文摘
焦虑症(AnxDs)非常流行在整个寿命,与不利影响日常运作、躯体健康和生活质量。新兴的角度建议AnxDs可能与加速老化有关。在本文中,我们探讨了加速老化的AnxDs和特征之间的联系,与特定的关注neuroprogression。我们回顾了动物和人类的研究结果表明,受损的神经发生过程之间的重叠,神经退化、结构、功能、分子、衰老和细胞修改AnxDs,。尽管这项研究还处于早期阶段,我们的审查表明焦虑之间的联系和跨多个进程参与neuroprogression加速老化。大脑结构和功能变化,伴随正常老化与AnxDs受试者的更明显比没有AnxDs很少人,包括减少灰质密度,白质病变,受损的大脑功能连接的大规模网络,贫穷的认知能力。同样,大脑衰老的分子相关,包括端粒缩短,β积累,免疫炎症和氧化/ nitrosative压力,过多的焦虑的对象。没有结论的因果关系或方向性之间可以引起焦虑和加速老化。这种联系的潜在机制,当前研究的局限性,对治疗和未来的研究进行了讨论。
1。介绍
焦虑症(AnxDs)是非常普遍的在普通人群的寿命。池1年和终身患病率估计约11%和17%,分别为(1]。在特定的生命周期阶段不同AnxDs更为普遍。恐惧症主要集中在童年,成年恐慌症(PD)主导,广泛性焦虑障碍(广泛性焦虑症),广场恐怖症成年和老年(AG)占主导地位。AnxDs也可以有一个晚发型,3 - 4%的发病率则高达55 -岁后(2- - - - - -4]。
AnxDs是慢性和压力条件,可以影响生活质量,躯体健康和认知能力。几项研究证明,焦虑是一个风险因素对许多与年龄相关的疾病,如冠心病、糖尿病、和残疾以及全球死亡率(5- - - - - -7]。最近的调查结果显示之间的关联AnxDs或焦虑症状和减少非文字记忆,语言,执行功能在老年人痴呆(8- - - - - -11]。
新兴的角度建议AnxDs躯体健康和认知下降的人可能部分源于加速细胞老化和neuroprogression。Neuroprogression是病态的中枢神经系统(CNS)的重组,以及严重的精神障碍,导致脑结构改变和功能改变。是增加神经退化、神经细胞凋亡或毒害神经的敏感性,降低神经可塑性(12]。神经可塑性是指大脑修改本身的能力以应对环境要求和它在优化大脑功能起着重要的作用。它包含神经发生,大脑结构和功能重组、细胞和分子的变化,和认知可塑性(13]。这些过程发生在整个寿命在应对一系列广泛的遗传和环境因素。神经可塑性是成年和老年期表达下调,其损伤可以成功老化产生负面影响14和认知能力15]。Neuroprogression一直在广泛调查了重度抑郁症(MDD) /双相情感障碍(BD)和几个潜在Neuroprogression机制被提出,包括免疫炎症和氧化/ nitrosative压力伴随着和续集,失调的肾上腺(HPA)轴,自主神经系统(ANS),免疫系统和神经递质功能(详细评论,看到12,16- - - - - -19])。本研究在AnxDs是在早期阶段。然而,一些neuroprogressive途径发现在MDD中/ BD也可能出现在主题AnxDs和有助于加速老化和neuroprogression人口(20.]。
在本文中,我们回顾了AnxDs之间的关联的证据,根据dsm - 5标准(21),和加速老化的标志,关注neuroprogression。因此,我们研究了,在动物和人类研究中,神经发生过程之间的重叠,神经退化,结构,功能,分子,在AnxDs和细胞的修改,老化。我们所知,没有在这个问题上一直发表评论。
2。材料和方法
这是一个nonsystematic审查。数据来自PubMed电子数据库和没有出版日期限制。只在英语被认为是文章。
3所示。神经发生
神经发生是指形成、成长、和发展新的神经元的神经干细胞和祖细胞。成年神经发生在人类被限制为海马体(subgranular和subventricular齿状回区)(22- - - - - -24]。
3.1。受损的神经发生在焦虑
成人海马神经发生啮齿动物模型中(安)受损的焦虑,包括慢性不可预知的轻微的压力,重复约束压力、社会战胜压力,和皮质甾酮管理局,以及在非人灵长类动物模型的社会压力,如入侵者压力和社会隔离模型。这些范例引起焦虑和抑郁样行为在动物身上,暗示可能都焦虑和抑郁之间的联系,改变了安25]。在动物模型中儿童忽视(这是未来的焦虑和情绪障碍的危险因素在人类),年轻的老鼠分开他们的母亲表现出焦虑和减少安在成年期(26]。最近,减少海马的数量成神经细胞和树突分枝高皮质甾酮被发现在冰冷Carioca High-Conditioned老鼠,动物模型的广泛性焦虑障碍(广泛性焦虑症)27]。安的转基因小鼠受损的焦虑行为方面表现出显著的增加(28,29日]。最后,在啮齿动物,破坏安负面影响模式分离,这是类似的体验的学习过程变成了截然不同的、不重叠的表征(30.]。因为模式分离障碍似乎与过度泛化AnxDs条件性恐惧,减少了安和焦虑之间的关联可能存在在人类31日]。在强调啮齿动物(32)在非人灵长类动物,抗抑郁药,AnxDs的一线治疗,增加安,反过来,可以减少焦虑行为(33- - - - - -35]。
