针刺通过β肾上腺素能受体降低自发性高血压大鼠肾交感神经活动和血压GydF4y2Ba

摘要GydF4y2Ba

交感神经系统通过肾上腺素和去甲肾上腺素进行调节GydF4y2BaβGydF4y2Ba-肾上腺素能受体(GydF4y2BaβGydF4y2Ba-在这项研究中，我们旨在研究针刺太冲穴（LR3）的作用和潜在机制自发性高血压大鼠的肾交感神经活动。未麻醉的大鼠每天接受针刺2周。平均血压（MBP）和心率变异性（HRV）在第0天、第7天和第14天通过无线电遥测进行监测。在第14天安乐死后，收集血液和肾脏并进行以下分析。通过ELISA检测肾上腺素和去甲肾上腺素。表达GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs采用western blotting和PCR检测。用放射免疫法测定肾素含量。针刺14天可明显减轻MBP的增加。针刺后HRV指数、所有正常NN区间标准差(SDNN)、低频分量与高频分量比值(LF/HF)均有改善。针刺可降低肾交感神经激活引起的肾上腺素、去甲肾上腺素和肾素含量的升高。此外，针灸减少了GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR表达改善GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR表达式。这些结果表明，针刺通过调节肾交感神经活动，缓解MBP的升高GydF4y2BaβGydF4y2Ba-阿尔斯。GydF4y2Ba

1.导言GydF4y2Ba

增强的交感神经系统活性与高血压的开发和维持相关联[GydF4y2Ba1.GydF4y2Ba–GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba].肾脏广泛的交感神经支配在高血压的发展中占有特殊地位。卡拉雷索和西列洛[GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba,GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba显示肾传入神经直接投射到中枢神经系统的多个区域，如外侧被盖区、旁辐网状核、延髓背侧迷走神经复合体、下丘脑外侧等，参与动脉血压的调节。肾传出交感神经活动参与肾素释放、钠潴留和减少肾血流量，这有助于高血压的发展[GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba–GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba]．在动物模型中，Kumagai和他的同事[GydF4y2Ba9GydF4y2Ba发现刺激传入交感神经可增加全身交感神经活动并引起血管收缩。此外，从理论上讲，肾传出神经或传入神经的衰减均有助于降低血压[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba]．肾交感神经系统主要通过儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)结合来调节血压GydF4y2BaβGydF4y2Ba- 肾上腺素能受体（GydF4y2BaβGydF4y2Baars)。此外,GydF4y2BaβGydF4y2Ba肾脏中的1-ARs可激活肾素释放[GydF4y2Ba10.GydF4y2Ba]因此，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活和血管紧张素II形成，然后血管收缩[GydF4y2Ba11.GydF4y2Ba]．因此，肾交感神经系统和GydF4y2BaβGydF4y2Ba- 对于调节外围阻力并在高血压发展中发挥重要作用至关重要。GydF4y2Ba

针灸已被推荐作为高血压的补充疗法。1996年，世界卫生组织在米兰会议上宣布64种针灸适应症，其中包括高血压[GydF4y2Ba12.GydF4y2Ba]许多动物和临床研究报告了针灸治疗高血压的疗效[GydF4y2Ba13.GydF4y2Ba–GydF4y2Ba15.GydF4y2Ba]．尽管在这些报告中存在一些分歧，但大多数报告都表明针灸可以显著降低血压[GydF4y2Ba13.GydF4y2Ba]然而，针灸降低血压的潜在机制仍有待阐明。针灸可影响交感神经系统。Knardahl等人发现，针灸可在人体内产生中度痛觉减退，同时调节肌肉交感神经活动[GydF4y2Ba16.GydF4y2Ba]Song等人提出，针刺预处理可提高致死性内毒素血症大鼠的存活率，这涉及到自主神经系统的激活[GydF4y2Ba17.GydF4y2Ba]．研究表明，电针可以调节慢性肾病大鼠的肾交感神经活动[GydF4y2Ba18.GydF4y2Ba]虽然针灸与交感神经系统之间的关系已在多种模型中得到证实，但针灸通过交感神经系统和神经系统对自发性高血压大鼠（SHR）的降压作用GydF4y2BaβGydF4y2Baars仍不清楚。GydF4y2Ba

