哺乳动物的神经胶质细胞昼夜节律调节的作用

文摘

昼夜节律是生物振荡一段时间约为24小时。这些节奏是由先天遗传决定计时系统称为“生物钟”。大量的蛋白质参与这个时钟的调节控制节奏转录的转录因子所谓的clock-controlled基因,参与多种生理功能的有机体。在大脑中,几个地区,除了视交叉上核,港口功能的时钟以一个精确的时间的时钟基因表达模式。这个表达式节奏并不局限于神经元也出现在神经胶质,这表明这些细胞参与昼夜节律性。然而,只有某些神经胶质细胞完成的标准被称为神经胶质时钟,即显示基于规范化时钟蛋白质分子振荡周期,这取决于视交叉上核的同步。在这个贡献,我们总结的当前信息活动在胶质细胞生物钟基因,他们的潜在作用振荡器以及临床意义。

1。介绍

大多数光敏生物都有内置测时的设备通常称为生物钟。这个词昼夜介绍了Halberg描述一段的生物节律约24小时,被人们统称为昼夜节律(1]。存在昼夜节律系统发育规模,在哺乳动物中调节过多的功能,比如rest-activity周期、激素分泌,和日常代谢的变化和体温2]。

胞内生理时钟是基于transcription-translation反馈系统驱动自我维持的时钟机制在视交叉上核(SCN,“主时钟”)和外围组织(“外围时钟”)3,4]。在分子水平上,分子机械产生昼夜节律时钟——涉及(生理运动输出周期过时的)BMAL1(大脑和肌肉芳基碳氢化合物核translocator-like受体蛋白1)控制的周期性表达形成每(期1 - 3),哭(隐花色素1、2)基因。这些基因产物形成了PER-CRY异质二聚体转移到核的抑制自己的转录。此外,一个附属监管循环涉及的有节奏的调节Bmal1转录的转录抑制因子的协调行动REV-ERBα(反向Erbα)和转录激活因子RORα(retinoid-related孤儿receptor-alpha)[5- - - - - -8]。

在哺乳动物中,视交叉上核同步多个外围时钟,在众多组织和细胞类型,可能是通过神经和体液的组合信号(2,9]。细胞的共识的身份振荡神经元细胞在大脑中指出,尽管它已经证明了胶质细胞也昼夜振荡器,和他们同步还依赖于视交叉上核(10- - - - - -12]。

神经胶质细胞构成了大部分人类神经系统的细胞,神经元的数量超过10倍,根据大脑结构进行了研究。特别是胶质细胞占据一半大脑的体积和参与多样化的功能,包括调节突触传递可塑性,行为,和突触的发展,这些细胞也参与神经退化(13- - - - - -17]。有趣的是,它被描述神经胶质细胞中也扮演着重要的角色在昼夜节律的调节18- - - - - -23),尽管很少有人注意这个函数。因此,我们在这里总结最近发现生物钟基因在神经胶质细胞,胶质细胞作为细胞的似是而非的作用振荡器,和可能的医疗影响生物钟基因的细胞类型。

2。生物钟基因在神经胶质细胞

2.1。星形胶质细胞

这种类型的神经胶质细胞参与了细胞外K的缓冲⁺,调节神经递质释放24),形成血脑屏障,释放生长因子,和复杂的大脑机制的规定,如睡眠体内平衡(25)和内存(26- - - - - -28)等功能。

1990年,认为胶质细胞可能表达分子振荡,这是基于时钟蛋白质/。特别是,证明每个局部都在苍蝇的大脑神经元和神经胶质细胞,显示出强劲的昼夜节律和丰富11]。随后,大口水壶和同事报告说某些弱有节奏的苍蝇包含检测每只在神经胶质,这表明胶质振荡器起搏器驾驶节奏行为中起着重要的作用[12]。之后,证实了有节奏的生物钟基因的表达在老鼠和老鼠星形胶质细胞,表明这些细胞含有PER-based分子振荡抑制在缺乏神经信号(29日,30.]。这些astroglial文化能够显示7天的持续的节奏性当cocultured SCN外植体,而皮质外植体不影响韵律性(29日),这表明存在持续的节奏胶质细胞需要一个分泌神经因素表现在视交叉上核。温度循环乘火车Per1节奏在astroglial文化29日)但是不太可能相关的因素,因为接触SCN外植体持续胶质节奏没有任何温度的变化。

