文摘
创伤性脑损伤(TBI)是一种严重的医学和社会问题。由于复杂的创伤性脑损伤的病理生理机制,仍然缺乏有效的药物治疗。小胶质细胞是居民组织巨噬细胞位于大脑和有两个主要的偏振状态,M1表型和M2表型,当激活。M1表型与促炎细胞因子的释放和二次脑损伤,而M2表型证明负责抗炎细胞因子的释放和中枢神经系统(CNS)修复。在动物模型中,药理策略抑制M1表型和促进M2小胶质细胞的表型可以减轻脑损伤和改善创伤性脑损伤后的神经功能恢复。在这次审查中,我们旨在总结当前知识的病理意义小胶质M1 / M2极化在创伤性脑损伤的病理生理学。此外,我们回顾了一些药物,提供了对脑损伤后创伤性脑损伤的神经保护效应改变小胶质细胞的偏振状态。我们强调,未来的调查小胶质M1 / M2极化的监管机制在创伤性脑损伤是预期,这可能有助于开发新的药理干预创伤性脑损伤的目标。
1。介绍
创伤性脑损伤是世界范围的一个主要卫生问题(1,2]。创伤性脑损伤的病理生理机制是复杂的,不清楚,和有效的几种药物对创伤性脑损伤病人仍然缺乏。因此,进一步说明创伤性脑损伤的病理生理机制是必要的,它可以帮助开发新的药理干预对创伤性脑损伤的目标。
神经炎症,包括当地的小胶质细胞的激活和招募其他血液中的免疫细胞,以及炎性细胞因子的生产,在创伤性脑损伤的病理生理学中起着重要的作用3]。一方面,神经炎症是有害的,会导致脑损伤后创伤性脑损伤;另一方面,清除有害物质的存在是必要的,如细胞碎片,创伤性脑损伤后4]。因此,说明神经炎症的作用和潜在的分子机制在创伤性脑损伤的病理是极其重要的潜在治疗创伤性脑损伤的新目标。
小胶质细胞是大脑的常驻巨噬细胞细胞5),他们可以在应对迅速激活病理变化在中枢神经系统(CNS) [6,7),例如,创伤/缺血性脑损伤或蛛网膜下腔出血(SAH)。近年来,研究人员发现两种偏振状态的小胶质细胞被激活时,M1表型和M2表型(8- - - - - -11),就像在nonneuronal组织巨噬细胞12]。有很大的区别的角色两种活化小胶质细胞表型:M1表型与多种促炎细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α(TNF -),而M2表型证明负责抗炎细胞因子的释放,如白细胞介素- 10”(il - 10)、神经再生过程,如神经发生,血管生成,oligodendrogenesis, remyelination [10]。因此,如何改变M1 / M2比改善创伤性脑损伤后功能恢复已成为新的药物治疗在创伤性脑损伤的方向。在这次审查中,我们旨在总结当前知识的病理意义小胶质M1 / M2极化在创伤性脑损伤的病理生理学。此外,我们回顾了一些药物,提供了对脑损伤后创伤性脑损伤的神经保护效应改变小胶质细胞的偏振状态。
2。小胶质表型,在创伤性脑损伤的病理意义
在中枢神经系统的实质,小胶质细胞构成大约0.5%到16.6%的细胞,尤其是在白质(13]。这些小胶质细胞可以去除细胞碎片和有毒物质,从而维护中枢神经系统的体内平衡。迅速侮辱发生时,小胶质细胞激活,改变其形态为能动的“变形”状态,增殖,迁移到受损区域,它们释放多种细胞因子根据偏振状态(14,15]。如今,有越来越多的论文讨论的话题小胶质细胞的表型。关键字“小胶质细胞表型”从PubMed返回超过1700支安打在以后的2016年,超过一半的人发表在最近四年。因此,探索机制的小胶质细胞/巨噬细胞表型转变成为一个有意义的话题。