没有死亡的大脑发表研究与AnxDs安在人类直接或间接地测量。高分辨率核磁共振体积研究显示较小的齿状回与焦虑(受试者的大小25),但这在多大程度上可能与安和其他形式的结构可塑性的变化还有待确定。最后,没有研究之间的关系可用药物和安与AnxDs个人。
总之,动物模型表明,神经发生改变可能与焦虑有关,但也加速安障碍是否与人类焦虑仍然是一个悬而未决的问题。在临床样本,直接安评估是必要的,和新人类安的无创测量,SPECT或核磁共振等新兴(36,37]。的临床前数据和考虑到多个生物改变AnxDs,包括高水平的糖皮质激素(38),和促炎因子(39)和/或低水平的生长因子(40有著名的不利影响在安41,42),这一领域值得进一步研究。
3.2。在老化受损神经发生
在动物实验中,老龄化与成人海马神经发生大幅下降有关(安)在啮齿动物43,44,狗45),而狨猴(46]。几项研究表明,安在老鼠约一至两年的年龄下降了80% (47- - - - - -49]。在人类中,形成新的神经元是丰富的婴儿期和青春期和成年尤其是老年期间急剧减少。尽管神经发生减少可能起到重要的保护作用,如肿瘤预防(50),似乎也与认知灵活性损伤小鼠(51和人类与年龄相关的认知障碍52]。
总之,初步证据表明,焦虑可能与神经发生减少,类似于衰老期间所观察到的。
4所示。大脑结构变化
4.1。大脑的结构性变化的焦虑
在小鼠模型中,海马体积和特质焦虑呈负相关(53),与hypercortisolemia或慢性治疗肾上腺酮导致海马萎缩和焦虑行为(54,55]。在非人灵长类动物,高特质性焦虑与小体积有关的背侧前扣带皮层(通道),这是一个部分的前额叶皮层(PFC) (56]。在人类中,结构相比,神经影像学研究几个人AnxDs健康对照组。与恐慌症(PD)科目,颞叶缩小体积,以及减少灰质(GM)密度在杏仁核和海马,被发现。通用汽车在双边核还发现了异常,左眼窝前额皮质,劣质的额叶皮质,颞回,脑岛,和前扣带皮层57,58]。在迦得,杏仁核之间的结构连接减少,前扣带皮层(ACC),和PFC被发现。其他研究显示减少海马体积,减少白质(WM) ACC和中间扣带回皮层完整、中央前回和减少通用卷,楔前叶,眶额回,后扣带回59]。打乱了WM微观结构一致性的权利压部和右顶叶皮层还发现(60]。最后,初步调查显示改变大脑结构连接社交焦虑障碍患者(SAD)建议额WM变更或附近的钩状的纤维束,结构,连接前颞区和前额叶/眶额皮层(61年]。
4.2。大脑衰老的结构性变化
大脑结构的改变伴随正常老化。SAMP10小鼠近交的老鼠开发研究人类老化,表现出与年龄相关的额叶皮质皮质萎缩,枕叶,嗅觉灯泡,杏仁核和内嗅皮层(62年]。在人类中,后期和结构神经成像研究结果显示,老年性脑萎缩每年脑组织损失-0.5%(0.4),所表示的大脑体积和重量,减少心室扩张,和沟的扩大63年]。突出与年龄相关的通用损失已经证明横向比较和纵向在额叶和前额叶区域,海马、颞叶和顶叶皮层、杏仁核、小脑和伴随着收缩dysmorphology神经元和传入神经阻滞突触密度减少(64年- - - - - -69年]。结构性WM退化发生在整个大脑,主要在额叶皮层70年,71年]。通用汽车和WM结构改变可能会损害大脑区域之间的沟通中,并导致与年龄相关的认知下降(72年]。
总之,焦虑与几个大脑结构变化有关,其中一些衰老期间所观察到的类似。
5。大脑功能变化
功能连通性反映了信息传递的质量和功能的大脑区域之间的交流,增加或减少他们的活动影象。其中,一个大脑区域网络扮演相关角色在休息状态:静息状态网络(静)(即。,the “task-negative” network) that consists of the precuneus/posterior cingulate cortex (PCC), medial prefrontal cortex, medial temporal regions, medial, lateral, and inferior parietal cortex, and portions of the ACC, and it is active during internally directed mental states, such as introspective states, remembering, planning, and related cognitive functions, and emotion regulation. The DMN is connected with the “task-positive” network that consists of the dorsolateral prefrontal cortex, inferior parietal cortex, and supplementary motor area and it is associated with task-related patterns of increased attentional orientation and response preparation [73年]。
