提高中枢神经系统的可塑性:药物、干细胞疗法,Neuro-Implants

文摘

中风代表成年了残疾的第一个原因。自发恢复,依赖于内源性神经发生,允许有限复苏仍在50%的病人是功能依赖尽管理疗。在这里,我们提出一个对小说与强大的潜在药物疗法诊所。我们还将讨论新的途径脑损害患者的干细胞疗法的。一个有前途的未来发展的有效的药物来提高功能恢复中风后似乎是显而易见的。这些药物必须证明其功效也严重影响患者。干细胞移植的疗效已被证明,但必须证明其潜在的巨大脑损伤恢复组织功能最衰弱。新的答案可能躺在生物材料,稳步增长领域。生物材料应该像损伤大脑结构必须证明在建筑和增加功能重新连接主机内组织临床前测试。

1。介绍

中风等疾病仍长期衰弱尽管科学进步在中枢神经系统损伤的广阔领域。急性期后,没有有效的治疗方法提供给病人除了理疗。

现在众所周知,各种机制的大脑可塑性发生中风发作后,在急性期和超越1- - - - - -6]。他们可能部分占自发恢复运动功能(7]。因此,药物治疗越来越旨在提高这些过程以提高功能恢复(8]。

至于组织修复的损伤区域,内源性神经发生不但是产生成熟的神经元和神经胶质细胞在足够数量完全再生损伤中枢神经系统组织(9]。在过去的几十年里,这种观察导致强烈关注干细胞疗法治疗急性和焦的中枢神经系统损伤产生的病态,如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤(SCI)。移植干细胞有望(i)分泌对宿主组织起到营养作用的有利因素和/或(ii)实际上取代失去的组织和建立功能短期或长途与宿主细胞的关系。许多神经和nonneural干细胞类型显示承诺在中风的实验动物模型10,11)和非人类的灵长类动物(额定马力)模型的SCI (12]。使得干细胞临床前证据交付为安全性和有效性的临床试验治疗中风(13,14),创伤性脑损伤(15,16),科学(17]。然而,干细胞试验对大脑修复尚未显示一致的结果各自的功效和功能改善的人(18]。

实际上,当考虑干细胞移植在病变部位,重要的是要强调荒凉性质的组织。炎症过程,会引起神经胶质疤痕形成、阻碍增长的因素,不正常的组织结构,以及细胞外基质成分的损失使病变部位不利于成神经细胞存活和分化19,20.]。干细胞移植接近大脑病变可能会死,尽管免疫抑制剂治疗(21]。

一个有前途的方式为内生成神经细胞,移植细胞提供一个合适的微环境可能由生物材料发展的ECM置换和“支架”22]。生物材料旨在模拟中风的ECM增强了组织重建模型(23]。他们也可能是工程提供营养因素24]或引导轴突生长25]。植入生物材料刚刚达到第一次作用于人体的临床试验在脊髓受伤的26]。

Cotransplantation生物材料和干细胞已经成功测试了在治疗中风的临床前研究在慢性阶段在啮齿动物27,28]。虽然这种疗法诊所的翻译提出了技术上的挑战,我们认为这种技术开辟了令人兴奋的局灶性慢性脑损伤的治疗途径。