两个截然不同的偏振状态激活的小胶质细胞被发现,M1表型和M2表型,这取决于特定的微环境(16]。M1表型小胶质细胞诱导的促炎的分子,如脂多糖(LPS)或移行细胞(IFN -)。这种表现型密切匹配的经典活化阶段和分泌高水平的促炎细胞因子,如干扰素-肿瘤坏死因子-,il - 1、趋化因子和活性氧(ROS),这对宿主防御至关重要(17]。他们还分泌il - 10水平低(18]。M2表型小胶质细胞被分为三个亚型:M2a, M2b和M2c。这些子类型有不同的触发因素和表型标记。M2a亚型医学,可以引发的il - 4和IL-13,小胶质细胞的激活阶段是第一选择。它可以作为抗炎小胶质细胞亚型相比M1表型争夺精氨酸,氮池生产活性氮物种在M1阶段(19]。M2b亚型是一个混合活化的小胶质细胞,它生产支持和抗炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-、il - 6和il - 10,它可以治疗引发的有限合伙人和il - 1同时或激活IgA复合物(19,20.]。M2c亚型可以引发了il - 10;它可以关闭小神经胶质细胞的免疫反应(19),它似乎扮演一个角色在组织重构和基质沉积17)(图1)。M2表现型小胶质细胞的神经保护效应已经被充分研究过的,包括神经营养因子和抗炎细胞因子的分泌和细胞碎片的间隙通过吞噬作用10,14]。此外,M2小胶质细胞/巨噬细胞被发现开车少突细胞分化的过程中发挥重要作用的remyelination在中枢神经系统,可能促成转化生长因子-(TGF -)总科成员activin-A remyelinating损伤环境(21]。
因为不同的小胶质细胞的表型和功能出现在不同的阶段,有必要确定每个亚型的时间演化的小胶质细胞在创伤性脑损伤。然而,这个过程尚未完全了解,实验结果似乎不同的体外和体内模型之间。几年前在体外实验中,研究人员发现,“敏锐地活化的小胶质细胞”可以减少神经前体细胞生存和防止神经元分化,而“长期活化的小胶质细胞”可以促进神经细胞分化和细胞生存22]。一些实验研究支持,“长期活化的小胶质细胞”似乎M2表型小胶质细胞,而不是M1。例如,有一个改变在细胞因子的生产。在长期在体外实验中,当暴露于有限合伙人,促炎细胞因子il - 1/、il - 6和TNF -小胶质细胞分泌的强烈下降,而抗炎细胞因子il - 10和免疫调节前列腺素E2 (PGE2)大大增加,表明长期激活M2表型小胶质细胞可能在神经元分化和细胞生存方面发挥有益的作用[22]。此外,在正常的伤口和脊髓损伤(SCI)愈合,M1和M2a类型似乎是主要的亚型,脑损伤后立即开始,然后逐渐取代M2b和M2c亚型3 dpi后受伤后(天),表明扩散阶段的开始(23]。然而,随着体内创伤性脑损伤模型,研究结果有所不同。金等。24)发现CD206 (+) / CD11b (+) M2表型小胶质细胞增加1星期后皮质影响(CCI)控制,而CD86 (+) / CD11b (+) M1表型在4周小胶质细胞增加。在创伤性脑损伤的小鼠模型,瞬态M2表型小胶质细胞活化的小胶质细胞的初始表型在急性期脑侮辱和伤后5天达到高峰,但M1表型小胶质细胞升高直到至少14天(25]。最近,另一个体内实验表明,M2表型小胶质细胞调节是暂时性的,取而代之的是M1或混合过渡表型在受伤后7天26]。实际上,活化的小胶质细胞可以观察到在受伤的皮层损伤甚至1年后在鼠标CCI模型中,与病变的扩张和神经退化27]。慢性小胶质表型之间的冲突在体外和体内模型可能是由于复杂的信号事件周围的小胶质细胞体内,并探索机制这一现象可以帮助我们发现药理干预创伤性脑损伤的新目标。在人类中,使用正电子发射断层扫描(PET)配体(](R) PK11195 (PK),研究人员表明,增加小胶质激活可以持续创伤性脑损伤(17年后28]。人类大脑的另一个研究样本在创伤性脑损伤后发现,活性小胶质细胞可能存在创伤后长达18年(29日]。虽然这些小神经胶质细胞的表型没有澄清,这些活化的小胶质细胞表明慢性脑损伤后炎症反应。
此外,重要的是要知道这个分类系统只代表两个极端类型的活化的小胶质细胞。目前,这种模式将活化的小胶质细胞分成M1 / M2表型受到了挑战。不同于简单的微环境在体外实验中,复杂的信号事件后组织损伤体内会引起小胶质细胞/巨噬细胞复杂反应或者混合表型(30.),这与先前的研究集中在单细胞水平是一致的。同时在鼠标CCI模型中,小胶质细胞/巨噬细胞可以表达M1和M2表型标记在同一细胞在多个时间点(31日]。这种现象也被观察到在其他疾病如多发性硬化(32和皮肤鳞状细胞癌33]。活化的小胶质细胞数量也可以从早期的“健康”M2表型改变成“生病”M1表型和存在很长一段时间24,31日,34]。这种观点已经改变了我们的治疗创伤性脑损伤和其他大脑的概念近年来侮辱。治疗应该不再只关注抑制小胶质细胞/巨噬细胞激活,但他们应该更加注重M1 / M2的比例小胶质细胞的表型(减少有害影响的神经炎症10,14,35]。
