮的显著差异在功能性corticomuscular信号耦合在长期自愿肌肉收缩与CRF癌症幸存者和健康对照组之间,这些限制似乎并不显著影响研究的主要发现。

总之,本研究量化EEG-EMG一致性评估功能corticomuscular耦合与CRF癌症幸存者和健康对照组持续期间自愿机动任务,导致疲劳。结果显示显著和健壮的削弱corticomuscular信号耦合CRF与健康对照组相比,这可能是由于中央和周边神经病变导致癌症治疗和/或疾病本身。此外,CRF和健康的参与者表现出减少肌肉疲劳条件下功能corticomuscular耦合等少CRF减少,这被认为是由于疲劳感觉运动系统的生理变化。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突在这个研究。

作者的贡献

畅好江和杨气了同样的纸。

确认

我们要感谢Drs。Mellar戴维斯和Declan Walsh在招募他们的有价值的帮助癌症患者在克利夫兰诊所Taussig癌症中心,克利夫兰哦。本文中给出的数据是一个收集的博士论文的一部分co-first作者之一(QY)克利夫兰州立大学,美国俄亥俄州克利夫兰(60]。这项工作是克利夫兰诊所的部分研究项目委员会授予(RPC6700)、国家卫生研究院的基金(R01NS037400和R01CA189665),和一个国防部授予(damd17 - 01 - 1 - 0665) GHY和由中国国家自然科学基金(31771244),国家体育总局科研(2015 b040)和开放研究基金认知神经科学与学习国家重点实验室的CJ。