几项研究已经探讨了胶质哺乳动物PER-based振荡器的生理作用。据报道,Glast(谷氨酸和天冬氨酸转运体SCN内)表达和蛋白质含量呈现昼夜节律的光/暗周期(12/12小时)(31日]。但是,尚不确定是否这个节奏持续nonrhythmic条件(光常数黑暗或常数),换句话说,缺乏环境信息。结果Spanagel和合作者与观察有关GLAST水平是互补的,不显示一个明显的节奏性的Per2突变小鼠指出存在昼夜节律控制(31日]。Beaule和他的同事报道,培养皮层星形胶质细胞时钟变异动物减少了Glast信使rna和蛋白质含量32),提议,绝大多数的胶质谷氨酸(Glu)吸收活动是一个转录因子的功能时钟和Npas2(神经元不是域蛋白2)和转录监管机构Per2(32,33]。这种依赖可能解释为时钟的参与和NPAS2间接监管Glast转录或GLAST蛋白质稳定和/或本地化(34]。应该注意的是,没有证据证明Glu昼夜变化的吸收,建议noncircadian角色时钟蛋白可能参与的规定Glast基因转录或Glast信使核糖核酸的翻译和/或稳定(32,33]。

关于Glu,众所周知,这种神经递质参与光夹带的昼夜节律。2015年,据报道,在培养伯格曼胶质细胞,BMAL1表达式Glu时间和剂量依赖性。这种现象可能是由于稳定蛋白质磷酸化之后的PKA(循环AMP-dependent蛋白激酶)和/或PKC (Ca^{2 +}/ diacylglycerol-dependent蛋白激酶),指出Glu至关参与神经胶质BMAL1表达和神经胶质细胞在昼夜节律的控制是重要的小脑(22]。

它最近被证明不仅视交叉上核的神经元,而且视交叉上核星形胶质细胞具有起搏属性(35]。通过长期的实时成像,Brancaccio同时和同事codetected生理振荡神经元和星形细胞内钙([Ca^{2 +}]_我在视交叉上核),与(Ca^{2 +}]_我在昼夜生理水平见顶。因此,这些振荡的Ca^{2 +}]_我antiphasic和显示波形(互补35]。在相同的研究中,据报道广泛生理振荡细胞外Glu ((Glu)_e与星形(Ca)在视交叉上核阶段^{2 +}]_我。这些生理振荡(Glu)_e产生本质上的视交叉上核,也直接取决于星形新陈代谢(35]。使用药物抑制胶质和神经元亚型的Glu转运蛋白,持续生理振荡的Glu星形胶质细胞释放的。值得注意的是,(Glu)_e振荡是由共同的节奏释放和吸收,并阻止Glu吸收削弱的微调(Glu)_e/ (Ca^{2 +}]_我关系,减少神经元(Ca的节奏的鲁棒性^{2 +}]_我在视交叉上核。因此,视交叉上核的细胞振荡器逐步使失调,直到(Glu)_e/ (Ca^{2 +}]_我调整恢复。突触前NMDA (n -甲基- d)受体2 c-mediated glutamatergic gliotransmission抑制神经元活动昼夜的夜晚,这个机制是至关重要的维持生理节奏性的背视交叉上核(35]。因此,在昼夜夜,视交叉上核星形胶质细胞新陈代谢活跃(高(Ca^{2 +}]_我)和高水平(Glu的基线活动)释放到细胞外空间,进而激活突触前NR2C-expressing背SCN神经元,从而增加gaba ergic抑制语气整个电路。相比之下,在生理期间的一天,(Glu)_e减少胶质释放减少和增加EAAT-mediated Glu吸收因此,gaba ergic音调降低,从而derepressing自发的膜电位,神经元(Ca吗^{2 +}]_我,促进电子发射(35]。

此外,据报道,视交叉上核星形胶质细胞功能的昼夜振荡器,调节的SCN和rest-activity节奏(36]。节奏在视交叉上核星形胶质细胞的损失Bmal1删除会导致延长生理期rest-activity节奏。这Bmal1删除一个小比例的视交叉上核的细胞似乎视交叉上核和行为的变化周期节奏性的损失在20%的视交叉上核的细胞表达AVP(精氨酸后叶加压素)或10%的细胞表达Aldh1L1(特定星形标记)或GFAP(胶质原纤维酸性蛋白)36]。

