镜像视觉反馈改善帕金森病的运动迟缓

摘要

镜像视觉反馈(MVF)疗法已被应用于改善中风患者上肢功能。当与运动训练相结合时，MVF通过增强两个初级运动皮质(m1)的兴奋性来改善训练手和未训练手的表现。运动迟缓是帕金森病(PD)的典型特征，其特点是运动执行缓慢。这种情况通常是不对称的，可能是由M1的低激活引起的。MVF疗法可以暂时治疗运动迟缓，因为未经训练的手受益于运动，通常在进行连续运动时受损更严重。本研究的目的是评价MVF治疗是否可以改善PD患者较重手的运动迟缓。12名PD患者和12名健康对照者进行了10分钟的手指序列，接受更多受影响/非优势手的MVF。在MVF训练之前和之后，参与者以他们自发的速度用双手进行手指序列。通过经颅磁刺激评估训练半球和未训练半球的M1兴奋性。MVF训练后两组各手的运动速度均有所提高。 MVF therapy enhanced cortical excitability of M1s in both groups. Our preliminary data support the use of MVF therapy to improve bradykinesia in PD patients.

1.介绍

运动迟缓是帕金森氏病(PD)的主要症状之一，定义为启动和执行单一运动时速度减慢，幅度逐渐减小，直至在重复的简单运动中完全停止[1，2]．当多巴胺在对侧纹状体的浓度低于60-70%时，帕金森病的运动表现，包括运动迟缓，可以单侧开始，通常在一个肢体段[3.]．在疾病的整个过程中，大多数病例主要特征的不对称性持续存在;不对称发病甚至被提出作为帕金森病的诊断标准。一般而言，运动迟缓表现在重复的/有节奏的自主运动，如手指轻拍或稳定的步态，从而导致帕金森病的运动困难，影响几乎所有日常生活活动[4- - - - - -6]．此外，PD患者可能表现出更大的运动速度损害，而不是运动幅度(反之亦然)，这些不同的表型可能对药物治疗有不同的反应[7]．

除了传统的康复方法外，行动观察(AO)最近被认为是一种改善PD患者运动迟缓的新技术[8]，即使在一次AO训练后，对手指运动的自发率也有积极的影响[8]．

镜像视觉反馈（MVF）疗法是一种创新的康复方法，在过去几年中吸引了越来越多的兴趣（综述见[9])。MVF疗法旨在以一种非常独特的方式提供来自患肢的视觉反馈，因为被试正在用相反的未患肢执行动作(因此从该肢体接受运动训练和本体感觉)，但从患肢接收视觉反馈[10]．MVF最初用于缓解上肢截肢后的幻影 - 肢体疼痛[11]．此后，该技术已成功应用于改善其他神经系统疾病的上肢功能[12，13]和老年人[14]．来自文献的数据表明，MVF与机动技能训练相结合，可以提高培训和未培训的手的性能，最有可能在主电机皮质（M1S）中诱导可塑性修改[15，16]．

上述证据为使用MVF疗法治疗PD患者运动迟缓铺平了道路。

实际上，MVF的一个有趣的特点是，只需要积极训练一只手，就可以同时提高训练手和未训练手的性能[15，17]．在运动迟缓的PD患者中，未训练的手应位于受影响最严重的一侧，该一侧进行连续或同时运动的能力严重下降[18]．用这种方法训练受影响较少的那只手可以改善另一只受影响较多的手的功能。此外，值得注意的是，PD患者疲劳与运动迟缓之间的关系仍在讨论中。疲劳是帕金森患者的常见症状，据报道患病率约为33% [19]．疲劳会影响康复计划的效果[20.，因此，假设运动迟缓和疲劳之间存在关系，训练受影响较小的一侧可能改善训练结果。最后，从神经生理学的角度来看，大量证据表明M1的低激活可能是PD运动迟缓的功能相关[21- - - - - -23]．