在这里,我们建议审查最近的创新药物、干细胞和生物材料治疗中枢神经系统损伤等的治疗引起的中风和科学。

1.1。药物

1.1.1。药物突修复

中枢神经系统轴突,不像那些在周围神经系统,长期以来被认为失去了分段后的再生能力。这个概念现在看来过时了。许多最近的研究揭示了蛋白质的存在,如勿动蛋白能够抑制轴突的髓鞘内生长,防止损伤轴突的再生。针对这些药物抑制蛋白质,如anti-NOGOs,已经成功地在啮齿动物和灵长类动物进行测试。克莱默等人进行了一项双盲安慰剂对照试验研究GSK249320,一个单克隆anti-MAG (myelin-associated糖蛋白)抗体,患者呈现温和走卒中后残疾(0.5米/秒的卒中后平均5天)。药物管理24 h和中风发作后9天,耐受性良好的三个剂量测试(1、5或15毫克/公斤,注射)。只有5毫克/公斤( 对安慰剂)剂量显著提高步行速度( 在112天内),和恢复在前60天(尤其明显29日]。这一结果表明,治疗剂量和持续时间可能会进一步优化。早期动物实验测试还表明,政府在第一周(可能更有效30.]。不幸的是,最近的一个大型试验对134名患者被打断缺乏功效尽管人源化单克隆抗体的安全(31日]。然而,anti-NOGO或其他分子可能在未来这一策略的有效性。

1.1.2。生长因子

生长因子如g - csf(粒细胞集落刺激因子),招募造血干细胞,被认为是用于中风治疗基于基本原理,他们拥有这样的有益的属性在中风急性期如谷氨酸的抑制分泌,减少炎症和凋亡和antiedema效果,以及proangiogenesis和神经发生属性在慢性阶段(32]。然而,没有功能的改善证明548年一群患者(33]。也发现类似的结果对于其他生长因子,如bFGF(基本成纤维细胞生长因子或trafermin),增加神经突生长。在急性期时,bFGF引起系统性不良反应和死亡率。II / III期试验中断在286例(34]。另一种神经营养因子,脑源性神经营养因子,证明是有毒的。因此,它不是目前可行的考虑使用这种生长因子治疗缺血性中风。

1.1.3。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)

我们的团队在图卢兹都集中在神经影像来发展和适应biomarker-based治疗策略。我们建议候选人生物标记(1)电动机的使用结果预测(35- - - - - -37)和(2)与证明治疗药物疗效评估的功能磁共振成像(38- - - - - -44]。我们的工作证实了其他球队,已经证明了ipsilesional运动皮层M1是电动机复苏的关键结构,因此一个合适的目标药物、干细胞和无创性脑stimulation-based疗法。功能主要感觉运动皮层的激活可能是增强政府的单胺能的药物。药物引起hyperactivations一直积极与汽车相关改善,甚至在独特的治疗剂量。然而,这个结果是引起小群体的中度残疾中风患者,和工作必须扩展到更严重的影响患者反应适度干预。我们组展示了,在一个双盲安慰剂对照多中心临床试验的118名患者,包括严重影响中风患者,氟西汀(百忧解)治疗显著改善电动机复苏(Fugl-Meyer规模和汽车署相比安慰剂。观察功能改进,更多的患者恢复了独立治疗组(改良Rankin评分(夫人))(45]。与另一个SSRI,最近的一项研究也得到了相似的结果以及减少了50%三个月美国国立卫生研究院的中风尺度与基线相比分数。达到在西酞普兰和39名患者57例安慰剂组(46]。建议在中风临床药物研究的设计制作(47]。Cochrane综述报道,虽然ssri类药物可能改善病人的独立,赤字,和神经状态,减轻焦虑和抑郁,intertrial异质性限制了得出有意义的结论。需要更大的临床试验来验证氟西汀作为中风治疗之前,在临床上可以规定(48),必须确认治疗疗效和确定最佳治疗剂量和长度。为此,在澳大利亚推出三期试验(http://affinitytrial.org)、瑞典(http://www.effects.se),英国(http://focustrial.org.uk)[49)和目标包括6000名患者,其中4530已经登记(集中3127(收),522年亲和力,和影响881)。ssri类药物诱导只有小和著名的不利影响和中风患者的耐受性良好。虽然临床证据效力待定,benefit-to-risk比率似乎现在赞成缺血性中风后ssri类药物的处方。