3所示。小胶质细胞在创伤性脑损伤的偏振状态:药理干预的潜在治疗靶点
到目前为止,已经发现了许多抗炎药物管理创伤性脑损伤后的神经炎症过程。尽管这些药物显示神经保护效应在动物模型中,在临床试验中没有成功,也许由于严格的治疗时间窗和亚型的创伤性脑损伤的异质性。小胶质细胞是许多抗炎策略,追求的目标和他们的表型在创伤性脑损伤的治疗具有重要意义。如上所述,活化的小胶质细胞的主要表型可以从强烈激活M2转向长期激活M1后创伤性脑损伤(26]。这次小胶质细胞激活的依赖属性表明M2表型小胶质细胞可能有更多的潜在的清算在创伤性脑损伤的早期阶段,细胞碎片和M1表型小胶质细胞可能与慢性神经炎症的关系(35]。所以,抗炎策略,有针对性的整个小胶质细胞系统可能不是最好的答案。越来越多的研究试图监管M1和M2的比例表型脑损伤后小胶质细胞已经有前途的影响,这使得小胶质细胞的极化状态药理干预的新范式。策略抑制M1表型和促进M2小胶质细胞的表型可以缓解大脑细胞损伤和改善神经功能恢复等多种脑损伤动物模型的CCI [18,36)和大脑中动脉闭塞(MCAO) [37,38]。这些努力更多关注后神经发生,直接导致更好的长期预后。因此,开发药物,可以调节免疫系统通过改变M1 / M2比是一个有前途的药理干预创伤性脑损伤的治疗。
然而,尽管小胶质细胞的表型和角色已经知道多年来,许多药物抑制小胶质激活的效应仍被视为有抗炎的作用,许多研究评估小胶质细胞激活只使用pan-microglial标记如Iba-1或Cd11b [3]。事实上,小胶质细胞激活抑制总不能代表抗炎效应,治疗目的是远远超过抗炎。在本节中,我们回顾一些药物可能会提供创伤性脑损伤后神经保护作用通过改变小胶质细胞极化状态,和我们讨论的潜在机制。这些机制包括增强Wnt /β连环蛋白信号和JAK-STAT信号,抑制TLR4-mediated信号,p38 MAPK-dependent PPARγ激活。
3.1。二甲胺四环素
二甲胺四环素是第二代四环素与各种nonantibiotic生物效应,如神经保护在创伤性脑损伤实验模型,缺血和神经退行性疾病39]。抗炎效应是最著名的利用二甲胺四环素的神经保护作用。一系列的研究已经证明,二甲胺四环素可以抑制小胶质激活,使用pan-microglial标记在创伤性脑损伤,SCI,长官,和脑缺血40- - - - - -45]。虽然有大量的数据显示这种抗炎效应主要是由小胶质细胞,分子的目标仍然需要被发现。一个可能的解释是,二甲胺四环素可能通过抑制调节小胶质激活保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP),因为二甲胺四环素包含一个芳香ring-linked酰胺组就像其他竞争PARP抑制剂(46],PARP调节NF -κB驱动的转录和小胶质细胞激活47]。
尽管小胶质细胞抑制作用的巨大数据,很少有研究证实二甲胺四环素的功能改变M1 / M2小胶质细胞的比率。小林和他的同事们发现二甲胺四环素有选择性地抑制M1但不是M2小胶质细胞在小鼠肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)模型和主要培养小胶质细胞(48]。另一项研究使用minocycline-loaded纳米颗粒在SCI得出类似的结论49]。在抑郁症大鼠模型、慢性管理二甲胺四环素不仅pan-microglial标记的表达减少CD11b而且M1促炎细胞因子il - 1在虚假的脊神经结扎(SNL)动物。M2小胶质细胞标志物的表达MRC2和il - 10、il - 1β增加前额叶皮层的嗅觉bulbectomized-SNL老鼠,这表明慢性二甲胺四环素政府影响改变M1 / M2小胶质细胞标记(50]。最近,在脑缺血模型中,研究人员发现二甲胺四环素治疗可以显著降低肿瘤坏死因子的水平和il - 1并增加TGF -的水平、il - 10和YM1 [51]。这些结果表明,二甲胺四环素也可能的替代效应小胶质细胞/巨噬细胞活化在创伤性脑损伤,并必须进行进一步的研究来发现它。
