长期高盐摄入包括减少SK电流PVN神经元兴奋性增加和预测在大鼠延髓腹外侧的髓质

文摘

证据表明,摄入高盐(HS)激活presympathetic室旁核(PVN)神经元,导致sympathoexcitation食盐过敏的高血压。本研究确定5周的HS(2%氯化钠)摄入改变了小电导Ca^{2 +}激活钾通道(SK)电流presympathetic PVN神经元和这种变化是否会影响神经元兴奋性。在全细胞电压钳记录,HS-treated老鼠明显减少SK电流与正常大鼠相比,盐(NS, 0.4%氯化钠)摄入PVN神经元。PVN的敏感性神经兴奋性,以应对当前的注射是在HS组相比,NS控制。SK通道阻滞剂apamin增强两组神经元兴奋性,但不影响神经元兴奋性的敏感性在HS组相比,NS控制。在HS集团,峰电位区间(ISI)显著短于NS控制。Apamin显著缩短了ISI NS控制但HS组有更少的影响。这些数据表明,HS摄入量减少了SK电流,导致神经元兴奋性增加PVN至少部分通过降低峰值频率适应和可能是一个前兆食盐过敏高血压的发展。

1。介绍

高架同情流出是一个食盐过敏高血压(SSH)的特征。同情外流引起升高的饮食消费的增加食盐(氯化钠)已经有据可查的基础SSH的神经机制,尽管许多其他压力为SSH的发展作出贡献。从我们的实验室最近的报告1- - - - - -4)和其他(5- - - - - -8)表明,SSH是至少部分的发展,神经源性。事实上,大量研究表明之间的联系提高细胞外氯化钠和夸张的同情流出的发展2,9- - - - - -12)以及中央高渗的氯化钠挑战不断增加系统网络体系结构(SNA) (2,9- - - - - -14]。然而,HS摄入如何激活交感神经系统(SNS) neurogenically尚未深入研究。

虽然有许多地区在大脑中导致交感激活和SSH的发展,下丘脑室旁核(PVN)有许多预测下游孤束核等脑区(15),延髓腹外侧的髓质(3,4)(RVLM),脊髓(16,17]。这些下游大脑区域能够调节和/或启动同情外流导致高血压。神经电路的关键路径的发展高血压是源自神经元的PVN的单突触的投影RVLM (PVN-RVLM) [1,3,4]。RVLM通路投射到脊髓intermediolateral列(IML) [18sympathoexcitation)具有较高的监管控制。因此,任何改变PVN-RVLM神经元兴奋性可以在sympathoexcitation产生深远的影响。

像其他中枢神经系统(CNS)地区,PVN神经元活动的监管不仅由突触活动也由内在膜性质和兴奋性。小电导钙^{2 +}激活K⁺(SK)通道已经被记录在大脑区域神经元兴奋性的主要监管机构(19- - - - - -22]。它已经证明了SK渠道也在控制起着重要的作用在体外神经元的兴奋性presympathetic PVN-RVLM和在活的有机体内同情流出的老鼠(3,23]。此外,SK通道功能的差别我们有报道称,对这些基因在PVN sympathoexcitation导致的神经元在大鼠慢性HS摄入(5周的2%氯化钠)24]。此外,我们的最新研究表明,损耗的内质网(ER)^{2 +}商店可能发挥作用在增加PVN-RVLM神经元兴奋性,这可能构成sympathoexcitation机制与HS老鼠摄入(24]。由于这一事实^{2 +}从ER释放是一个杰出的活化剂SK通道调节神经元兴奋性(25),我们假设减少SK电流可能导致PVN-RVLM神经元兴奋性的增加与HS老鼠摄入,可能构成sympathoexcitation的神经机制。这反过来可能前兆和因素的发展SSH通过改变的内在属性presympathetic PVN-RVLM神经元。