早期的研究在视交叉上核星形胶质细胞显示高烈度的日常节奏在GFAP的表达37soma)和他们的报道和树突vasointestinal多肽和AVP-expressing SCN神经元,与修改的这些神经元的突触神经支配38,39]。GFAP的节奏模式中观察到持续黑暗SCN的仓鼠,老鼠,和老鼠37,40),这表明这些节奏是内在和外部独立的光信号。虽然每日振荡GFAP在视交叉上核的作用是未知的,它一直伴随着时钟功能的两个主要方面:代谢交流和可塑性38]。根据最后一个方面,它已经表明,老鼠缺乏Gfap显示长期抑郁小脑受损,但减少空调(41),长时间的活动,更arrhythmicity在恒定光照条件与野生型相比,40,42]。这些结果表明,GFAP在胶质细胞在调节神经元的功能上扮演重要角色。

GFAP的日变化鼠标SCN,以及NF -κ核因子B (-κB)在视交叉上核星形胶质细胞表达记录使用组织切片和原代细胞培养43]。特别是,在后一种情况下,有限合伙人(脂多糖),il - 1α(α)和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)促进了NF -的激活κB,这表明SCN星形胶质细胞调节的生理系统输入信号通过NF -免疫系统κB信号(43]。

RORα在小胶质细胞星形胶质细胞表达但不。研究使用犹豫者老鼠,有122个基点的删除RORα基因,使得识别几个函数的核受体,在外围和中枢神经系统。有趣的是,一个巨大的小脑的神经退化导致严重的共济失调也观察到在这些老鼠44]。

此外,它也被报道说RORα缺乏的老鼠有不正常的免疫反应,增加il - 1的含量β、il - 6和TNFα(45]。额外的报告显示,在原代星形胶质细胞培养,RORα直接参与炎症反应的调节通过抑制NF -κB通路。因此,检测不到发炎的迹象,核受体直接增加il - 6表达,而在炎症条件,RORα减少细胞因子诱导的il - 6upregulation [46]。

其他核受体REV-ERB参与炎症反应α和REV-ERBβ;受体表达在鼠C6细胞和星形胶质细胞文化来源于鼠皮层和脊髓(47]。特别是,在鼠C6 astroglial细胞,据报道,肿瘤坏死因子趋化因子显著增加Ccl-2(单核细胞化学引诱物蛋白1),il - 6,伊诺(诱导一氧化氮合酶),Mmp-9(矩阵metalloprotease-9)mRNA水平。然而,两种亚型的REV-ERB抑制TNF-induced upregulationCcl-2和Mmp-9信使rna水平。特别是REV-ERBα和REV-ERBβ减少通过HDAC3 MMP-9表达式(组蛋白脱乙酰酶3)(47]。此外,它已被证明,REV-ERBα抑制il - 6upregulation小鼠骨骼肌细胞和巨噬细胞48- - - - - -50),这表明这个核受体组织的活动。

昼夜节律生物钟基因的表达等Per1,Per2,Cry1,Bmal1可以观察到小鼠脊髓。令人惊讶的是,昼夜的表达GS(谷氨酰胺合成酶glial-enriched酶)考克斯- - - - - -1(cyclooxygenase-1)mRNA和蛋白水平也发现相同的大脑区域(51]。此外,昼夜变化GS的表达表明,星形胶质细胞的新陈代谢受到昼夜调制。而使用fluorocitrate astroglial函数的中断(胶质代谢抑制剂)导致振荡的抑制表达不仅GS和COX-1还生物钟基因的表达。这些发现表明,脊髓昼夜节律生物钟基因的表达依赖于星形胶质细胞的活性,抑制以来星形函数扰乱生理基因mRNA表达(51]。

Gliotransmission是星形胶质细胞的过程与直接的神经胶质细胞和神经元通过发射器如ATP的释放和Glu [42,52,53]。在活的有机体内ATP释放的昼夜模式似乎主要来自SCN内星形胶质细胞;然而,这些细胞外ATP节奏的功能的影响是未知的(54]。此外,它已经表明,星形胶质细胞显示每天依赖关键的细胞外ATP振荡时钟基因(时钟,Per1,Per2)和三磷酸肌醇信号(55),这表明细胞外ATP水平增强在一天的特定时间,和可能,clock-induced增加能量代谢和神经胶质活动存在(55]。