3.2。道,
道,是一种生物TNF拮抗剂,它已被证明具有抗炎作用通过抑制大脑肿瘤坏死因子-(15]。考虑它的分子量,它太大了,通过血脑屏障(BBB);因此,它无法达到治疗脑脊液中浓度理论(52]。然而,实验证实道,可以渗透挫伤脑组织,原因未知,能发挥神经保护作用的一系列疾病,如创伤性脑损伤(53,54),科学(55,56缺血性脑损伤[],57,58]。服用依那西普在创伤性脑损伤的功能不仅是抑制小胶质激活(15),但也减少早期过度TNF -α在小胶质细胞(54和刺激新形成的神经发生53]。因此,道,可以减弱M1表型的影响小胶质细胞和神经再生效果,像M2表型小胶质细胞(18]。这些实验显示,服用依那西普在潜在影响改变M1 / M2比率和促进神经再生。此外,治疗perispinal道慢性中风和创伤性脑损伤病人可能产生临床改善,甚至十年后(59]。服用依那西普在创伤性脑损伤的治疗效果是值得研究的。
3.3。他汀类药物
他汀类药物,被称为3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂(β),是众所周知的影响降低血清胆固醇水平,降低心血管事件的风险60]。尽管他们的降胆固醇功能,他汀类药物的抗炎作用近年来已得到公认。因为pleiotropicity,他汀类药物已经用于缺血性中风的管理(61年),神经退行性疾病(62年,63年慢性硬脑膜下血肿[],甚至64年]。在创伤性脑损伤的管理,辛伐他汀衰减小胶质细胞和星形胶质细胞活化的影响,减少促炎细胞因子il - 1等、il - 6和TNF -(65年),抑制神经细胞凋亡(66年),诱导血管生成(67年]。虽然他汀类药物已被证明的小胶质细胞抑制作用,机制仍在探索。在培养小神经胶质细胞,伐强烈抑制小胶质细胞增生和粘连,另外增加等抗炎基因的表达Ccl2和处于受控,与小胶质细胞招聘(68年]。另一个体内研究表明,辛伐他汀可以起到镇痛作用通过干扰衰减脊髓小胶质激活的小胶质RhoA易位和p38 MAPK激活69年]。
据我们所知,还没有直接的证据,他汀类药物改变M1 / M2小胶质细胞的比例,但是一些研究表明一个肯定的答复。在体外实验中,辛伐他汀可能通过提高发挥抗炎作用的开关M1巨噬细胞表型M2巨噬细胞表型(70年]。阿托伐他汀在心肌梗死(也有显示类似的效果71年),可能促进循环单核细胞分化成M2表型巨噬细胞通过p38 MAPK-dependent PPAR激活(72年]。他汀类药物的影响在创伤性脑损伤小胶质激活和分化值得进一步的研究。
3.4。白藜芦醇
在许多可食用植物形成的白藜芦醇,对称二苯代乙烯对真菌感染的反应,证明有效的癌症,心脏疾病,和一系列的神经系统疾病体外和体内73年,74年),还包括缺血性中风(74年,75年),神经退行性疾病(76年),创伤性脑损伤(74年,77年],长官(78年]。有许多潜在的途径对白藜芦醇的神经保护作用,如激活沉默交配类型的信息监管2同族体1 (SIRT1),活化激酶(AMPK),核因子红细胞2 (Nrf2)途径74年),抑制NF -B、ERK和物/ MAPK通路(79年,80年]。抑制小胶质激活的白藜芦醇不仅发生在创伤性脑损伤模型(81年),但也在其他体外和体内模型(82年- - - - - -84年),可能通过激活SOCS-1-mediated信号通路(85年),这可能与神经发生(86年]。自然小胶质活动的调制器,白藜芦醇有能力抵消M1小胶质细胞激活的过度反应(87年]。在BV2小神经胶质细胞缺氧损伤模型,白藜芦醇抑制TNF -的mRNA的表达和促进了mRNA表达il - 10的88年),表明小胶质细胞表型变化的能力。另一个实验中使用LPS-stimulated小胶质细胞得出同样的结论,和JAK-STAT信号通路可能参与这个过程(89年]。因此,白藜芦醇在创伤性脑损伤的潜在价值值得进一步研究。