2。方法

2.1。动物准备和高盐饮食

男性Sprague-Dawley老鼠( ,250 - 400通用、泰康利)被单独安置在一个温控室(22日至23日°C) 14 h: 10 h光暗周期。老鼠年龄匹配和放置在高盐(HS, 2%氯化钠)或正常盐(NS, 0.4%氯化钠)。饮食相同的热量来自脂肪和蛋白质和总糖和蔗糖(哈伦)。所有的实验和外科手术的指导下进行了美国国立卫生研究院的指导实验室动物保健和使用的批准机构的动物保健和使用委员会密西根科技大学。

2.2。PVN-RVLM逆行标记的神经元

老鼠HS饮食5周后被标记的商品饲料,和NS老鼠年龄匹配和标记。从侧RVLM PVN神经元逆行标记(如前所述)(1,3,16]。简单地说,老鼠与腹腔内戊巴比妥钠麻醉(50毫克/公斤体重),放置在一个立体定位框架,和一个小毛刺钻孔揭露小脑。一个玻璃微量吸液管被放入了加压RVLM区域(坐标:−13.0毫米尾前囱,1.8毫米侧中线,和9.2毫米以下的头骨)和100 nL红fluosphere微球(生命技术)注入。每只动物收到每日注射青霉素G (30000 U / 100通用体重,皮下注射)和meloxicam(1毫克/公斤体重)手术后3天。示踪剂的位置验证了尸检在组织学部分通过RVLM(图1)。相同的手术进行老鼠NS饮食。

2.3。电生理学

执行全细胞膜片箝记录,方法利用改编自我们的和别人的之前的出版物(1,4,26]。简单地说,五至七天逆行标记后,老鼠与异氟烷麻醉在O (5%₂)和斩首。大脑被迅速删除,浸在冰冷的切削液(~ 3分钟)包含(206毫米)蔗糖、2氯化钾,2 MgSO₄1.25不₂阿宝₄26 NaHCO₃1 CaCL₂1 MgCl₂0.4、10 d -葡萄糖和抗坏血酸。同渗重摩和pH值调整到290 - 302 mosmol / L和7.32 - -7.40,分别。切削液pH值和阿宝₂由连续吹嘘95%啊₂-5%的公司₂。大脑块包含下丘脑被切断和固定在振动切片机(徕卡VT 1000年代;徕卡,胡桃胡同,德国)。冠状切片通过PVN是切割厚度250μm。片在30°C孵化1 h在人工脑脊液(ACSF)包含(125毫米)氯化钠,氯化钾,2 MgSO₄1.25不₂阿宝₄26 NaHCO₃2 CaCl₂0.4、10 d -葡萄糖和抗坏血酸(同渗重摩:295 - 302 mosmol / L, pH值7.32 - -7.40)。片被转移到玻璃底记录室和从一个正直的显微镜(尼康)配备DIC光学、数字化、红外(IR)过滤器,和一个IR-sensitive摄像机(C2400滨松,布里奇沃特,NJ)。一个适当的过滤器是用来可视化神经元逆行标记红色fluospheres(图1)。

贴片电极拉(燃烧/棕色的p - 97,萨特乐器,诺瓦托,CA)硼硅玻璃毛细血管和抛光的提示抗4 - 8 MΩ如前所述[1,4,26]。电极满心的解决方案包含135 K-gluconate(毫米),10消息灵通的,0.1 EGTA, 1.0 MgCl₂1.0氯化钠2.0 Na₂ATP和0.5 Na₂三磷酸鸟苷(同渗重摩:280 - 285 mosmol / L, pH值7.3)。我们的细胞内的解决方案包含一个EGTA低浓度(0.1毫米),使细胞内的积累^{2 +}在膜去极化激活的SK频道(3,16]。一次GΩ密封实现在全细胞配置中,细胞电容(C_米)、接触电阻和静止膜电位(V_米直到稳定)监控。细胞,符合以下标准包含在分析:动作电位振幅≥50 mV阈值达到峰值,输入电阻(R_输入)≥0.5 GΩ(由注入−20 pA控股的潜力−80 mV),休息V_米-−50 mV。录音是使用一个Axopatch 200 b放大器和pCLAMP软件(10轴突仪器联盟城市,CA)。信号过滤1 kHz,数字化10千赫(1400 Digidata,轴突仪器),并保存在电脑上进行脱机分析。