哺乳动物和昆虫神经胶质细胞调节生理神经回路和行为通过胶质钙信号(19]。遗传操作的胶质囊泡走私、细胞膜离子梯度,或内部钙存储所有导致心律不齐的运动活动果蝇有机体,星形胶质细胞,但不是其他类型的神经胶质细胞,昼夜调制的相关行为。应该注意的是,果蝇和哺乳动物的星形胶质细胞引起相似的函数由于其形态学和分子签名保存。此外,PER-based胶质振荡器不同步的节奏性行为并不重要,虽然这种振荡器的可能性需要昼夜光敏感或不能排除不同节奏的表达(19]。

最近,徐的存在和他的同事报道规范穆勒生物钟基因在哺乳动物的视网膜神经胶质。本研究不仅表明视网膜Muller细胞生成分子昼夜节律与其他类型的视网膜细胞,也表明这些视网膜细胞表现出独特的特性的分子生物钟与视网膜是一个复杂的系统。然而,重要的是要强调作者提到,老鼠和人类Muller细胞表现出特有的差异基因依赖的时钟(56]。因此,观察到人类Muller细胞展览在体外昼夜节律生物钟基因的表达,虽然节奏在这些细胞似乎并没有依靠Per1表达式。然而,在老鼠Muller细胞、基因敲除或击倒Per1导致arrhythmicity,表明人类Muller细胞可能减少依赖Per1表达调控节奏性(56]。额外Tosini和Menaker报道的证据表明哺乳动物神经视网膜包含一个基因昼夜振荡器(57]。不过,徐和同事建议穆勒神经胶质作为候选人时钟在哺乳动物的视网膜细胞群(56]。获得的结果在这两份报告表明,神经元和神经胶质扮演重要的角色在这个自治的一代的昼夜节律振荡器。

2.2。小神经胶质细胞

这些胶质细胞是中枢神经系统的主要先天免疫细胞和发挥重要功能的神经电路的维修,监管的行为,和功能性神经传递的状态(20.,21]。

知识分子钟在这种类型的神经胶质细胞是相对近期的事。2011年,证明了生物钟基因在培养小鼠持续表达的小胶质细胞和小胶质细胞行BV-2细胞。在相同的研究中,有报道称,ATP选择性地促进mRNA的表达和相应的蛋白质Per1通过P2X7 purinergic受体亚型在小胶质细胞(58]。年后,它被证实,皮质小胶质细胞包含一种内在的分子钟调节昼夜变化形态方面的能力(20.]。具体地说,它已被证实在小鼠小胶质细胞控制睡眠随周期变动的突触强度的变化通过扩展和收缩的过程(21]。哈亚希和他的同事们发现,猫(组织蛋白酶S, microglia-specific溶酶体在大脑中半胱氨酸蛋白酶)展品皮质小胶质细胞的生理表现。这样的表达猫诱发突触强度的昼夜变化的皮质神经元通过蛋白水解改性perineuronal环境。相反,改变猫导致hyperlocomotor活动,以及删除的昼夜变化突触活动和皮质神经元的树突棘密度的结果未能缩减规模在睡眠中突触强度(20.,59]。这个过程是必要的收购后续小说信息醒来20.];因此,小胶质细胞的功能障碍的内在生物钟可以参与社会行为异常(59)和神经精神疾病,包括抑郁症和认知障碍(60,61年]。

2015年,Fonken和同事报道,小胶质细胞具有生物钟机制和显示的有节奏的波动在基底炎症基因表达和炎症的潜力。有趣的是,在小胶质细胞与炎性潜力时段差异,这是由于观察到疾病的生理差异反应(23]。

最近,基本上和他的同事证明了Bmal1调节il - 6upregulation小胶质细胞暴露于使用siRNA针对有限合伙人Bmal1和Bmal1有缺陷的小鼠(62年]。这些结果表明,一种内在的小胶质时钟可能调节小胶质在病理条件下炎症反应在活的有机体内。它也被观察到Bmal1绑定的il - 6启动子区域只在细胞暴露于有限合伙人;组蛋白的化学修饰的,他们认为,发生在il - 6启动子区域与E-box元素(62年]。