5.1。大脑功能变化的焦虑
大脑功能受损的几个网络参与认知和动机被发现在主题与焦虑。个人不同AnxDs(特别是迦得和悲伤)或高特质焦虑提出减少cinguloopercular和frontoparietal网络的功能连通性之间的区域控制相比,导致受损/冲突检测错误和认知控制来解决未来的冲突。功能变化在frontoparietal网络和cinguloopercular和frontoparietal之间的网络和杏仁核也发现74年]。减少功能的静74年)及其与杏仁核的功能连通性在受试者观察AnxDs相比健康对照组(75年,76年]。最近的一项研究比较对象和迦得和健康对照表明,迦得的存在,长期的疾病,症状严重程度加剧了年龄的影响降低静息功能连通性,特别是后扣带和内侧前额叶皮质之间之间的PCC和内侧前额叶皮质77年]。
5.2。大脑功能衰老的变化
正常衰老的特征是中断协调这些大规模的大脑系统,这可能是老化期间的认知能力下降的部分原因。这些大脑区域是特别容易受到萎缩和淀粉样蛋白沉积78年]。贫困老年人认知能力的结果似乎是一个既增加边音的intranetwork和减少互联网络连接,这可能导致更多的扩散和更少的专业认知产生负面影响的功能连接模式(79年- - - - - -82年]。的确,在健康的老年人,一些大脑成像研究显示减少功能连通性静的多个地区,在休息和认知任务时,在处理速度与性能受损,内存和执行功能(83年- - - - - -86年]。
总之,初步证据表明焦虑和受损的功能连通性之间的关联,发现了类似在衰老。
6。认知能力下降
6.1。焦虑的认知能力下降
动物和人类的研究都表明,焦虑可能与认知变化类似于观察在正常老化。在突变小鼠,焦虑与空间学习和记忆受损(87年]。转基因小鼠水平较高的皮质甾酮(一种动物模型复制HPA轴的过度活跃,这通常是在AnxDs)表现出学习和记忆可塑性赤字(88年]。在树鼩的紧张经历增加皮质醇水平导致陈述性记忆赤字持续几个星期之后尽管反弹皮质醇水平(89年]。神经心理学研究患者AnxDs取得了好坏参半的结果,可能是因为不同的抽样,方法,神经心理测试电池,和缺乏控制混杂变量,比如药物治疗。初步研究结果表明,受试者迦得表现差处理速度、语言记忆、工作记忆、认知灵活性、和执行功能与健康对照组(90年- - - - - -92年]。PD患者或悲伤文字记忆差,注意力、学习、和执行功能(93年- - - - - -98年]。老年抑郁障碍共病的AnxDs在四年随访[与更大的记忆衰退99年]。样品中没有痴呆症的老年人,焦虑症状与记忆丧失和预测相关认知能力下降和日常运作障碍后3年(One hundred.]。焦虑症状发生更频繁地与轻度认知障碍(MCI)的人比在一般人群认知正常的老年人和显著增加风险的遗忘型MCI向阿尔茨海默病进展3年随访(101年]。最后,在前瞻性群组研究年龄在65至96年,事件认知障碍与基线AnxDs与焦虑症状在男性和女性,独立于抑郁症(102年]。
6.2。老化的认知能力的下降
先进的老化是伴随着认知能力下降,结构和功能改变有关(103年]。在健康老年人、维护高皮质体积和WM复杂性与成功有关的认知能力。在老年人,很强的相关性之间的海马体积和全球认知和记忆,额间区域体积和执行功能(104年,105年之间,WM复杂性和信息处理速度、听觉言语学习,推理(106年]。减少心理速度(107年),执行功能(108年),和情景记忆109年)被发现而语言能力和词汇知识通常是维护(110年]。如前所述,降低静息功能连通性在几个地区在老化与进步的认知能力下降几个认知领域,包括注意力、浓度、处理速度,内存和执行能力83年- - - - - -85年]。能力与年龄相关的降低降低静息活动需要注意时似乎特别相关的认知和目标导向活动障碍(111年]。
总之,AnxDs和衰老似乎分享认知能力降低,可能与上述相似的大脑结构和/或功能的变化。
7所示。喂食’
喂食’(一个β)蛋白质片段涉及神经退化,细胞老化和认知恶化[112年,113年]。在高浓度时,β可以负面影响安(114年),突触功能,和单胺能的传输,可以有细胞毒性作用和功能对立与脑源性神经营养因子(BDNF) (112年,113年]。
7.1。喂食’在焦虑