当考虑这个抗抑郁药物的作用机制,是有用的唤起历史实验,首先证明伴随发射期间中缝核神经元的运动和感觉运动突触的突触强度增加,短期和长期的便利化,雅各布斯和Fornal提出电动机便利化作为血清素激活的系统的主要功能(50]。它遵循SSRI治疗的好处可能进一步提高物理治疗。此外,最近的研究描述了其他生物效应SSRI药物如抗炎作用通过小胶质镇压和减少中性粒细胞浸润51,52),脑源性神经营养因子分泌增加(53,增强神经发生(参见下一节)和神经干细胞存活和分化54,55),即使在aged-brain损伤大鼠(56]。符合SSRI的神经源性的影响,研究表明,氟西汀改善陈述性记忆和增加海马体积的病人患有创伤后应激障碍(57,58]。

1.2。干细胞移植

神经发生,定义为大脑产生新的神经元的能力,已被证明在人59在神经源性的大脑区域,即海马齿状回和subventricular区域的皮质。这些领域产生干细胞和祖细胞能够迁移到受损的大脑皮层和皮层下脑区和替换在卒中后患者失去了神经元1,9,60,61年]。然而,几成神经细胞生存达到完整的神经元分化。那些往往仍局限于病变边界,因此无法取代广泛的神经组织的损失。最近的研究表明,只有0.2%的神经元丢失(取代9]。

干细胞治疗策略旨在支持和/或刺激内源性神经发生的移植干细胞,通常通过静脉注射或颅内交付。干细胞疗法的一个好处可能释放神经保护,通过移植细胞营养或免疫调节因子。这些所谓的营养效应发生之后迅速移植,可能刺激内源性神经发生,血管生成,和新血管形成,以及减少细胞凋亡和炎症(62年]。然而,对于大规模的脑损伤和严重影响患者,营养效果将不太可能允许足够的组织再生。在这些情况下,干细胞移植,不仅提供营养支持,而且取代受损的神经元和大脑组织可以考虑。

干细胞交付的最小侵入性方法仍然是静脉注射的方法。这个过程的进行造血或间充质干细胞。临床试验必须满足严格的GMP(良好生产规范)规范控制质量和安全为移植的细胞。本条例规定细胞起源的所有方面,从细胞培养介质的成分(应避免依赖)动物源性食品的细胞细胞选择银行,必须基因稳定、同质并定期检查身份,可行性和不育。

1.2.1。间充质干细胞

(1)静脉交付。间充质干细胞的优点是相对容易隔离和放大可存取的组织样本。特别是,他们可能从脂肪组织中提取更容易比从骨髓。同种异体的干细胞移植可能呈现的这些细胞不表达主要组织相容性复合体(MHC)抗原。间充质干细胞可以分化成多种细胞类型(软骨细胞、成骨细胞、骨细胞、脂肪细胞、细胞和tendinocytes)和有能力移民向大脑受损组织(63年]。静脉成人间充质干细胞已被证明安全管理到目前为止(64年- - - - - -66年)和潜在的效率。最近的一项研究发现,静脉的多能祖细胞,尽管耐受性良好,没有产生显著改善(67年]。然而,包括病人的数量( ,intent-to-treat人口)可能没有提供足够的统计能力显示适度的影响。临床试验正在评估方法的有效性。任何有益的属性可能会由于营养效果,可减少神经炎症急性期在受损的薄壁组织和支持新血管形成。

(2)颅内交付。最近一期/ 2美国试验已经证明的安全的颅内移植间充质干细胞,基因工程能够短暂表达notch 1,一个因素能促进神经元分化(13]。18缺血性脑损伤患者(其中11人女性),平均年龄为61年,提供一个稳定的和慢性运动赤字收到损伤后移植6 - 20个月,随访一年( )。2.5、5或1000万SB263细胞由SanBio peri-infarct注入。概念验证研究表明细胞生存在cerebrolesioned动物移植后1个月(13]。宣布一个严重不良事件(无症状的硬脑膜下血肿)。署神经系统规模,欧洲中风量表,Fugl-Meyer规模结果证明复苏移植受者的显著改善。然而,由于道德原因,本研究没有控制的一组接受控制外科手术的患者。