本研究旨在验证SHR肾交感神经系统的激活是通过针刺介导的假说。此外，我们评估了这种肾神经介导的效应是否有助于SHR肾交感神经系统的下调GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR和GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR，导致SHRs血压下降。GydF4y2Ba

2.材料和方法GydF4y2Ba

2.1. 实验动物GydF4y2Ba

雄性SHR大鼠和WKY大鼠(12周)，体重260 ~ 300 g，购自中国北京维生河实验动物科技有限公司。动物被关在笼子里GydF4y2Ba摄氏度和湿度GydF4y2Ba%在12小时的光照/黑暗周期下，并自由接受标准饮食和水。实验程序按照中国中医科学院(北京)机构动物护理和使用委员会指南进行。GydF4y2Ba

2.2.动物分组和针刺刺激GydF4y2Ba

将大鼠随机分为4组，对照组（WKY）、模型组（SHR）、LR3处的针刺刺激组（位于脚背第一和第二跖骨之间）（Acu）和非穴位针刺刺激组（非Acu），每组10只大鼠。无菌一次性不锈钢针(0.3 毫米×40 mm，Hwato，中国）插入5 对于非Acu组，大鼠接受与Acu组相似的治疗，但针刺部位位于假穴位（双侧疑病症，10 WKY组和SHR组给予相同时间和相同水平的抓取刺激，无针刺刺激。每次针刺30秒，每日1次，为期2周（治疗6天后休息1天）。GydF4y2Ba

２．３．RadiotelemetryGydF4y2Ba

采用无线电遥测技术结合BP和HRV的快速傅里叶变换分析，测量BP和HRV。将DSCF-FS01 HRV装置或DSCF-FS02 BP装置(美国Softron公司)植入大鼠体内，观察BP和HRV随时间的持续变化。遥测技术和用于分析自主神经系统的技术在其他地方有详细的描述[GydF4y2Ba19.GydF4y2Ba]．简而言之，我们麻醉了腹腔内注射戊巴比妥钠（Sigma，USA）的大鼠。然后，将遥遥表置于腹腔中，将血压导管尖端插入下降腹主动脉中，并且电极引线如前所述近似于引线II取向[GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba]记录基线血压和HRV值之前，大鼠恢复7天。此时，大鼠已恢复其昼夜血压和心率变异性节律；手术和麻醉引起的变化也有所减轻。GydF4y2Ba

数据每5周取样一次 10分钟 昼夜不间断地记录血压和心率变异，并存储在硬盘上。使用SP 2006 Lan软件记录血压和心率变异。在早晨连续记录血压和心率变异值。在上午8:00至10:00之间进行测量，以分析血压和心率的自主控制。GydF4y2Ba

２.４.ELISAGydF4y2Ba

根据制造商的说明，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（美国R&D Systems）测量血浆和肾脏中的NE和E含量。使用微孔板读取器（美国赛默飞世尔）在450℃下测量每个孔中的吸光度 血浆和肾脏中NE和E的浓度通过标准曲线插值确定。GydF4y2Ba

2.5.实时定量PCRGydF4y2Ba

根据制造商的说明，使用Trizol试剂（Invitrogen）从肾脏提取总RNA。使用Rotor-Gene6000 1.7版软件（Corbett research）对mRNA的相对量进行定量。简言之，2 GydF4y2BaμGydF4y2Ba将cDNA的L与引物100混合 在每个反应中使用预先开发的分析试剂，并从Applied Biosystems购买。大鼠引物和TaqMan探针的序列GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR，GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR和肾素如表所示GydF4y2Ba1.GydF4y2Ba.样本一式三份进行测试，并计算靶基因和看家基因（18s rRNA）之间的阈值周期差异。使用GydF4y2Ba使用控制组作为校准器的方法，根据制造商的用户手册。对照组的相对mRNA数量的值为1，具有任意单位。GydF4y2Ba