在动物实验中,焦虑和之间的关系β水平被发现。在老鼠增加了应力水平糖皮质激素政府β生产和增强τ积累,这表明糖皮质激素,也涉及人类AnxDs,可能是相关的β神经原纤维缠结(即病理学和发展。,two neuropathological hallmarks of Alzheimer’s disease and severe cognitive decline) [115年]。同样,行为因素(社会隔离超过3个月或急性克制压力)增加了β水平脑组织液、海马和皮层的老鼠通过促肾上腺皮质激素的释放因子(116年]。大脑注射的β片段在大鼠海马和杏仁核负面影响深远和诱导焦虑行为和记忆障碍(117年,118年]。
人类这一主题的研究不足。在中年和老年nondemented成年人,宠物的一项研究发现重要的特质焦虑症状之间的联系和淀粉样蛋白老年斑和神经原纤维缠结τ后扣带的主题与轻度认知障碍(MCI)和内侧颞额学科领域无认知障碍(119年]。与MCI的主题,一个重要的协会之间被发现β42和t-tau异常浓度在脑脊液和焦虑症状严重程度(120年]。最后,在健康老年人的前瞻性群组,焦虑症状似乎温和,与量效关系的负面影响β全球认知,导致更快下降几个认知领域(121年,122年]。
7.2。喂食’在老化
在恒河猴,明显与年龄相关β增加被发现在基底前脑胆碱能神经元123年]。人类宠物研究显示,约有三分之一的健康老年人表现水平升高β沉积在额叶、扣带回和顶叶区域静,甚至几年前临床认知障碍(124年,125年]。虽然一些研究未能报告重要的淀粉样蛋白沉积之间的关联和认知能力下降126年),其他人发现更大的淀粉样蛋白沉积是负相关情景记忆性能和减少健康老年人(127年- - - - - -131年]。最近的一项研究[132年)表明,正常高的老年人β等离子体水平提出了降低认知能力和薄皮层比低β的水平。
总之,可以发现一个焦虑和之间的联系β病理学和表明,这是一个关键的主题值得未来的调查。
8。端粒缩短
端粒是专门的染色体末端的dna蛋白质复合物发现。一小部分的端粒DNA通常失去了时间和细胞分裂:当端粒太短时,细胞就不再分裂,最终死亡。端粒缩短与时代进步,被认为是细胞老化/伤害和疾病的生物标志物(133年]。
8.1。端粒缩短的焦虑
动物和人类的研究结果显示,一个焦虑和端粒缩短之间的联系。缺乏端粒酶(即。,an enzyme that preserves telomere length by adding telomeric DNA) resulted in increased anxiety-like behavior in aged transgenic mice when compared with wild-type mice [134年]。在人类非精神性样本,协会之间被发现暴露于慢性压力(例如,儿童期不良经历/压力看护状态)或高恐惧焦虑和加速端粒缩短,这可能与炎症标记物的失调,HPA轴,和自主神经系统功能135年- - - - - -138年]。纵向研究结果表明AnxDs预测短白细胞端粒在一般人群随访2年,而抑郁症没有(139年),和持久性的内在精神疾病,包括迦得,从青春期到成年,预测较短的端粒长度38岁(140年]。患者目前AnxDs,但不免除,健康对照组相比有更短的白细胞端粒(20.),这表明端粒缩短可能是可逆的。此外,焦虑症状严重程度与端粒缩短在整个样本,建议剂量反应关系,类似于欧克瑞克和同事发现138年]。年轻女性与广泛性焦虑症或PD有较短的端粒比女人没有迦得和PD (141年)和老年受试者AnxDs明显较短的端粒比同时代的健康对照组(142年),这表明焦虑可能会加速老年性端粒缩短。
8.2。端粒缩短的老化
端粒缩短随着年龄的增加(133年]。临床前研究表明,端粒酶活性不足会损害修复端粒长度,提高对细胞衰老和死亡143年]。在成人老老鼠非常短的端粒,膳食补充剂的端粒酶激活ta - 65平均端粒长度增加和改善许多健康寿命指标(144年]。
人类研究也指出,端粒缩短之间的因果关系,增加与年龄相关的疾病的风险,包括癌症、糖尿病和冠心病(143年,145年,146年]。由于细胞或组织功能障碍引发的严重的端粒缩短,端粒酶的激活可以促进健康维护。在人类端粒缩短也可以推迟了端粒酶激活膳食补充剂(147年)增强的几个指标的代谢、骨和心血管健康(例如,血糖、胆固醇和血压)在5年随访148年]。端粒似乎参与神经退化和神经退行性疾病。分子机制神经退行性病变,如超出正常水平的一个β,可能会加速衰老神经元通过端粒磨损(149年]。较短的端粒与贫穷的一般认知能力已经观察到老年人口,这表明端粒长度可能作为一种认知老化的生物标志物150年,151年]。端粒缩短由遗传和调制nongenetic因素,包括氧化应激,炎症,体育活动,和生活方式150年,151年]。
总之,焦虑可能与较短的端粒也描述衰老和衰老相关疾病和认知能力下降。
9。激活免疫炎症通路