1.2.2。脊柱内的嗅鞘细胞移植

嗅鞘细胞自体移植,从3慢性medullar损伤患者的嗅觉粘膜,产生了相当壮观的美国脊髓损伤学会改善类(a到B或C)分数在两个病人和更多的本地增强motricity第三病人[和敏感17]。虽然这些细胞的作用机制远未阐明,有人建议,这些“支持细胞”可能减少胶质疤痕形成,病变部位呈现更宽容的轴突再生。

1.2.3。颅内移植的神经干细胞

组织再生疗法的主要挑战是不仅替代丢失的神经元,而且建立功能重新连接。在这个视图中,选择一个细胞来源是很困难的。

在第一阶段2随机临床试验由Kondziolka et al .,脑内干细胞移植的可行性在14个稳定的中风患者证明(68年,69年]。虽然hNT2 (LBS-Neurons莱顿生物科学)干细胞系成功分化成神经元,这条线源于一个畸胎癌不再授权受审人由于其极其异常核型。这项研究包括一个小( )集团控制的患者,成对的理疗。11的PET扫描证明改善葡萄糖摄取的植入网站(注射3:上面,在病变部位下面)。功能恢复没有显著的改善治疗组比对照组。四名病人治疗,提出非惯用半球病变,雷伊测试的图中显示增强性能。这表明改善视觉空间的技巧和非语言记忆(70年]。

第一阶段第一次作用于人体的最近的一项研究使用了CTX0E03或ReN001细胞系(ReNeuron)来源于转基因胚胎干细胞来自人类胚胎神经上皮(14]。为了控制细胞的扩增,他们使用c-mycERT是技术驱动下雌二醇受体的表达它莫西芬(4-OHT)诱导培养基(添加)。细胞分裂被逮捕,分化为神经元和神经胶质血统被删除它莫西芬和生长因子诱导的媒介。重要的是要注意,使用它莫西芬治疗乳腺癌的女性能够重启移植细胞的分裂。出于这个原因,女性被排除在协议。呈现一个严重残疾的十一个人登记perilesional嫁接的2,5,10,或者2000万个细胞中风发病后6 - 60个月。没有收到任何免疫抑制治疗的患者。患者随访2年这无控试验的一部分。没有免疫或副作用是由移植细胞。适度的改进不同的运动尺度观察(署、Barthel指数、Ashworth手臂和腿痉挛状态的规模,和生活质量和健康状况EuroQoL五个维度问卷EQ-5D)。

虽然方法的设置来控制试验的身上但是nongrafted病人姿势现在不能克服的技术和伦理困境,真正的干细胞干预措施的有效性不能充分验证没有这个条件和更大的患者群。Perilesional细胞注射到健康组织往往是为了执行优化干细胞生存。迅速发生营养影响现在这种方法的建立;然而,真正的功能替换丢失的细胞仍然是稳固了虽然很难在人类身上测试。

而再生医学策略旨在取代由颅内损伤神经组织移植,病变部位微环境多没有益处祖生存和分化是由于细胞外基质(ECM)成分的破坏由瘢痕组织替代或孤立的(19,71年]。治疗的有效性是有限的,只有5%的移植细胞存活。一个令人兴奋的解决这个问题可能是由纳米技术支架。

1.3。Neuro-Implants

生物材料可以提供一个合适的支持细胞,取代失去的细胞外基质。他们可能会促进细胞存活和分化、血管形成、recolonisation胶质和内皮细胞的损伤组织从主机。更复杂的仿生材料也可能对生物目标引导轴突生长,恢复有效甚至长途受损和健康组织之间的连接。中风而言,这种创新领域的研究仍是目前临床前。