2.6。免疫印迹分析GydF4y2Ba

以牛血清白蛋白为标准蛋白，采用BCA法(Bio-Rad，美国)测定每个样品中的总蛋白。一定量的蛋白质(20GydF4y2BaμGydF4y2Bag） 通过10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）对每个样品进行分离，并转移至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（美国鲍尔）。膜在5%的牛奶中在TBS中培养1小时 h在室温下。用于识别GydF4y2BaβGydF4y2Ba- ars，膜暴露于一抗(anti-GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR，1 : 250稀释，或抗-GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR, 1: 500稀释，abcam，美国)。洗涤后，用二抗(酶标抗兔抗体，1:5000稀释，KBL，美国)孵育膜。使用增强化学发光试剂(GE Health Care, USA)检测结合抗体。数据显示为GydF4y2BaβGydF4y2Ba- 与WKY组相比，肌动蛋白比和表达为折叠变化。GydF4y2Ba

2.7。放射免疫检定法GydF4y2Ba

为确定中华人民共和国，50 GydF4y2BaμGydF4y2Ba将1升血液收集到含有75%的EDTA中-GydF4y2BaμGydF4y2Ba尾静脉穿刺取清醒大鼠L型红细胞压积管。肾皮质标本在显微镜下解剖，液氮冷冻，−80°C保存至检测。肾素分析,组织,均质和两个30秒的脉冲的100倍超额均化缓冲(5%甘油/卷卷,0.1更易PMSF / L, 10更易/ L的EDTA,和0.1更易与L (4 - [2-aminomethyl] benzenesulfonyl氟化物)使用Polytron均质器(Kinematica),并在4°C 140000离心机GydF4y2BaGGydF4y2Ba将上清液与饱和浓度的大鼠肾素底物孵育5分钟，并通过放射免疫分析法（DiaSorin）测定血管紧张素I的生成。GydF4y2Ba

2.8。统计分析GydF4y2Ba

采用SPSS 16.0软件进行数据分析。所有值用平均值±标准误差(SEM)表示。处理组与对照组比较采用单因素方差分析，再采用事后最不显著差异多重比较检验。一个GydF4y2Ba价值GydF4y2Ba0.05被认为具有统计学意义。GydF4y2Ba

3.结果GydF4y2Ba

3.1.针刺对SHR血压的影响GydF4y2Ba

为了证实针刺的疗效，在针刺治疗两周后，通过遥测方法测量各组的血压水平（图1）GydF4y2Ba1（a）GydF4y2Ba)针刺前，SHR组、Acu组和非Acu组的平均血压（MBP）无显著差异(GydF4y2Ba)，但明显高于WKY大鼠。针刺7 d后，MBP显著低于SHR组和非acu组(GydF4y2Ba)虽然Acu组的MBP显著降低，但仍高于WKY组(GydF4y2Ba)这些结果表明，针刺可以降低血压，但不能将其降低到正常水平。GydF4y2Ba

3.2. 针刺对自发性高血压大鼠自主神经平衡的影响GydF4y2Ba

为了研究针刺治疗对自发性高血压大鼠血压的衰减是否与自动神经系统的有益作用有关，我们使用无线电遥测方法检测了所有组在第0、7和14天的心率变异性（HRV）（图GydF4y2Ba1（b）GydF4y2Ba–GydF4y2Ba1（d）GydF4y2Ba).所有正常NN间隔（SDNN）的标准偏差值和相邻NN间隔之间差的均方根值（rMSDD）通过短期的平均变化显示针刺对HRV的影响。针刺前，WKY组的SDNN高于其他组，而Acu组的SDNN在治疗7天后略有改善，但无显著性差异(GydF4y2Ba)在针刺的14天内，与SHR组和非Acu组相比，SDNN显著增加(GydF4y2Ba）.然而，四组间RMSSD无显著变化(GydF4y2Ba）.GydF4y2Ba