激活免疫炎症途径被认为是“核心”组件neuroprogressive变化(17]。细胞免疫(CMI)包括激活T细胞产生干扰素等细胞因子-γ2,激活单核细胞/巨噬细胞。反过来,单核细胞/巨噬细胞产生il - 1等几种细胞因子β(T细胞施加积极的反馈回路),il - 12(触发T细胞产生更多的干扰素γ)、肿瘤坏死因子-α、il - 6和引发。由炎症细胞、细胞因子和补体级联和急性期反应。Macrophage-derived细胞因子,称为促炎细胞因子(图片),调节炎症通过增强积极的急性期蛋白(应用程序),例如,c反应蛋白(CRP)和结合珠蛋白和降低负面的应用程序,例如,白蛋白和转铁蛋白。在炎症,还counter-anti-inflammatory机制变得活跃(例如,增加产量的il - 1受体拮抗剂)抑制主炎症反应(12,152年]。激活免疫炎症通路增加氧化/ nitrosative过程(153年)(图1)。
9.1。激活免疫炎症通路的焦虑
临床前和人类研究表明焦虑与CMI激活和炎症有关。虽然结果是喜忧参半的(154年),一些动物研究显示增加促炎细胞因子水平之间的关系包括白细胞介素- 6 (155年)和il - 1β(156年)和焦虑行为。在老鼠身上,持续的炎症性疼痛,伴有TNF -α增加大鼠杏仁核的基底外侧区域后,与焦虑行为由当地注入英夫利昔单抗逆转,TNF -α中和抗体(157年]。在人类中,促炎细胞因子水平显著增加患者已发现AnxDs nonanxious受试者相比,独立于社会人口特征和抑郁症状(39,158年]。高炎症失调尤其在人与晚发性AnxDs [159年]。最近,PD有关mannan-binding凝集素水平较低的(MBL),先天免疫系统的一个重要部门,缺乏可能导致感染或自身免疫性疾病(160年]。等离子体anti-serotonin和5 -羟色胺anti-idiotypic抗体升高PD与健康对照组相比,表明自身免疫机制和AnxDs之间的联系(161年]。在普通人群中,焦虑症状与增加的几个有关炎症标记物,包括c反应蛋白、肿瘤坏死因子-αil - 6,即使调整多种混杂因素(162年]。
激活免疫炎症可能与焦虑也通过其影响血清素激活的途径。在CMI激活,细胞因子,主要是干扰素-γ诱导吲哚胺2 3-dioxygenase (IDO) [163年),反过来,刺激色氨酸的分解代谢导致其等离子体损耗和合成色氨酸的副产物(TRYCATs)。的TRYCATs犬尿氨酸和喹啉酸诱导焦虑行为在动物模型(164年]。在人类中,等离子体犬尿氨酸浓度之间的相关性和caffeine-induced焦虑被发现(165年]。几项研究表明激活免疫,炎症通路之间的关系和肠道通透性增加,称为肠漏(166年]。的疲软的特征是紧密连接的屏障,形成的上皮细胞,将细胞腔的细菌在肠道,并且可以由炎症过程(167年)和/或氧化应激(168年]。当肠漏,革兰氏阴性细菌或脂多糖(LPS),革兰氏阴性细菌外膜的一个组件,从肠道转移到肠系膜lymphonodes,因此,CMI与细胞因子激活释放可能引起。Gut-derived细菌产品,如有限合伙人,可以诱发焦虑性行为(例如,减少探索行为和社会交往)当管理啮齿动物(169年- - - - - -171年),引起急性焦虑和认知缺陷在健康男性志愿者(172年]。符合这一点,最近的动物实验显示,食源性肠道微生物群的变化影响小鼠的长期和短期记忆和认知灵活性[173年]。有限合伙人部分可以影响LPS-induced海拔外围相关细胞因子,进而可能影响杏仁核活动(174年]。
此外,LPS-induced炎症可以增强IDO活动和犬尿氨酸的可用性,这被证明能增加焦虑当管理周边地鼠(175年]。TRYCATs和肠漏/数据有限合伙人与AnxDs受试者的途径仍然缺乏和未来的研究是必要的。
9.2。激活免疫炎症通路在衰老
“Inflammaging”是指慢性进行性炎症状态时大脑的老化(176年]。在老鼠身上,TREM2表达(免疫受体参与抑制炎症反应)增加在老化(177年),防止体内存在炎症,神经损失,和认知障碍(178年]。人类的调查显示,老年人表现出长期增长水平的促炎细胞因子和抗炎细胞因子水平降低(179年,180年),与记忆障碍(180年和一般认知能力下降181年]。在旧nondemented人,MRI研究证明macrostructural大脑异常炎症,包括减少海马体积和通用汽车,全球脑萎缩,皮质变薄,和WM hyperintensity可能部分解释了与年龄相关的认知下降(182年- - - - - -184年]。最近,减少微观结构之间的关联WM通路的完整性和高循环炎症标记物(即。、c反应蛋白和肿瘤坏死因子-α,TNF -α)被发现在中年和老年人,与高阶认知功能障碍(182年]。神经炎症可以引起(通过产生活性氧和氮物种)或慢性氧化应激(OS)的结果。随着时间的推移,系统触发一个自我循环的慢性神经炎症诱导更多的操作系统,导致神经元变性和细胞死亡185年]。最后,老化影响肠道微生物群可能引发更高的发展倾向艰难梭状芽胞杆菌感染,提高地方和系统性炎性标记(il - 1β肿瘤坏死因子-α和c反应蛋白)和增加肠道屏障的通透性186年]。
