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神经可塑性
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神经可塑性/2016年/文章

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体积 2016年 |文章的ID 7692602 | https://doi.org/10.1155/2016/7692602

安妮•Kastner Valery Matarazzo, ”脊髓损伤后神经保护和Neurorestorative流程:Bulbospinal呼吸神经元”,神经可塑性, 卷。2016年, 文章的ID7692602, 15 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/7692602

脊髓损伤后神经保护和Neurorestorative流程:Bulbospinal呼吸神经元

安妮Kastner1和 瓦莱里·Matarazzo2

1PPSN EA 4674年,法国的大学13013马赛,法国

2INSERM inm UMR 901年,法国的大学,13273年法国马赛

学术编辑器:亏d康
收到了 2016年2月12日
接受 2016年6月29日
发表 2016年8月3日

文摘

高颈脊髓损伤中断bulbospinal呼吸途径预测宫颈膈运动神经元导致重要呼吸道的缺陷。对于单侧性的损伤,保持呼吸驱动对面,同侧呼吸功能的部分恢复发生自发地随着时间的推移,在动物模型中观测到的。因此啮齿动物呼吸系统相关模型探讨神经可塑性和神经保护机制,将触发膈运动神经元激活的脊椎上的通路。因为这个复苏的一部分是依赖于受损的脊髓,目前审查强调我们目前了解解剖神经可塑性的过程开发的幸存bulbospinal神经元受损,尤其是轴突发芽和重路由。这种解剖神经可塑性也依赖协调水平的分子机制微bulbospinal神经元,促进神经保护和轴突的生长。

1。介绍

创伤性脊髓损伤(SCI)常常导致严重的终生运动和自主障碍,通常由于中断的脊椎上的下行通路。因为不能自发再生轴突纤维在中枢神经系统(CNS),无数的研究目的是开发恢复性治疗旨在修复受损的途径。功能性利益造成一些策略应用于动物(如嗅鞘细胞移植或刺激渠道桥梁损伤)是相当乐观的假定的翻译在人类1]。然而,这些干预措施可能依赖的功能利益受损的神经元的内在特性,如反应损伤的能力,为了生存,和维持神经重塑过程。最初的研究关注于皮质脊髓的运动路径允许提出post-SCI通路重组的原则(2]。这个模型然而患有这些皮质脊髓的神经元的,而可怜的growth-competence SCI后相比其他脊椎上的神经元数量,即使是在刺激经济增长的策略(见下文)。

除了运动,一场毁灭性的颈SCI可以呼吸障碍的影响。在人类颈椎创伤后呼吸衰竭死亡率和发病率的主要原因是和机械通风援助往往是需要补偿呼吸衰竭(3- - - - - -5]。哺乳动物的主要吸气肌肉受膈运动神经元支配的隔膜(PhMN)位于颈脊髓腹角的(C3-C6) [6]。这些PhMN接受脊椎上的预测从呼吸道premotoneurons腹外侧形成一列细胞髓质,吻侧腹呼吸组(rVRG),一个地区就有喙的obex (7,8)(图1(一))。这些rVRG premotoneurons放电期间的灵感与膈破裂阶段。他们从pre-Botzinger接收输入复杂的考虑是主要的吸气节律发生器(5,7]。下行bulbospinal呼吸通道项目不仅膈核还胸运动控制肋间的肌肉。在啮齿动物,在一个rVRG注射的顺行标记显示,贴上呼吸途径来自SC髓质边双边项目之一,但仍然侧(ipsi)预测的优势(9,10]。这个特性也得到了证实,单边逆行示踪剂的注入到膈区域导致双边rVRGs的标签(11]。这些呼吸下行通路的另一个特点是,他们也可以通过交叉项目侧膈核脊髓中线C3-C6级别(11,12]。这些“穿过膈通路”(CPP)保持一般可以激活潜在的但他们呼吸压力条件(图1(一))。尽管呼吸脊髓膈核主要是单突触的预测,PhMN也可能收到继电器输入通路通过脊髓呼吸中间神经元(SRI)位于膈原子核的水平或在c1级别6,13)(图1(一))。

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(一)完好无损
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(b) C2单方面的伤害
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(c) Subchronic条件
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(d)慢性疾病
图1
图显示了自发的神经可塑性的颈脊髓损伤后呼吸驱动。绿色代表活跃的神经网络。红色代表沉默或不活跃的神经网络。(a, b)单边受伤导致失活的侧premotoneurons脑干和脊髓中间神经元(C1)。subchronic条件(c), neurorestorative通路包括激活CPP(侧premotoneurons subchronic条件)。(d)在慢性重路由的单边premotoneurons通过间接连接C1中间神经元。这些最后的中间神经元继电器膈运动神经元。BS:脑干;C1-C3:颈椎水平;肌电图:偏侧膈肌动电流图的SC:脊髓; PMN: phrenic motoneuron; PN: phrenic nerve.