3.5。受体激动剂和积极的变构调制器
近年来,metabotropic谷氨酸受体5(受体)选择性受体激动剂(RS) 2-chloro-5-hydroxyphenylglycine (CHPG)和积极的变构调制(PAM) VU0360172吸引了越来越多的关注在治疗大脑各种侮辱。CHPG和VU0360172可以显著降低活化的小胶质细胞和改善神经功能的数字在一只老鼠血管内穿孔SAH模型(90年]。CHPG可能会限制神经炎症,改善创伤性脑损伤后功能恢复甚至一个月后(91年,92年],它显著减少的水平促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达治疗BV2小胶质细胞(93年]。这种抗炎效应可能是由g蛋白信号转导通路,包括激活磷脂酶C蛋白激酶C信号转导系统(94年]。然而,由于疲软的效力和大脑CHPG渗透率,研究者们已经发现了另一个更高效的mGluR5 PAM, VU0360172,其能力的M1和M2小胶质激活的平衡转向一个平方米表型体内和体外已被证明95年]。越来越多的研究已经报道了mGluR5受体激动剂的保护作用和PAMs,让这个年轻的毒品类有前途的代理在创伤性脑损伤的治疗。
3.6。Gp91ds-tat
Gp91ds-tat是一个选择性的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX-2)抑制剂。的神经保护效应gp91ds-tat首次被发现在脑血管失调相关的,随着年龄增长96年,97年]。最近的一项研究表明,gp91ds-tat可以显著提高功能恢复,减少炎症的SCI模型,伴随着减少M1小胶质细胞表型标记(98年]。似乎改变小胶质细胞极化和氮氧化物活动可能相互影响98年- - - - - -One hundred.]。在鼠标CCI模型中,gp91ds-tat显著减少神经元损伤和水肿(101年),和gp91ds-tat延误治疗(24 h后损伤)可能会改变M1和M2的平衡抗炎M2表型,减少氧化损伤神经元和认知功能缺陷(26,102年]。因此,gp91ds-tat可能承诺在治疗创伤性脑损伤的治疗效果。
3.7。罗格列酮
作为一个peroxisome-proliferator-activated受体(PPAR)受体激动剂罗格列酮不仅是一种抗糖尿病药,但也有神经保护代理,它展示了各种治疗脑缺血的影响(103年),创伤性脑损伤(104年],长官(105年]。一项研究表明罗格列酮的能力减弱小胶质细胞/巨噬细胞激活和创伤性脑损伤后神经元损失(104年]。在局灶性脑缺血小鼠模型和进步帕金森病,罗格列酮显示能够促进小胶质M2极化(103年,106年]。另一个PPAR -γ受体激动剂吡格列酮也被报道减少M1 / M2比在实验性阿尔茨海默病(107年),但PPAR -之间的关系γ受体激动剂和小胶质细胞表型转换还不清楚。因为研究罗格列酮在小胶质细胞的功能非常有限,罗格列酮在创伤性脑损伤的影响仍然需要探索。
3.8。阿奇霉素
许多大环内酯物抗生素可能有神经保护作用。其中,阿奇霉素是一次特殊药物,减少梗塞体积的影响,降低脑水肿,并增加在急性缺血性损伤神经功能缺损评分(108年]。此外,阿奇霉素已从促炎改变巨噬细胞表型的影响或者激活M2细胞M1 (109年,110年),可能通过抑制TLR4-mediated信号(111年]或激活的激活蛋白1和溶酶体功能障碍(112年]。观察这一效应不仅在慢性阻塞性肺疾病(110年在缺血性脑损伤中也113年和脊髓损伤114年)的剂量约150毫克/公斤。是否会有效地改变小胶质细胞表型在创伤性脑损伤的治疗仍有待确定。
3.9。级别alpha - 7烟碱乙酰胆碱受体受体激动剂