低频成分与高频成分的比率（LF/HF）显示了针刺对自主调节的影响。SHR组、Acu组和非Acu组的LF/HF在第0天和第7天显著高于WKY组(GydF4y2Ba)在第14天，与SHR组和非Acu组相比，针刺显著降低了LF/HF比率(GydF4y2Ba）.GydF4y2Ba

３．３．针刺对SHRs中儿茶酚胺含量的影响GydF4y2Ba

儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素（NOE）和肾上腺素（e），作为神经递质，在动脉BP的交感神经控制中起重要作用。因此，我们通过ELISA测试了血浆和肾组织中NE和E的含量（图GydF4y2Ba2.GydF4y2Ba)研究结束时，SHR大鼠血浆和肾组织中交感神经系统激活诱导的NE和E水平显著高于WKY大鼠。针刺LR3而非非非穴位可显著降低SHR组的NE和E浓度，WKY组和WKY组之间无显著差异d Acu组。GydF4y2Ba

3．4．针刺对人体的影响GydF4y2BaβGydF4y2Ba-自发性高血压大鼠的肾上腺素能受体GydF4y2Ba

NE和E均作用于肾上腺素能受体家族的G蛋白偶联受体，介导交感作用。在这个主要分类中，有几个子类型GydF4y2BaαGydF4y2Ba1,GydF4y2BaαGydF4y2Ba1B，GydF4y2BaαGydF4y2Ba1D，GydF4y2BaαGydF4y2Ba2A，GydF4y2BaαGydF4y2Ba2 b,GydF4y2BaαGydF4y2Ba2摄氏度,GydF4y2BaβGydF4y2Ba1，GydF4y2BaβGydF4y2Ba二,及GydF4y2BaβGydF4y2Ba3.在这项研究中，我们关注了其中两种受体，GydF4y2BaβGydF4y2Ba1及GydF4y2BaβGydF4y2Ba2.这两种受体亚型都与心血管控制密切相关。确定针灸的降压效果是否与患者的有益结果相关GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs的mRNA和蛋白水平GydF4y2BaβGydF4y2Ba- 分别通过PCR和Western Blot进行针灸治疗（图GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba).与WKY大鼠相比，SHR大鼠的体重显著增加GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR蛋白水平下降GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-Ar蛋白水平。针灸后，GydF4y2BaβGydF4y2Ba与SHR组相比，1-AR蛋白水平显著降低。信号比GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR蛋白与肌动蛋白的比值降低了约16.5% (1.01 vs 1.21)。相比之下,GydF4y2BaβGydF4y2BaSHR组与Non-Acu组1-AR蛋白水平相近。趋势GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs mRNA水平与蛋白水平一致。GydF4y2Ba

3.5.针刺对SHR血浆肾素浓度、肾肾素含量和肾素mRNA表达的影响GydF4y2Ba

肾传入小动脉介质中的球旁（JG）细胞是合成天冬氨酸蛋白酶肾素（血管紧张素II形成的限速酶）的主要场所。JG细胞与交感神经静脉曲张接触，并表达连接后蛋白GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs.激活GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs直接增加肾素分泌。为了阐明针刺对肾素的调节作用，我们采用放射免疫法检测肾素的浓度。如图所示GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba针刺LR3后，SHR组和非acu组血浆肾素(PRC)浓度显著升高，LR3针刺后显著降低。SHR大鼠肾素含量明显高于WKY大鼠。Acu组肾素含量明显下降，而非Acu组肾素含量下降不显著。SHR大鼠肾素mRNA明显高于WKY大鼠。针刺LR3可显著改变肾素mRNA水平，针刺非穴位可显著降低肾素mRNA水平。GydF4y2Ba