2.4。当前记录SK

研究SK电流、电压钳记录进行如前所述[1,4),与细胞内的解决方案包含一个营地模拟8 - (4-chlorophenylthio) 3、5环腺苷酸(8 cpt-camp, 50μ米)阻止缓慢afterhyperpolarization当前的(1]。录音进行的河豚毒素(TTX, 1.0μ米)阻止电压门控钠通道和四乙铵(茶、1.0毫米)阻止电压门控钾通道。膜电位夹在−60 mV和加强为100 ms + 10 mV。在返回V_米−60 mV,向外一个尾巴当前记录。进行时间控制在5、10和15分钟。时间控制尾电流后,apamin(100海里)又浴用于选择性地阻止SK渠道和记录在5、10和15分钟postapamin治疗。尾电流记录治疗期间是减去从相应的控制尾电流隔离apamin-sensitive SK电流。衰变的SK电流进行了分析与单阶段拟合减去当前指数。

2.5。神经元兴奋性测试

兴奋性神经元的NS和HS老鼠研究在没有TTX current-clamp模式中,茶,或8 cpt-camp以前描述(1,4,26),轻微的修改。与膜电位调整−80 mV连续负电流注入,一系列的方波电流注入了步骤+ 25的pA,每800毫秒的时间。确定动作电位电压阈值(V_t),斜坡电流注入(0.2 pA女士⁻¹1000 ms)由一个潜在−80 mV。方波和斜坡电流注入了同样的神经元。去极化的R_输入+ 25 pA电流注入了800 ms和电压变化的测量。去极化的R_输入使用欧姆定律计算(V= (我/R))。必须指出的是,电流和电压钳记录是由不同组的PVN-RVLM神经元。

2.6。化学物质

所有化学品都来自Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)除了TTX(英国Tocris生物科学)和茶(丙烯酰胺BioChemika,瑞士)。

2.7。数据分析

总结数据报告为±SEM手段。根据实验,组织意味着使用一个未配对的测试比较,单向或双向方差分析与事后分析。差异被发现时,Newman-Keuls多重比较检验被用于比较测试(GraphPad棱镜,v5.0)。差异意味着被认为是重要的 。

3所示。结果

3.1。比较被动膜性质

静止膜电位(V_米),去极化R_输入全细胞电容(C_米)、射击动作电位和电压阈值(V_t)从NS PVN-RVLM神经元的控制和HS组比较,无显著差异被确定在没有或浴apamin(表的应用1)。

3.2。高盐饮食会降低SK PVN-RVLM神经元电流

我们实验室曾表明,HS饮食和皮下注入angⅱ诱导病变SSH在雄性SD大鼠的状态模型。这种高血压模型显示减少SK水流和增加PVN-RVLM神经元兴奋性(1]。单独确定商品是否能够改变PVN-RVLM SK电流,我们进行全细胞电压钳记录的SK电流PVN-RVLM神经元从NS和HS diet-treated SD大鼠在持有−60 mV的潜力。我们的结果表明,SK电流HS老鼠NS相比显著降低大鼠(12.9±6.9 pA和37.1±6.5 pA, )。图2(一个)显示了一个代表SK电流跟踪从相同的神经元apamin之前,SK通道阻滞剂在NS(黑),治疗后的apamin NS(红色),和SK当前总额减去NS (插图)。图2 (b)显示了一个代表SK电流跟踪相同的神经元在HS老鼠,之前apamin(蓝色),后apamin(紫色),和减去总目前SK (插图)。图2 (c)汇总数据的SK电流在NS(黑色, )和HS(蓝色, )。图2 (d)汇总数据为SK NS(黑色)和海关之间的电流密度(蓝色)。SK电流密度计算的总SK细胞电容电流除以。