因此，本研究旨在(i)研究MVF治疗是否能影响运动迟缓的特定方面，如速度，(ii)探索MVF是否能像在健康对照组中已经报道的那样，诱导PD患者m1的兴奋性改变。(iii)阐明疲劳的严重程度是否可能影响经训练和未训练手MVF引起的运动表现变化。

为此，参与者接受了“镜像训练”，在镜盒外用PD患者受影响较少的一侧(健康受试者惯用右手(HS))连续执行手指运动任务。同时，要求所有参与者仔细观察镜子中的手的运动，以制造PD患者患患较多的手移动的错觉，以及健康对照组的左手(非惯用手)移动的错觉，从而形成视觉反馈训练[10]．在MVF训练前和训练后立即检测M1s的运动表现和皮质兴奋性。此外，在PD患者中，通过帕金森氏疲劳量表-16评估感知疲劳的程度。

我们的假设是:(i) MVF会诱发行为改善和皮质兴奋性的变化未经训练的一面在健康受试者和PD患者和(2)疲劳的程度被PD患者可能有更大的影响行为改善训练比未经训练的手。

2。材料和方法

２.１.研究设计与参与者

三十三名参与者（21例帕金森病（PD）和12名健康受试者（HS））进行本研究。12个PD和12个HS参与了主要实验（MVF训练），而招募了九个另外的PD患者参与对照实验（没有MVF的训练）。根据我们机构的政策和赫尔辛基宣言，从所有参与者获得知情同意书。该研究得到了热那亚大学当地伦理委员会的批准。所有PD患者（12名女性和9名男性;年龄，58-80岁;均值年龄)，根据英国帕金森病协会脑库标准诊断，从热那亚大学的门诊运动障碍诊所招募。所有患者均为Hoehn和Yahr期1至3期，并接受稳定的药物治疗。疾病严重程度采用MDS统一帕金森病评定量表第三部分:运动(MDS- updrs III)评定。排除标准如下:(1)既往有PD以外的神经系统疾病史，(2)脑深部刺激，(3)迷你精神状态检查评分< 24，(4)视野缺损，可能导致受试者无法看到自己的手反射，(5)上肢严重的骨科问题。为了评估运动迟缓的严重程度，我们使用了“改良运动迟缓评定量表”[24]．所有患者在症状出现时和纳入本研究时，均有一侧身体出现较严重的症状。这一边被称为更受影响的一边。在每一个单独的病人中，“更受影响的一侧”的指定是由临床病史决定的，并通过临床评估加以确认。

帕金森疲劳16量表(PFS-16)是一种完整的李克特16项量表，用于评估感知疲劳的程度[25]．评分是基于前两周的感受和体验，并对每个选项打分，从1(“非常不同意”)到5(“非常同意”)。PFS总分计算为所有16个项目从1(最低)到5(最高)的平均分。

共有12名年龄和性别匹配的健康受试者(HS)(6名女性和6名男性;年龄,64 - 76年;和平均年龄）患有正常的神经检查，没有患者的医院工作人员或亲属招募神经系统障碍的历史。HS没有矫形手损伤或视野缺陷。

根据爱丁堡利手量表，所有参与这项研究的人都是右撇子[26]并没有禁忌TM。从所有参与者获得书面知情同意书。所有患者的人口统计学和临床​​特征的详细信息如表所示1．

２.２.实验范式

在主实验和对照实验中，分别在MVF训练前和训练后立即评估运动表现和皮层兴奋性。实验范式如图所示1．

2．3.主要实验:MVF训练

使用镜子盒进行电机训练。塑料可折叠三角形盒子，镜子（38厘米长，22厘米高）放在一侧上，放在桌子上，使镜子将反映其中一个受试者的手，而盒子从受试者的视野中隐藏另一个。该盒子开了开放的末端，以允许受试者插入他们的手[27]．受试者被要求将更受影响(PD患者)/非显性(HS患者)的手隐藏在镜子后面。运动任务包括十个回合(每回合一分钟)的手指反向运动，受影响较少的/优势的手与另一只手进行MVF叠加。为避免疲劳，每节课交替休息一分钟。