2.3。少突胶质细胞

这些细胞是中枢神经系统的髓鞘神经胶质,提供轴突代谢支持(63年),和促进神经可塑性64年]。稀缺的关于这些细胞生物钟基因信息是可用的。先前的研究表明,少突胶质细胞的增殖取决于在海马的时间门,显示时间信息之间的紧密联系和胶质细胞结构(65年]。到目前为止,没有报告显示,少突胶质细胞内部生物钟。然而,它一直认为生物钟基因可能控制OPC(少突细胞前体细胞)增殖,因为这些海马的细胞表达细胞周期蛋白D1 (18),这是规定Per2基因(66年]。

3所示。临床意义

最近的研究表明,有缺陷的生物钟基因在大脑胶质细胞参与多样化的病态,主要在精神疾病。然而,重要的是要记住,一个时钟基因可以对健康有不同的影响,生物钟基因可能与几个相同的病理(详细审查,请参阅文献[67年])。特别是,突变时钟,Npas2和/或Per2都参与hyperglutamatergic场景由于减少GLAST表达式结果,减少Glu吸收(31日,32,68年]。在这种情况下,星形Glu释放有明显的病理生理影响像中风、多发性硬化和痴呆(69年]。此外,它已经建立,Glu调节水平的多巴胺等神经递质和神经肽,调解的积极和消极方面药物强化和奖励。通过这种方式,过度和hypoglutamatergic状态在特定大脑区域直接参与成瘾的不同阶段,包括开发、持久性和禁欲(68年]。实力雄厚,生物钟基因参与药物滥用联系行为的共同机制的调制(31日,70年]。

此外,改变Per1,Per3,Bmal1导致实质上的变化短期和长期记忆,大脑中的慢性氧化应激,可卡因的变化敏感,和协会的精神疾病(71年- - - - - -77年]。同样的,Npas2,Gsk3β,菲律宾,Cry1,时钟参与药物敏感的变化,以及在不同精神疾病,主要是双相情感障碍、精神分裂症、老年痴呆症和单极重度抑郁症32,78年- - - - - -82年]。

如今,干扰睡眠参数中是常见的。这些干扰与一系列的神经和精神障碍有关。有趣的是,生物钟基因也参与变化与睡眠时间,睡眠分裂和非典型反应睡眠剥夺后(83年- - - - - -85年]。然而,睡眠中断也有严重后果的免疫系统,导致免疫功能受损(86年,87年]。符合这些报告,它建立了免疫细胞表现出昼夜节律的生物钟基因的表达,进而,参与不同的免疫活动的监管。特别是,REV-ERB参与神经退行性疾病与炎症组件(47]。它已经证明了这个时钟基因压制巨噬细胞基因表达(88年)和目标炎性巨噬细胞通过直接调节的功能Ccl-2(50]。另一方面,Bmal1控制节奏贩卖炎症单核细胞炎症(网站89年]。一起把这些报告,可以表明,昼夜中断加剧炎症反应在两个外围(90年和中枢神经系统91年]。

此外,它已被证明RORα是一个重要的分子在不同病理过程包括氧化应激细胞凋亡和大脑缺氧,神经元和星形胶质细胞,由于其神经保护属性(44]。

最后,也异常的小胶质细胞与神经障碍(92年- - - - - -94年]。考虑到精神疾病的危险因素是时钟系统的功能障碍,是相关表明小胶质时钟可能是一个有趣的新的神经治疗制剂的发展目标。

4所示。结论

生物钟基因的表达在神经胶质细胞重视维护健康的大脑(表1)。实际上,生物钟基因相关小说发展的策略治疗等多种人类疾病的代谢和心血管疾病,免疫系统功能障碍、神经精神疾病,甚至是癌症。具体来说,生物钟基因的表达在神经胶质细胞的变化导致的不平衡问题glutamatergic系统,导致神经障碍;因此,了解神经胶质细胞的作用在大脑生理生理非常相关。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

确认

支持Donaji Chi-Castaneda SNI-CONACYT,实验室的工作(Arturo Ortega)支持CONACYT-Mexico(255087)和《看过Soluciones对位联合国墨西哥佛得角S.A. de的简历了。”

引用

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