3.3。高盐的摄入量和SK通道在调节神经元兴奋性的作用

测试是否HS摄入改变兴奋性和是否降低SK电流构成机制的HS摄入引起兴奋性的增加,PVN-RVLM神经元从NS和HS-treated老鼠受到连续的去极化电流注入(0 - 200 pA,积极)。分级目前注射诱发分级增加发射频率和达到饱和在NS + 200 pA当前神经元。这些数据证实了我们之前的发现关于PVN-RVLM NS和HS-treated老鼠之间的神经元兴奋性24]。强有力的SK通道阻滞剂Apamin,显著增加神经元活动频率相比,NS神经元NS神经元没有Apamin (+ 200 pA, 49.4±3.2和18.5±2.5赫兹, )。图3显示代表NS控制(图的痕迹3(一个)、黑)与apamin NS(图3(一个)红色),海关控制(图3(一个)、蓝色)和HS apamin(图3(一个)、紫色)+ 200 pA电流注入。电流注入刺激反应是构建NS和NS apamin之间顺序去极化电流注入(0 - 200 pA)。显著增加( )兴奋性观察在100、150和200 pA电流注入与apamin NS(图3 (b)(左)红线,双向方差分析)相比,NS控制(图3 (b)(左)黑线,双向方差分析)。线性回归的电流注入响应很适合和显示线的斜率增加NS apamin相比NS控制(图3 (c),0.25±0.013和0.10±0.004, 和NS)。同样,PVN-RVLM神经元从HS小鼠表现出显著增加发射频率比NS神经元(30.0±4.8和18.5±2.5赫兹, )。SK通道封锁与HS apamin PVN-RVLM神经元兴奋性神经元增加相比,HS控制(45.4±5.4和30.0±4.8赫兹, 相比),但并未显示差异与apamin NS(45.4±5.4和49.4±3.2赫兹)。海关控制电流注入刺激反应曲线构造和HS apamin PVN-RVLM神经元的去极化电流注入(0 - 200 pA)。一个重要(__ )兴奋性的差异是注意到在HS 200 pA电流注入控制(图3 (b)相比,蓝线,双向方差分析)与apamin HS(图3 (b),紫色的线、双向方差分析)。线性回归的电流注入响应很适合和显示线的斜率增加HS apamin相比HS控制(图3 (c),0.28±0.010和0.18±0.007 对HS)。治疗NS和HS apamin增加直线的斜率几乎相同,(0.25±0.013和0.28±0.010)并没有统计上的不同。这些数据表明,SK渠道导致神经元兴奋性的规定,海关减少SK通道功能,有助于增加PVN-RVLM神经元兴奋性通过对刺激的敏感性增加。

3.4。高盐摄入量和SK渠道的作用在调节峰值频率适应

SK通道的测试功能障碍是否有助于增加神经元兴奋性与HS老鼠摄入通过抑制尖峰频率适应(SFA), PVN-RVLM神经元从NS和海关,有或没有apamin,分析了峰电位间隔时间(ISI)在动作电位- 12 + 200 pA电流注入。我们发现NS控制细胞相比,封锁与apamin显著降低三军情报局(图4(一)(左)。此外,HS细胞没有apamin也表现出ISI时间比NS控制细胞(图4(一),对吧)。三军情报局线路已配备了一个线性回归,分析了斜坡给整个国家林业局的理解。NS控制细胞相比,NS, apamin有显著降低(图的斜率4 (b),2.07±0.186和0.242±0.058, 和NS)。同样,HS控制细胞相比,HS apamin显著降低坡度,尽管不是在NS细胞(图一样激烈4 (b),1.23±0.055和0.485±0.033 对HS)。海关控制细胞相比,NS控制细胞明显下降的斜率线(1.23±0.055和2.07±0.186, 和NS)。NS和HS细胞治疗apamin非常相似的斜坡ISI,(0.242±0.058和0.485±0.033)细胞没有apamin相比大幅减少。这些数据表明减少SK通道功能PVN-RVLM有助于提高兴奋性神经元与HS老鼠摄入的机制抑制尖峰频率适应(SFA)。