２.４.对照实验:无MVF训练

另外选取9例PD患者作为对照组。本实验旨在量化在何种程度上，非训练侧的表现改善和兴奋性改变可能是通过手间转移机制训练对侧手的结果。参与者被要求将两只手臂放在镜盒中，并使用受影响较少的那只手进行与主实验条件相同的运动训练。镜子被一块黑色塑料板覆盖着，参与者被要求在训练期间仔细观察训练过的手。

2．5．汽车评估

电机任务在执行重复的手指反对运动（拇指对指数，中间，环和小指）的情况下，以随机顺序一次在其自发速度下1分钟。通过双手的传感器工程手套（手套分析仪系统（气体），ETT，S.P.A.，意大利）和数据在1 kHz（国家仪表板800008B-01）中获得的传感器性能记录。

主要结果措施是参与者能够在1分钟内执行的自节装手指运动的数量，而运动学参数（即嵌入间隔，触摸持续时间和正确序列的百分比）是二次结果措施。

使用定制软件(GAS, ETT, s.p.a.， Italy)处理手套数据，并计算以下参数:(i)互触间隔(ITI)，定义为手指运动序列中从拇指到手指接触结束到随后接触开始的时间间隔;(ii)触摸持续时间，即拇指与另一根手指的接触时间;及(iii)按[1/(ITI + TD)]计算的移动速率1000，用赫兹表示。通过将60秒内的“移动率”(表示手指在一秒内接触的次数)乘以整个任务的持续时间，计算出手指的自定节奏运动次数。此外,我们量化的学习效果通过测量自学手指运动的人数增加后的评估MVF培训关于MVF前的一小段时间内培训(Δ得分的手指动作的数量:数量的手指动作/分钟MVF训练后−数量的手指动作/分钟之前MVF培训)。

最后，通过计算正确序列的百分比（％corr_seq）来研究空间精度（即正确执行手指序列的能力）。从进一步分析中丢弃未校正的序列。

在控制实验(培训没有MVF),获得未经训练的手电动机性能的量化控制PD组通过测量自学手指运动的人数增加后的评估培训之前的时期(Δ得分的手指动作的数量:训练后手指运动次数/分钟-训练前手指运动次数/分钟)。

2.6。大脑皮层兴奋性

用银盘表面电极记录左、右第一骨间背肌(FDI)的肌电活动。接地电极放置在手腕处。用D360放大器(Digitimer)放大和过滤肌电信号(20 Hz至1 kHz)。信号以5000赫兹采样，通过实验室接口(功率1401，剑桥电子设计)进行数字化，并存储在个人计算机上用于显示和离线数据分析。每个记录纪元持续400毫秒，其中100毫秒在经颅磁刺激前。有背景肌电活动的试验被排除在分析之外。

经颅磁刺激采用单一的Magstim 200磁刺激器(Magstim Co.， Whitland, Dyfed, UK)。我们确定了激活左右FDI肌肉的最佳位置，通过围绕假定的电机手区域(称为“电机热点”)移动线圈0.5厘米的步骤。8字形线圈(机翼直径70 mm)与头皮呈切向放置，手柄指向后，并与矢状面呈45°，在大脑中诱导前后部电流。“电机热点”是用红蜡笔在线圈的前分叉处画一条半月形线，并画一条直线表示线圈手柄的方向。

在实验开始时，我们定义了激发约0.8−1 mV峰间振幅的MEPs所需的刺激强度(S1mV)。采用TMS输入-输出(IO)招募曲线检测左右M1s皮质兴奋性。在IO曲线中，单次TMS刺激强度以S1mV强度的百分比表示。记录12个mep，刺激强度分别为90%、100% (S1mV)、110%、120%、130%。对于每个被试，使用单次试验的峰值-峰值MEP振幅来计算每个刺激强度下的平均MEP振幅。强度随机呈现，以尽量减少迟滞效应[28]．