4.讨论GydF4y2Ba

在本研究中，我们表明LR3针灸减少了MBP和RH中的监管HRV。和治疗效果与肾交感神经系统有关，其可以通过e和ne水平的显着降低（交感神经活动的间接标志物）和肾素的含量（指示肾交感神经活动增加）的含量针灸血浆和肾脏。此外，针灸减少了GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR表达增加GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR表达，说明针刺对2-AR表达具有双向调节作用GydF4y2BaβGydF4y2Ba-阿尔斯。GydF4y2Ba

交感神经活动增强的自主神经失衡与高血压的病理生理学密切相关。在评估自主神经状态的各种可用非侵入性技术中，HRV已成为一种评估交感神经平衡的简单、非侵入性方法。在本实验中，我们关注三个HRV指数s、 SDNN与整体自主神经张力相关。因此，我们对SHR大鼠SDNN抑制的研究结果表明，交感神经平衡的稳态破坏。然而，由于rMSSD通常与迷走神经通路相关，我们对rMSSD不变的结果表明SHR大鼠交感神经张力增加。这一结果与h Schroeder的研究发现，在9年的随访中，基线时SDNN水平较低的个体患高血压的风险增加[GydF4y2Ba21GydF4y2Ba]．许多研究人员认为，为了更好地反映交感迷走神经平衡的活动，分析LF/HF比值而不是单一成分。Neto等人发现降低血压水平与降低LF/HF比值之间存在显著相关[GydF4y2Ba22GydF4y2Ba]在我们的研究中，较高的LF/HF比率表明SHR具有过度的交感神经激活和自主神经失衡。针刺治疗后，SDNN增加，LF/HF比率降低，但rMSDD没有改变。这些结果表明，针刺主要通过降低交感神经活动来调节植物神经系统的平衡。GydF4y2Ba

多年来收集的证据表明交感心血管控制的改变参与了高血压的发展、维持和进展。肾交感神经通过E和NE调节血压升高GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs表达式。两个主要的GydF4y2BaβGydF4y2Ba-AR亚型(GydF4y2BaβGydF4y2Ba1及GydF4y2BaβGydF4y2Ba2),GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR信号与心脏毒性有关。相比之下,GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR激活与心脏保护有关的信号通路。Gui等人发现了这一点GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR具有血管扩张效果，并且RAF激酶抑制蛋白可以纠正损害GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR治疗高血压[GydF4y2Ba23GydF4y2Ba]．因此，有人提出GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR是“心脏毒性亚型”，而GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR是“心脏保护亚型”。这两种受体调节外周阻力，反映了血管收缩和血管扩张机制之间的平衡。在此基础上，我们研究了针刺对E、NE和GydF4y2BaβGydF4y2Ba-阿尔斯。在这里，我们观察到，与WKY大鼠相比，SHR大鼠的E和NE的含量显着高。这给出了直接证据表明，交感神经系统在SHR中取得过度反应，并与之前的研究一致[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba,GydF4y2Ba25GydF4y2Ba]．然后针灸在LR3，而不是非遗址，可以降低E和NE的内容物。此外，针灸显着降低了表达GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR和1-AR增加GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR在SHR中的表达。因此，针刺治疗SHR的降压作用可能与机体平衡有关GydF4y2BaβGydF4y2Ba1 /GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR。GydF4y2BaβGydF4y2Ba-阻断剂疗法在心血管疾病的治疗中起着重要作用GydF4y2BaβGydF4y2Ba-受体阻滞剂已获得联邦药品管理局批准用于系统性高血压患者的口服用药[GydF4y2Ba26GydF4y2Ba].通过受体选择性分类，GydF4y2BaβGydF4y2Ba-受体阻滞剂可分为三类，即非选择性b受体阻滞剂、选择性b1受体阻滞剂和附加b1受体阻滞剂GydF4y2BaαGydF4y2Ba1受体阻滞剂活性。其中，非选择性b受体阻滞剂应用最为广泛。一般来说，GydF4y2BaβGydF4y2Ba-阻滞剂的耐受性良好，但可能会发生严重的副作用，这通常与药物有关GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR拮抗活性（例如，外周血管阻力增加，哮喘症状恶化）[GydF4y2Ba27GydF4y2Ba]Wong等人建议GydF4y2BaβGydF4y2Ba1与双受体β受体阻滞剂相比，选择性阻滞剂降低血压的幅度更大[GydF4y2Ba28GydF4y2Ba].据报道，针灸治疗高血压的潜在副作用较少[GydF4y2Ba29GydF4y2Ba]．此外，Zhang等报道针刺可以作为高血压患者的一种替代方法，特别是对于不能耐受抗高血压药物副作用的患者[GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba]．结合我们的实验结果，针灸可以减少GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR的表达与表达增加GydF4y2BaβGydF4y2Ba2-AR的表达，我们认为针刺的低副作用可能与增加的表达有关。GydF4y2BaβGydF4y2Ba2个受体，需要进一步研究。GydF4y2Ba