4所示。讨论

本研究探讨高盐的影响(HS)摄入SK水流和SK渠道的作用在调节兴奋性presympathetic PVN神经元。本研究的主要发现:(1)全细胞SK电流的振幅减少,神经元兴奋性增加HS组与NS控制。SK通道封锁与apamin诱发更大的兴奋性增加NS控制相比,在HS集团;(2)短峰电位区间(ISI)观察HS组相比,NS控制。Apamin显著缩短了ISI NS控制但HS组有更少的影响。这些数据表明,HS饮食减少SK电流,导致神经元兴奋性增加PVN-RVLM至少部分通过增加对刺激的敏感性和降低峰值频率适应(SFA)。

我们先前已经表明,老鼠和II-salt高血压SK电流减少,增加了PVN-RVLM神经元兴奋性(1,27,28]。HS摄入量的影响仅在SK渠道的属性和功能在这些神经元尚未深入研究。很明显,慢性HS摄入量能够改变许多神经元的属性。之前的出版物关于慢性摄入HS涉及大量的离子通道和神经信号传导机制影响,钾/氯转运蛋白2的差别包括对这些血管加压素神经元(29日),增加促炎细胞因子的生产(26,30.(氮氧化物),31日- - - - - -34),减少了GABA (35- - - - - -37)水平,降低谷氨酸脱羧酶在PVN [- 6733]。这些研究提供直接证据表明慢性HS摄入确实有一个戏剧性的影响神经信号分子和神经兴奋性。尽管如此,很少是已知的关于海关摄入量的影响PVN-RVLM神经元兴奋性和SK电流在血压正常的老鼠。也就是说,我们感兴趣的SK通道功能障碍是否继发于高血压还是SK通道功能障碍之前高血压的发展。

SK电流是如何减少大鼠与HS饮食有点不清楚这一点。不太可能改变是由于增加脑脊髓液中盐浓度(CSF)。中村和他的同事们证明了SD大鼠HS饮食没有可观察到的钠浓度的变化与动物相比,CSF NS控制(38]。此外,PVN封装为一个完整的血脑屏障(BBB)表明涌入的外围激素是不太可能39]。但是我们不能排除上游circumventricular器官(CVO)如subfornical器官(SFO),一个不完整的BBB和敏感的变化同渗重摩和外围循环激素如Angⅱ(11,27,40,41]。严重欺诈办公室有PVN的投影,它被假定改变SFO-PVN-RVLM神经元可能导致高血压的发展(11,41]。是否能够改变这种突触前输入的CVOs SK通道功能通过突触前神经递质释放或基因表达的变化还有待阐明。

相反的未知机制HS intake-induced兴奋性的增加presympathetic PVN神经元,SK通道在调节神经元兴奋性的贡献在大脑的其他区域一直记录在文献中。在nonhypertensive研究中,SK渠道已被证明调节infralimbic皮层神经元的兴奋性,导致灭绝恐惧记忆(42]。类似于我们的研究PVN-RVLM神经元,Criado-Marrero和他的同事发现神经元兴奋性的增加与apamin SK的封锁通道后,减少ISI的时间和去极化的增加R_输入infralimbic皮层(42]。在另一项研究中,杨发现SK渠道在脊髓背角的神经元兴奋性控制和mAHP,疼痛的治疗的潜在治疗价值(22]。在心脏运动神经元,林和他的同事们还建立了SK通道封锁与apamin-increased神经元活动频率,降低了mAHP,废除峰值频率适应(SFA)相比,神经元治疗没有apamin [43]。这些团体为SK渠道显著调节神经元兴奋性的概念,无论是在自主交感神经元,副交感神经元,大脑皮层神经元。我们的结论从自主PVN-RVLM神经元也与这些先前的发现一致。它还必须提到有一些区域特异性有关SK通道活动和神经兴奋性。顾和他的同事报道SK航道治理的差异之间CA1神经兴奋性神经元和破裂锥体神经元(44]。CA1神经显示没有改变mAHP apamin治疗后,而破裂锥体神经元的菌丝层显示减少Na⁺驱动,mAHP apamin后(44]。