2.7。统计分析

我们检查变量是正态分布(夏皮罗-威尔克测试）并尊重球形（莫西地测试）。为了评估电机性能改进，手指运动数/ min，ITI，Td数和正确序列数的平均值随时间（在MVF训练之前和之后的RM-Anova）中的重复测量Anova（RM-Anova）和手（受过训练和未经训练），如受试者之间的受试者内部因素和组（PD患者和HS）。通过RM-Anova用手（培训和未经训练）在受试者内部和群体中，将在PD患者和HS（δ评分的Δ评分的δ分数）中增加的手指运动数/分钟增加（PD患者和HS）与受试者之间的因素。Furthermore, to investigate a possible relationship between training-induced behavioural improvement and the severity of the symptom fatigue (PFS-16 score), the correlation between Δ score of the number of fingers movements and the PFS-16 score was analyzed with Spearman’s correlation coefficient. This analysis was performed for the trained and untrained hands separately.

为了评估MVF训练对IO曲线的影响，随着时间（MVF训练前后），半球（培训和未训练）和TMS强度（90％，100％，110％，120％，对数据进行RM-Anova进行数据和受试者之间的受试者因素和组（PD患者和HS）为受试者的因素，为130％。

为了测试训练对未训练侧运动表现和皮质脊髓兴奋性的影响是否可归因于MVF，比较了镜像组和对照组的数据。Δ比较镜下PD组未训练手的手指运动数得分与对照组PD组通过未配对学生获得的得分-测试。通过RM-ANOVA将未训练半球的IO曲线数据与时间（训练前和训练后）和TMS强度（90%、100%、110%、120%和130%）作为受试者内部因素和组（镜像PD患者和对照PD患者）作为受试者之间因素进行比较。

值0.05被认为是统计显着性的阈值。事后显著交互作用分析采用测试在必要时对多次比较应用Bonferroni校正。采用SPSS 22.0进行统计学分析。

3.结果

３．１．电机的性能

在PD患者的MVF训练和HS中，在MVF训练后，手指运动的数量/分钟在训练和未培训的手中增加（图2)因此，RM-ANOVA对时间有显著影响(，）.在时间上没有发现显著的交互作用组,时间手,或时间手集团(总是> 0.05)。正如预期的那样，组(，)，表明PD患者相对于HS进行较少的手指运动。

由于触摸持续时间没有发现显着变化（图2）（RM-ANOVA：总是<0.05），手指移动数量增加/ min可以归因于减少运动时间（ITI）（图2）.MVF训练后，ITI的平均值显著降低(时间，，）群体（PD患者和HS）之间以及培训和未经训练的手之间没有差异（事后分析时间组,时间手,或时间手组,总是> 0.05)。统计分析还显示，PD患者的ITI较HS更长(组，，）.然而，这一结果主要是由于与HS相比，未训练的PD患者(更受影响的)手的ITI值更长。事实上，RM-ANOVA显示了一个重要的手组互动(，)及事后比较显示，PD患者未训练手的ITI明显比HS长(）.

在实验方案的最后，正确序列的数量只在经过训练的手上增加(图)2）.事后按时比较手交互(，）显示出对未培训的手训练中正确序列的数量的显着增加（)后MVF训练。总的来说，PD参与者的正确序列数量低于HS (RM-ANOVA:组，，)，用意味深长的手组互动(，）.事后分析结果显示，PD受试者的正确序列数低于未训练(更受影响)手的HS ()，但不在经过培训的受试者中（PD受试者与HS，）.

最后，当比较手指运动次数Δ得分时，RM-ANOVA显示手、组或手的影响不显著组互动(始终>0.05），表明两组的双手表现增益相似（图3.）.然而，当Δ评分与PFS-16临床评分相关时，仅训练手存在显著相关(训练手:Spearman rho = 0.64，；未经训练的手:斯皮尔曼= 0.54，)，说明疲劳症状越高，性能改善越低(图4）.