RAAS是调节血压的重要机制。因此，构成RAAS的任何分子的改变都会导致高血压的发生[GydF4y2Ba31GydF4y2Ba].典型地，交感神经系统通过GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR介导的肾素释放[GydF4y2Ba32GydF4y2Ba]因此，肾素的抑制可能完全抑制RAAS，导致血压下降。Hisa等人发现GydF4y2BaβGydF4y2Ba- 阻滞剂可以减少肾神经刺激诱导的肾素释放。在我们的实验中，我们发现针灸后的肾素含量显着降低。符合我们的结果，Lohmeier等。证明肾病减少血浆肾素含量减少并废除了高血压[GydF4y2Ba33GydF4y2Ba]然而，针刺对SHR中RAAS的影响需要进一步研究。GydF4y2Ba

肾交感神经系统在BP的调节中起着积极作用，其过度激活可以导致高血压[GydF4y2Ba34GydF4y2Ba]联合HTN-1和HTN-2研究提出，肾脏去神经支配是治疗高血压患者的一种有效和安全的方法，并引起了极大的热情[GydF4y2Ba35GydF4y2Ba,GydF4y2Ba36GydF4y2Ba]．与对称HTN-1和HTN-2相比，关联性HTN-3未能满足其主要疗效终点并对这些过孔期预期进行突然停止表明肾脏后期尚未准备好临床传播[GydF4y2Ba37GydF4y2Ba]．然而，一些研究人员认为，该研究的执行受到操作缺陷和药物依从性的阻碍[GydF4y2Ba38GydF4y2Ba,GydF4y2Ba39GydF4y2Ba]．尽管令人失望的简单性HTN-3的结果，但肾交感神经系统仍然是治疗高血压的潜在目标，我们的结果表明，针灸可以减少肾交感神经活动和低BP而没有相关风险。GydF4y2Ba

总之，我们的结果提供了证据，针刺LR3可以通过降低肾交感神经活动显著缓解MBP增加。针刺对肾交感神经活动的影响表现为HRV的改善和NE、E含量的降低。的减少GydF4y2BaβGydF4y2Ba1-AR和1-AR增加GydF4y2BaβGydF4y2Ba我们观察到的2-AR表达也可能与针刺对高血压的有益作用有关。GydF4y2Ba

相互竞争的利益GydF4y2Ba

作者声明他们与本文的内容没有利益冲突。GydF4y2Ba

作者的贡献GydF4y2Ba

荆温杨对肾素作用进行了实验，分析了结果，并写了大部分纸张。薛瑞王和方莉进行了无线电推动。杨烨和凌勇萧进行实验正在寻找GydF4y2BaβGydF4y2Ba-ARs功能。石广霞进行了肾上腺素和去甲肾上腺素含量的ELISA。刘存志构思了该项目的想法，并与杨景文撰写了论文。GydF4y2Ba

致谢GydF4y2Ba

中国国家自然科学基金（批准号81473501）、北京市医院临床医学发展专项资金支持（代码：ZYX201412）、中国国家基础研究计划（批准号2014CB4333）全部或部分得到了该项工作的支持。GydF4y2Ba

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