TBI-induced赤字级别alpha - 7烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆表达式被发现在认知障碍中扮演一个角色早在2003年(115年]。近年来,乙酰一直受到人们的关注。pnu - 282987, 7乙酰受体激动剂可能减弱SAH的早期脑损伤大鼠(116年),可以减少外围炎症和BBB破坏在创伤性脑损伤的老鼠117年]。另一个PHA568487 7乙酰受体激动剂,可以减弱神经炎症,氧化应激,在中风和脑损伤和骨折老鼠,可能通过减少M1表现型小胶质细胞/巨噬细胞的数量和增加M2表型小胶质细胞/巨噬细胞[118年,119年]。未来实验需要确定这些药物是否也有同样的效果在创伤性脑损伤。
3.10。Interleukin-1受体拮抗剂
Interleukin-1受体拮抗剂(IL1ra)是一个竞争性拮抗剂Interleukin-1 1型受体(IL-1R)。研究人员确定了il - 1受体拮抗剂在改善复苏的临床效果和延迟在缺血性脑损伤和创伤性脑损伤的细胞因子诱导十几年前(120年,121年]。几个实验il - 1抗体在创伤性脑损伤显示相似的结论122年,123年]。2014年,二期、随机、对照试验重组人类IL1ra严重创伤性脑损伤的报道使用这个代理承诺数据修改的神经炎症反应(124年]。最近,使用偏最小二乘判别分析,研究人员发现了一个“反直觉”rhIL1ra对小胶质细胞的影响,即rhIL1ra治疗可能会增加小胶质激活后严重创伤性脑损伤和可能偏差小胶质反应M1表型但不是人类创伤性脑损伤后的M2表型(125年]。这个结果让我们反思的理论将细胞因子划分为“支持”和“反”大脑炎症亚型简单地侮辱,如创伤性脑损伤。
3.11。细胞疗法
细胞疗法已被证明是有效的在许多类型的脑损伤,包括创伤性脑损伤(126年]。如今研究人员发现,细胞疗法的神经保护机制不仅仅限于更换神经元,而且免疫调节。莫舍等人表明,移植的神经祖细胞(npc)可以分泌多种信号蛋白有能力调节小胶质细胞功能和活动127年]。刘等人描述,npc和小胶质细胞可能会影响彼此的存在在一个同种异体coculture模型,和npc可能调节小胶质细胞的吞噬活性的能力128年]。这些结果导致了最近的一些研究在调节小胶质细胞疗法的效果/创伤性脑损伤后巨噬细胞表型。例如,静脉注射的多功能成年祖细胞(MAPC)和颅内注射人类的实验创伤性脑损伤后神经干细胞(nsc)既能证明M1 / M2比减少(129年,130年]。因此,调制的M1 / M2比通过细胞疗法可能是创伤性脑损伤后的治疗方法之一。
4所示。结论
到目前为止,仍然没有管理提供一个强大的利益在创伤性脑损伤,所以重要的是要找到治疗药物与脑损伤后承诺新的机制。神经炎症过程,具有双重作用,创伤性脑损伤后具有十分重要的意义。不同表型的激活小胶质细胞神经炎症过程中可以扮演不同的角色,因此,寻找新的药物可以改变M1 / M2比激活小胶质细胞可能是一个有前途的方法来减少神经炎症损伤和改善结果。在这次审查中,我们总结了当前知识的病理意义小胶质M1 / M2极化在创伤性脑损伤的病理生理学,我们列出了几种药物对创伤性脑损伤的神经保护效应改变小胶质细胞的偏振状态。
然而,一些限制在当前研究应注意。首先,评估药物对小胶质细胞的影响的方法必须跟上步伐;简单地抑制小胶质细胞的激活不能取代抗炎和神经保护。第二,出现时间亚型的小胶质细胞和周围的微环境的变化必须更深入地探讨这些细胞在创伤性脑损伤后发现上述药物的最佳治疗时间窗。第三,大多数当前的实验药理干预都集中在小胶质表型变化的现象,而对机制的研究更少。未来的调查应该关注小胶质M1 / M2极化的监管机制和发展新目标的药理干预在创伤性脑损伤,从而为创伤性脑损伤的管理提供了新的希望。
相互竞争的利益
作者没有利益冲突披露。
作者的贡献
Hangzhe徐和芷江王同样这项工作。
确认
本研究支持中药管理的关键项目,浙江省(没有。2014 zz006)。