３.２．大脑皮层兴奋性

对于IO曲线，RM-ANOVA显示了时间的显著影响(，）和强度（，)(图5).通过IO曲线测试，PD患者和HS患者大脑半球的兴奋性显著增加，组间无差异(，)。经过训练的大脑半球和未经过训练的大脑半球之间的比较没有显示出任何显著差异(，)，表明两个半球的皮质兴奋性也有类似的改变。

3.3. 对照试验

与对照组相比，镜像PD组未经过训练的手的运动表现与更大的增益(Δ的手指运动次数得分更高)相关()(图6(一))此外，当比较未经训练的大脑半球的IO曲线时，RM-ANOVA显示有显著性差异时间互动（；)，提示仅镜像PD组未训练半球的兴奋性在训练后显著增加()，而PD对照组()(图6 (b)）.

4.讨论

本研究的主要目的是调查PD患者在患侧较少的情况下进行单侧手部训练，并基于MVF是否能够导致未训练(和患侧较多)的手运动迟缓的变化。此外，我们想研究是否运动表现的变化伴随着训练和未训练m1的兴奋性的变化。最后，我们想要揭示MVF的使用是否可以减少疲劳对PD患者多患侧训练改善的影响。

我们的主要发现如下：（1）基于MVF的培训诱导在一分钟内进行的手指运动数量增加，PD患者的未培训手同样地与HS;（2）这种行为改善与皮质枢头途径的兴奋功能的促进有关，其与HS类似地增加了PD患者的MEP振幅;（3）PD患者感知的疲劳程度对培训的手的行为改善有更大的影响（负相关），与未经训练的手培训的手。

MVF的一个有趣的特性是，只有一只手需要进行积极的训练，以提高双手的性能[15，17]．在这里，我们利用这一特点，建立了使用MVF治疗改善PD患者手指运动迟缓的证据。与健康受试者相比，我们的PD患者在一分钟内进行较少的手指运动，这种行为与更长时间的运动执行有关(通过更大的交互敲击间隔值记录)。相比之下，PD患者和HS患者的手指触摸阶段时间(触摸持续时间)，即感觉加工时间和运动准备时间的组合，没有差异。

在训练后，所有的参与者都通过减少训练手和未训练手的互击间隔而不是通过改变触摸时间来提高运动速度。这一发现可能表明MVF训练能够提供主要处理动作的动态部分的信息(从一个手指到序列中的下一个手指的转换)。这个新出现的结果与我们组之前的研究结果一致，也表明当使用显示手指反方向运动的视频(动作观察训练)进行训练时，PD患者通过减少用于运动执行的时间来改善运动迟缓[8]．实际上，MVF的一个可能的作用机制涉及镜像神经元系统。除了参与镜像神经元系统的不同大脑区域外，颞上回在观察他人所做的动作时也会被激活。29- - - - - -31.])，以及在MVF干预期间[32.]，建议MVF与动作观察之间的联系。

另一个值得讨论的发现是，PD组和HS组的MVF训练后，训练手的正确序列数量增加，而未训练手的没有增加。因此，如果我们的研究结果支持使用MVF疗法来改善PD患者的运动执行缓慢，那么MVF似乎对改善未训练的手的空间准确性没有帮助。一种可能的解释是，物理练习和MVF训练激活了不同的感觉运动机制。身体练习包括运动和感觉过程[33.]，因为躯体感觉反馈在运动精炼中起着关键作用[34.]．另一方面，MVF不提供躯体感觉反馈，但它完全基于视觉反馈。我们可以假设，通过MVF获得的视觉信息仅能引起运动的动态部分的变化，类似于对动作观察的描述[8]．