SK渠道的作用方式调节神经元兴奋性的生产是一个向外K⁺电流响应去极化刺激,从而导致神经元回到一个更超极化膜电位。HS组的SK电流减少相比,NS,细胞内的积累K⁺HS组导致减少减少兴奋性的能力。当检查刺激反应的斜率,NS平均~ 0.1,显著增加与apamin ~ 0.25 NS。HS治疗大大提高了基线斜率NS相比~ 0.2 ~ 0.1和HS apamin ~ 0.28。自从SK电流显著降低商品和NS, ~ 12 pA与~ 40 pA,分别,我们属性增加对刺激反应敏感商品至少部分是由于减少SK电流。NS与apamin与HS apamin没有统计学差异的斜坡分级的增加电流注入。这个发现是支持我们的解释SK频道损失函数与HS PVN神经元在大鼠摄入神经元去极化刺激敏感性增加,封锁的SK渠道在NS或HS组apamin几乎相同的斜坡(图3 (c))。

SFA被定义为与广场去极化脉冲刺激时,神经细胞显示减少发射频率后首次增加。这种损失SFA通常至少部分由于减少了ISI (20.]。当检查的原始痕迹在NS + 200 pA电流注入控制细胞,SFA清晰可见动作电位之间的间隔逐渐延长(图3(一个)、黑色)。这种能力在海关控制细胞(图)不太明显3(一个)、蓝色)和NS(图中是完全没有影响3(一个)、红色)和HS(图3(一个)、紫色)神经元apamin对待。当检查ISI(图的斜率4 (b)),一个可以注意减少NS和海关之间的斜率分别为1.1 ~ 2.0和~。我们解释的斜率ISI HS组相比,NS控制至少部分由于亏损SK通道功能。支持这个解释是,SK的封锁通道显著降低ISI在NS的斜率控制和HS集团和几乎废除ISI NS控件间的差异和HS组。这表明,至少在一定程度上有助于减少SK通道功能降低ISI和损失的SFA PVN-RVLM神经元在大鼠HS摄入量。

4.1。的角度来看

HS摄入量是一个主要的危险因素可导致心血管疾病的发展。尽管商品本身可能不是导致高血压的临床表现,它能够改变神经元的内在特性尤其是sympatoexcitation的监管。本研究评估HS摄入量的影响在SK PVN-RVLM中水流和神经元兴奋性神经元和显示减少SK通道功能和HS PVN-RVLM神经元兴奋性增加饮食的动物。我们可以预计,一些因素,包括运动训练中表达上调SK通道功能PVN,反过来,减少交感传出和动脉血压在SSH或自发高血压。SK通道可能是一个未来的目标治疗salt-retaining心血管疾病包括SSH和充血性心力衰竭仍然是一个需要探索的话题。

信息披露

这些结果之前已经报道过的一部分以抽象的形式(高血压;2012;60:A506)。

的利益冲突

没有利益冲突,金融或否则,由作者声明。

作者的贡献

安德鲁·d·Chapp进行了实验。安德鲁·d·Chapp和陈Qing-Hui分析数据;安德鲁·d·Chapp和陈Qing-Hui准备数据。安德鲁·d·Chapp Qing-Hui陈起草的手稿;安德鲁·d·Chapp Renjun王,紫溪(杰克)程,判断,和陈Qing-Hui编辑和修订后的手稿;安德鲁·d·Chapp Renjun王,紫溪(杰克)程,判断,和陈Qing-Hui批准了最终版本的手稿;安德鲁·d·Chapp和Qing-Hui陈概念和设计的研究。

确认

本研究支持NIHR 15 hl129213(判断山)和NIHR 15 hl122952 (Qing-Hui Chen)。

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