总之,焦虑似乎与激活免疫炎症通路有关,这也是一个衰老的特征。
9.3。机制激活免疫炎症通路可能导致加速老化和Neuroprogression
免疫炎症通路可能导致加速老化和neuroprogression几个机制。在老鼠、- 2水平升高与神经认知障碍相关,小胶质激活,活性astrogliosis,髓鞘损伤,神经损失,和几个受体的变化,如胆碱能和/或多巴胺受体在frontoparietal皮层和海马区域(187年,188年]。在诱导激活,提高干扰素-γ可能5 -羟色胺水平较低(5),增加TRYCATs,神经元生存起着消极的作用。事实上,低5 -可能影响神经发生和BDNF表达在成年哺乳动物(189年]。TRYCATs,尤其是喹啉酸,可能会增加生产活性氧(ROS),诱导线粒体功能障碍的影响,作为门冬氨酸受体受体激动剂起到毒害神经的作用,引起海马细胞死亡和减少脑胆碱能神经回路在啮齿动物(190年- - - - - -192年]。最近,犬尿氨酸通路的激活已被证明影响海马神经发生在人类193年]。小鼠il - 6水平的增加会影响神经退行性(194年)和il - 1β可能起到毒害神经的作用与神经元死亡(195年,196年,损害海马神经发生197年),并减少BDNF表达(198年]。肿瘤坏死因子-α沉默会增强谷氨酸神经毒性和细胞生存信号(199年]。LPS可导致细胞死亡的诱导细胞凋亡水平和增加活性氧和活性氮物种(RNS) [200年]。最后,激活免疫炎症通路中涉及β形成(201年],端粒缩短[202年,203年),和增加的教训153年),反过来,是高度与衰老和neuroprogression(见以下部分)(图2)。
10。氧化/ Nitrosative压力
氧化/ nitrosative压力(教训)可能来自自由基(FR)(超氧化物、氢氧自由基)或nonradical分子,如过氧化氢,及其衍生品,也就是说,活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)的方法。炎症和线粒体过程是ROS和RNS的来源。在正常情况下,增加的潜在的破坏性影响ROS和RNS抵消酶和非酶的抗氧化防御系统16]。激活教训发生在过量的活性氧/ RNS和/或损害的抗氧化机制。因此,教训可能破坏细胞结构,如DNA,脂质(包括ω- 3欧),蛋白质,线粒体和细胞膜,细胞死亡(204年]。这些过程改变内源性脂肪酸和蛋白质,可能使他们免疫原性,诱导自身免疫反应对这些修改抗原决定因素(neoepitopes),导致一个恶性循环导致额外的细胞障碍或死亡(205年]。最后,教训激活免疫炎症通路(153年)(图1)。
10.1。氧化/ Nitrosative压力焦虑
教训似乎参与AnxDs[的发病机制206年]。在小鼠模型中,几个范例诱导痛苦和焦虑行为导致与氧化损伤增加抗氧化酶的活性,减少脂质、蛋白质和DNA在多个脑区,如海马、前额叶皮层和小脑。基因表达和蛋白质组学研究在各种焦虑的小鼠模型还显示高焦虑和表达特异表达的几个蛋白质之间的连接与氧化应激相关的新陈代谢(207年]。直接诱导老鼠或基因敲除小鼠模型的高氧化应激诱导增加焦虑行为(207年,208年),而抗氧化剂治疗减少氧化应激标志物和焦虑行为(208年]。同样,间接诱导氧化应激通过急性焦虑行为和睡眠不足引起的小鼠记忆障碍(209年]。在老鼠身上,抗氧化剂维生素E的缺乏增加氧化应激和anxiogenic行为(210年]。丰富的饮食ω3二十碳五烯酸(EPA)(一个位于细胞膜的omega - 3 PUFA,有消炎的作用,而且是受到教训211年)降低大鼠焦虑行为的发展以及他们的腹侧纹状体的多巴胺水平正常化212年]。线粒体能量代谢的变化和功能相关的教训已经与焦虑相关的临床前研究。在特质焦虑的小鼠模型,高焦虑性行为与扣带回皮层线粒体功能障碍与氧化应激增强脂质过氧化和细胞死亡213年]。最后,焦虑的行为表现出啮齿动物在老化可能是部分原因是由于氧化应激水平增加(214年]。
发现在人类AnxDs混合,可能由于方法论上的差异研究和一些混杂因素,可能会影响氧化标记和通路(207年]。然而,大多数研究支持假说的焦虑和增加氧化应激之间的关系。个人较低的血清ω3或更高ω6 /ω3的比例(ω6有促炎作用)明显高于应激焦虑水平和TNF -α和干扰素-γ相对于那些高血清的反应ω3和较低的比(211年,215年]。符合这一点,ω3补充减少炎症和焦虑之间健康的年轻成年人面临考试压力大(216年]。在患者悲伤217年,218年]和PD [219年),增加血液脂质过氧化水平(氧化应激相关的标记细胞损伤)被发现。成人受试者PD (220年),PD,广场恐怖症(221年)和儿童和青少年AnxDs (222年)表现出氧化平衡受损和更高的氧化应激。广泛性焦虑症患者,减少水平的抗氧化剂无血清巯基被发现,负相关的疾病持续时间(223年]。最后,non-placebo-controlled初步研究表明,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)治疗的一线药物治疗(AnxDs)减少氧化应激和与PD受试者的临床症状和悲伤217年,220年),这表明氧化应激可能是条件相关的焦虑症状。