我们研究的最后一个行为学发现涉及疲劳对运动迟缓改善的负面影响，这在受过训练的手比未受过训练的手更明显。疲劳是帕金森病患者最具致残性的非运动症状之一，已被证明严重影响生活质量。在本研究中，我们发现主观疲劳的严重程度越高(根据PFS-16评分)，训练手运动迟缓的改善越少。这一发现很好地符合文献中的证据，PD患者在手指敲击任务中表现出身体疲劳增加和在最大的自愿收缩中力量下降[35.]．此外，尽管文献中的数据存在争议，但疲劳与序列效应之间的关系[18，36.，这是运动迟缓的主要特征之一。我们的初步数据可能表明，疲劳可以影响训练方案的结果，以连续动作的重复为基础，旨在改善运动迟缓。由于没有发现疲劳和未训练手运动迟缓改善之间的显著相关，我们可能建议使用MVF作为伴有疲劳的PD患者的康复方法。

值得注意的是，除了行为结果外，本研究还显示MVF训练后M1皮层兴奋性显著增强。输入-输出招募曲线指的是皮质脊髓通路兴奋性的整体测量[37.]反映了由Suprathreshold刺激激活的烧制神经元的数量，也反映了由亚阈值刺激产生的神经元兴奋性[38.]．在健康控制中获得的文献中的强大证据已经表明，MVF的可能作用机制不仅具有培训的M1，而且还具有增加的兴奋性，而且还具有未经培训的M1 [14，15]．已经假设未经训练的半球中的增加的M1兴奋性可能是由M1镜子神经元系统样特性或通过背侧前额外皮层激活引起的[9，15]．实际上，MVF在视觉和突出和触觉感官之间创造了多语突破。正确的背体前额定皮层主要通过来自感觉系统的信号之间的差异激活[39.]．然而，无论哪种机制，我们发现在PD患者中，与HS相似，MVF的作用可能与M1中诱导皮质兴奋性改变有关。

最后，我们可以合理地认为，非训练侧的表现和兴奋性变化是MVF的结果。来自PD患者对照实验的数据显示，与运动训练相比，当训练与MVF相关时，行为改变更大，而未训练的半球的兴奋性仅在MVF训练后显著增加。的确，值得注意的是，学习如何用一只手完成一项运动任务，在另一方面也会导致性能的提高，这一过程被称为手间迁移。40- - - - - -42.]．我们的结果与最近的一项研究一致[43.显示，尽管在两种情况下(有和没有MVF)，未经训练的手的运动表现都有显著提高，但镜像组的整体改善要比对照组更大。我们的假设是，mvf相关的改善可能来自于手间转移(可能通过半球间机制)引起的性能增益的组合。+由视觉反馈引起的性能提升(可能是通过动作观察机制)。

根据这一假设，我们表明基于MVF的训练可能会影响经胼胝体通路的兴奋性，类似于没有MVF的训练[16]．此外，我们可以假设动作观察机制只在MVF训练中参与，因为观察学习已被证明是高度效应依赖的[44.]．已有研究表明，基于右手表现观察的手指序列学习并没有转移到左手[44.]．

我们应该认识到一些研究的局限性。首先，观察到的MVF训练的积极效果是在一个相对较小的样本中获得的，这并不一定代表整个PD人群。第二，在这项初步研究中，我们测试了单一训练对改善手指运动的效果;应审查较长时间的培训。第三，我们的实验方案旨在研究MVF训练的即时变化，我们没有评估长期影响。

5.结论

在这项概念验证研究中，我们提供了新的证据，证明MVF训练可能会改善更多受影响者（未经训练者）的手指运动迟缓帕金森病患者的手。我们还表明，MVF效应的最终共同途径是M1中兴奋性的变化。此外，我们的研究结果支持这样一种观点，即即使我们的数据是在相对较小的样本中获得的，疲劳对训练手的行为改善的影响比未训练手更大。然而，如果诚然，这一发现可能与未来旨在改善疲劳帕金森病患者运动迟缓的临床研究有关。

相互竞争的利益

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢参与者的时间。

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