1.3.1。注射Nanometric生物材料

(1)纳米纤维。纤维生物材料nanometric维度的瘢痕组织中注入medullar损伤的大鼠模型。他们组成的肽autoassemble形成纤维和层粘连蛋白的抗原表位,包含一个ECM组件参与过程,如细胞粘附。轴突降的皮质脊髓束和以前那些不能提升的感觉神经元的交叉纤维胶质疤痕能够穿透生物材料和交叉病变。重要的是,汽车复苏显著增强在对待动物72年]。可生物降解和生物相容性的嵌段共聚物poly-lactic-co-glycolic酸和poly-L-lysine提高功能恢复后,老鼠和非人灵长类动物的部分和整个侧胸脊髓半切术(73年]。激励、临床试验正在进行,这种方法的安全性在人已经发表在一个案例中26]。

(2)水凝胶。高分子水凝胶是另一个候选生物材料植入细胞的支持。例如,聚乙醇酸(PGA)是常用的多孔,可生物降解,和完全人工合成的,这意味着它的确切成分很容易控制。公园等人包括神经干细胞可溶水凝胶,然后聚合内的病变部位(74年]。他们展示了令人信服的组织重建的啮齿动物模型缺血性中风(大脑中动脉阻塞(MCAo))产生巨大的损害。生物材料有利于神经突生长,连接主机和移植细胞之间的证明。Vascularisation和减少胶质瘢痕和单核细胞浸润也被发现。这种类型的方法展示了有前景的结果感觉运动和认知恢复(75年]。

1.3.2。微量注射生物材料

(1)微。容易注射微量生物材料珠也被开发出来。当注射在大鼠帕金森病模型,他们改善motricity,纹状体损伤体积,减少和降低黑质变性(76年]。

(2)结构化和指导生物材料植入物。我们的团队提出了一个战略长途连接的大脑区域使用生物材料植入神经干细胞,称为neuro-implants,会同LAAS-CNRS(图1)。他们是由PDMS(聚二甲硅氧烷)和微观结构来引导轴突生长在预定义的方向(图2)。我们进行了一个概念验证研究的功效neuro-implants相比单独植入大鼠模型的层次的损伤影响皮质脊髓束,产生损失的前肢力量和敏捷(77年]。植入物不会增加无功astrogliosis,疤痕或炎症反应。他们提高移植细胞的生存,他们的成熟,部分在植入物周围的病变部位组织重建。重建neuro-implants周围组织血管评估的HMPAO放射性示踪剂灌注SPECT成像(图3)。相比之下,损伤组织没有植入囊性空腔(图发展3红色箭头)。幸存的移植细胞数量的增加也可能营养对大脑可塑性的影响,如生长因子和抗炎因子的分泌(78年]。

2。结论

总之,有效的药物治疗方法正逐渐成为可用来改善卒中后功能恢复。然而,这些将不太可能允许壮观的严重脑损伤患者。目前许多研究团队努力证明干细胞移植的疗效,这表明承诺在许多脑损伤的临床前模型。然而,干细胞本身可能不是维修最广泛和衰弱病变。多希望从生物材料支架的发展,出现了一个快速发展的研究领域。这些理想的结构类似于大脑的结构(80年)和被证明与宿主组织如果可能允许足够的重新连接。如果不是,因为这种方法的复杂性,他们必须至少提供了一个非常高的好处之前,可以考虑在临床设置。

信息披露

文摘的已经在SOFAMEA(法国法语d与du所属在殷范提et l 'Adulte)会议。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢Carine Pestourie谁进行了老鼠SPECT / CT实验(无创性勘探服务,US006 / CREFRE Inserm / UPS / ENVT,图卢兹,法国)。他们也感谢劳伦斯Vaysse管理细胞培养和免疫组织学。这项工作在一定程度上支持了法国国家研究机构的资助(“Investissements d的未来”。anr - 11 - labex - 0018 - 01)。

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