10.2。氧化/ Nitrosative压力老化
教训一直有助于老化。动物研究表明,减少氧化应激/伤害增加健康的生活(224年- - - - - -226年),而抗氧化剂维生素C的慢性赤字加速氧化应激和淀粉样蛋白沉积在正常老化(227年]。在人类中,氧化应激与认知功能障碍在正常老化有关(228年),在情绪障碍(229年,230年),在精神分裂症(231年]。膜的O&NS-induced损害ω3被认为是与衰老。事实上,ω3二十碳五烯酸(EPA)对神经元有保护作用[232年)和实验证据表明ω3二十二碳六烯酸(DHA)丰富的饮食可以保护大脑认知能力下降的老年大鼠(233年]。在人类中,最近的一项荟萃分析探索之间的联系ω3和老年人认知衰退的风险已经表明,从400年到1800毫克每日剂量(3-40个月)可能显著降低认知能力下降(234年]。
最后,氧化损伤的线粒体功能和大分子被认为在衰老过程中起着关键作用。根据线粒体老化理论(235年),ROS-induced线粒体DNA的突变增加寿命,改变导致进一步增加活性氧和线粒体呼吸功能损害的DNA以及其他大分子,不可逆转细胞衰老。
总之,焦虑似乎与教训增加有关,也与衰老的过程。
10.3。机制氧化/ Nitrosative压力可能导致加速老化和Neuroprogression
教训可能导致加速老化和neuroprogression由多个机制。损坏的教训包括脂质过氧化作用,氧化诱导蛋白质和DNA的改变,改变了神经信号,和神经细胞凋亡236年]。O&NS-induced低ω3多不饱和脂肪酸,与神经发生减少,可能会ω3欧米有好处对5 -羟色胺代谢刺激神经发生,提高BDNF的表达,发挥抗炎活动(232年,237年]。教训的过程也可能导致线粒体损伤,发挥核心作用在能源生产(在形式的三磷酸腺苷酶、ATP),参与氨基酸的代谢,脂质,和类固醇,调节自由基的水平、细胞内钙离子浓度和流程与突触发育和细胞死亡238年]。线粒体功能障碍会损害神经祖细胞的功能(239年),可能会影响一些大脑功能通过减少ATP生产。的确,高水平的能量需要大脑活动,包括突触重塑、信号转导和维护跨膜电位(240年],ATP不足可能导致的激活凋亡细胞死亡程序(241年]。破坏线粒体功能也引起mitochondrial-derived hyperproduction活性氧导致的自我循环的教训,诱导更多的线粒体和大分子损伤,神经变性和细胞死亡242年]。最后,教训激活免疫炎症通路(153年),可以诱导加速端粒缩短和降低端粒酶活性(243年,244年),可能涉及β形成(245年,246年)(图2)。
11。讨论
在本文中,我们探讨了加速老化的AnxDs和特征之间的联系,关注neuroprogression。我们回顾了动物和人类的研究结果表明,受损的神经发生过程之间的重叠,神经退化、结构、功能、分子、衰老和细胞修改AnxDs,。公认的全球模型neuroprogressive老化和焦虑总结在图的变化2。虽然一些研究指出模型的加速老化和neuroprogression抑郁症和双相情感障碍(12,16,19,247年- - - - - -249年),这个AnxDs研究处于初级阶段,应考虑一些警告。首先,由于可用的数据非常有限,我们认为AnxDs作为一个群体和报告结果也从临床前的人口。然而,涉及不同的神经生物学机制AnxDs或与焦虑症状但没有成熟的学科障碍不完全重叠,和AnxDs的发病率在不同的寿命3]。未来的研究需要调查具体每个协会的焦虑症与加速老化和临床和临床前的人群之间是否存在差异。其次,脑成像研究AnxDs取得了好坏参半的结果由于抽样,方法论,AnxDs异质性。都是一样的,这些不一致的详细描述超出了本文的范围。符合我们的目标,我们只报告证据常见的焦虑和老化。第三,可用的焦虑动物模型是基于不同的理论结构和迄今为止其转化的有效性仍然有争议250年]。因此,动物和人类之间的相似研究应该谨慎考虑。第四,多个基因、环境和个人因素可能影响衰老和neuroprogression所涉及的生物过程,如免疫炎症通路,教训,端粒缩短,β一代(149年]。因为这些混杂因素的作用并没有详尽的调查,发现这些过程之间的联系和AnxDs应该谨慎考虑。最后,大多数研究是横断面;因此,它是不可能澄清任何焦虑和衰老之间的因果路径。考虑到这些限制,我们的审查表明焦虑之间的联系并在多个进程参与neuroprogression加速老化。几个大脑结构和功能变化,伴随正常老化与AnxDs受试者的更明显比没有AnxDs很少人,包括减少通用密度,WM改变,受损的功能连通性的大规模脑网络(尤其是静),和贫穷的认知能力。初步的前瞻性研究结果表明,在老年人中,焦虑症状的危险因素加速认知能力下降,独立于抑郁症。同样,大脑衰老的分子有关,端粒缩短等β积累、免疫炎症通路和教训,过多与同时代的人相比,焦虑的对象nonanxious主题,特别是当焦虑严重和持久。这些初步结果不允许任何关于因果关系的结论和方向性之间焦虑和加速老化,需要和未来的纵向研究来阐明这个问题。几个场景是有可能的:例如,(1)AnxDs会加速与年龄相关的分子过程导致早熟的脑结构改变和功能下降;(2)随着时间的推移与年龄相关的流程可能导致AnxDs;(3)衰老和AnxDs可能相互地相互影响和/或分享一些基因和/或环境因素,可能会增加的脆弱性与neuroprogression AnxDs和加速老化。根据第一个假说,持续刺激和神经生物学的敏感性不同的威胁焦虑的对象可能导致长期激活HPA轴和ANS,这反过来,可能导致增加免疫炎症和氧化/ nitrosative压力(IO&NS)与自我慢性循环导致端粒缩短,早熟的细胞老化,神经衰弱,受损的神经可塑性(137年,251年,252年]。相反,根据第二个假说,与年龄相关的分子变化和人类大脑的衰老可能与生物机制类似与焦虑,比如HPA轴的失调,增加了IO&NS, limbic-frontal受损区域的连通性。因此,与年龄相关的流程,结合环境/遗传因素,可以促进的发展至少有一些AnxDs在脆弱的个体253年]。这个假设符合AnxDs的想法可能是神经发育障碍发生在不同的生命周期阶段和一些AnxDs患病率越高,如迦得、成年和老年(3]。最后,根据第三个假说,相互放大可能卷入焦虑和老化的生物学过程。事实上,这两种情况都伴随着IO&NS途径的激活,这表现出相互强化,反过来,导致端粒缩短,加速老化,neuroprogression [203年,207年,254年]。免疫炎症通路参与焦虑和认知能力下降,还通过刺激hpa轴功能与皮质醇释放调节焦虑行为和认知上产生不利影响255年]。
总之,初步证据显示之间的关联AnxDs neuroprogression和标志的加速老化现象。需要用额外的动物和人类的研究来满意地阐明这些问题。
11.1。对治疗和未来研究的影响
AnxDs是复杂的疾病往往是慢性不充分时治疗。不幸的是,即使以证据为基础的治疗方法,如认知行为疗法和ssri类药物,往往不能够产生充分的缓解和药物停药后复发的速度显著(256年]。之间的联系的理论框架加速衰老,neuroprogression,和焦虑可能会提出一些影响和策略来填补这些漏洞。AnxDs除了临床症状,使用生物标记物(如炎症、氧化和端粒长度标记)和认知评估有助于更好的描述病人的资料和临床阶段,允许更多的个性化治疗方法。这些标记的修改在治疗可能使治疗更有效的和代表可靠的治疗效果预测。此外,专门针对这些机制的治疗,包括药物和非药物抗衰老的干预措施,可能会增加的速率有利的结果。实际上,临床前研究表明,一些药物目前用于AnxDs正常化加速老化的一些特点,发挥神经保护作用。在老鼠中,阿普唑仑,唑吡坦丁螺环酮改善氧化剂和抗氧化的平衡减少亚硝酸盐的浓度和大脑中脂质过氧化反应257年)和SSRI氟西汀扭转引起的海马中端粒酶的活性降低慢性温和应激(258年]。ssri类药物促进突触可塑性和神经发生在老鼠身上,可能通过增加脑源性神经营养因子,改善空间记忆学习(259年在衰老,促进学习和记忆(260年]。老鼠,治疗与抗氧化剂减少氧化应激和焦虑行为(261年)和老年动物的血清素水平增加(262年]。在人类中,初步数据显示,选择性血清素再吸收抑制剂逆转高氧化应激在抑郁症患者中,PD,或悲伤217年,220年,263年),促进海马神经发生(264年]在抑郁的科目,减少一个β生产健康个体的脑脊液(265年]。最后,成功与SSRI药物治疗老年迦得的酞与情景记忆和执行功能的改善(90年]。非药物治疗则可能包括体力活动和营养干预措施。在老鼠身上,体力活动增加端粒酶活性和认知能力266年,267年),减少氧化应激和焦虑行为(208年]。在人类中,体育活动增加大脑容量(268年和保存在健康老年人认知功能269年),改善共病焦虑和执行功能障碍(270年),并作为神经保护策略提出了具有抗氧化特性的生化(271年]。最近的调查表明,地中海饮食模式减缓认知能力下降和提高认知能力(272年,273年)通过减少炎症标记物(274年和氧化损伤275年]。高摄入量与焦虑相关的加工食品和不健康食品是在以人群为基础的研究276年),而健康的饮食模式与降低焦虑或抑郁障碍的可能性(277年]。最后,改善认知和焦虑被白藜芦醇对葡萄的一个组成部分,具有重要的抗氧化性能(278年]。未来的研究应该调查治疗是否具有“抗衰老的特性可能是有利于患者AnxDs加速老化的标志和neuroprogression。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。