规范化实验模型研究高颈SCI对呼吸系统的影响是一个单方面的部分在C2级(3]。这样C2伤害赔偿ipsi呼吸脊髓预测因此中断膈和横膈活动呼吸功能受损的一方,这样只有依赖相反的偏侧膈(图1 (b))。另一个实验模型,更好地反映损伤在人类的生理病理学,宫颈单边挫伤模型(3]。它会导致大量ipsi偏侧膈活动的障碍,但通常不为颈部分一样重要14]。在C2把动物,研究神经可塑性的过程是“穿过膈现象”:它指的是部分ipsi膈神经(PhN)复苏唤起一些经典的呼吸压力侧的横断PhN [12]。这个过程通常依赖于快速激活沉默CPP支配ipsi膈核(见上图)。这种“交叉膈现象”并不是诱发的C2半切术本身,由于呼吸道压力受限于各种补偿机制涉及幸免呼吸途径。然而,即使在没有额外的呼吸压力,CPP-dependent PhN复苏出现自发的几天后,C2半切术(15)(图1 (c))。它表明SCI可能发起神经可塑性过程导致CPP从潜在的转向活跃。更普遍的是,广泛解剖神经可塑性过程可能操作在几周和几个月后高颈SCI reinnervate和激活PhMN导致呼吸功能改善。因此,在颈椎受伤的病人需要通气支持,长期膈复苏有时会发生(3]。同样,与C2单边SCI大鼠,一些研究揭示了进步的自发恢复ipsi PhN活动与postlesion时间,达到40%左右的初始值几个月后病变(16- - - - - -18]。尽管大多数研究集中在侧幸免CPP途径,他们长期SCI后可能变得不那么重要16,18),这表明额外的神经可塑性机制可能发生在慢性疾病。因此现在审查的目的是强调postlesion受损的呼吸bulbospinal神经元和神经可塑性机制相关通路:轴突发芽和途径重组(部分2),细胞信号分子促进神经元存活和growth-competence(部分3)。

2。第一部分:可塑性过程受损Bulbospinal通路及其参与呼吸复苏

2.1。再生发芽和呼吸系统的相关性
2.1.1。离伤站点对再生的影响发芽

部分SCI后,微轴突末端损伤退化完全而近端轴突元素通常生存。在哺乳动物的中枢神经系统,相比之下pn,增长这些受伤的轴突然而非常有限的由于中枢神经系统的抑制环境。因此,在缺乏刺激经济的干预,受损轴突再生不能自发地在整个脊柱疤痕reinnervate和目标运动。然而,先前的研究使用的皮质脊髓束损伤模型描述了重要的轴突发芽和重路由向灰质(2,19]。背SCI后,管家等。20.]表明,几个背微皮质脊髓的终端向腹侧SC(1%)甚至可以再生,从而绕过损伤部位。然而,在啮齿动物模型非常相似(侧或背SCI),其他的研究没有发现任何皮质脊髓轴突产物在缺乏刺激的治疗干预措施(21,22),实验条件允许或不自发的萌芽的皮质脊髓的纤维尚未明确。SCI后,皮质脊髓的纤维,而可怜的增长潜力也被证明在对应各种宽松的条件允许其他脊椎上的神经元的再生(23- - - - - -27]。

一个关键参数,这种番茄受伤的轴突的生长和再生潜力的网站之间的距离轴索显微外科术和胞体28]。因此,对于一个给定的SCI网站,细胞体的皮质脊髓束更遥远的伤害比脑干bulbospinal神经元(其中呼吸神经元)。这可能解释,只有后者能够再生在增长宽容引导通道(作为周围神经移植)插入在SCI的网站,而神经元的运动皮层未能再生轴突26,29日- - - - - -32]。细胞再生潜力和身体之间的联系距离直接证明了propriospinal中间神经元,再生细胞的数量逐渐减少,增加病变部位的距离(31日]。相同的结论可以从观察脑干神经元能够再生成周围神经移植后颈胸但不是SCI (33]。因此,颈SCI后甚至在缺乏刺激经济的干预,脑干bulbospinal神经元的萌芽(如呼吸和运动系统)的情况下可能青睐的胞体与损害之间的短距离网站(几毫米大鼠)。因此,在运动系统的情况下,bulbospinal纤维(来自Gigantocellularis核)能够开发络脉灰质内高于颈外侧半切术(34),而这样的发芽没有发现后胸半切术(35]。因此,由于他们非常接近从高颈SCI相比其他脑干神经元,呼吸bulbospinal神经元可能是一个特定的相关模型来分析这种自发的解剖可塑性。此外,即使轴突再生可能会提高一些实验条件,它的成功和利益可能受损的神经移植所需的长途目标运动,尤其是颈椎损伤的情况。呼吸系统,然而,高颈SCI尤其接近神经移植的主要目标站点,这个PhMN (C3-C6在老鼠和人类)。

2.1.2。微呼吸途径的再生过程

先前的研究已经证明bulbospinal呼吸纤维再生的可能性在一个增长宽容神经移植在病变部位附近,其中包含受损的下呼吸道(30.,36]。在这两个研究存在的神经移植物内传出呼吸轴突嘲笑纤维的记录证实了单一放电对应呼吸爆发和也的标签rVRG神经元逆行示踪剂的注入后远端神经移植的一部分。因此,当神经移植物用于桥梁损伤(结合chondroitinase治疗为了消化抑制细胞外基质),呼吸神经元的再生是伴随着一个了不起的隔膜复苏。这次复苏完全消除贪污的横断桥(37),这表明它依赖于神经通道内轴突再生。这些研究完全表明呼吸神经元有一个良好的内在能力成长和再生虽然中枢神经系统环境可能代表一个限制因素。此外,即使在没有修复策略,发现的微呼吸神经元逆行标记后表现出相当不错的生存慢性C2 SCI (38]。

为了评估的可能性在这些微呼吸神经元自发发芽,我们确定了bulbospinal呼吸纤维通过注入一个吸气的顺行标记的区域中心(rVRG)。像先前的研究中观察到10,39,40),标明bulbospinal呼吸纤维主要位于腹外侧的SC与一些部门络脉交叉的薄层七世和X [9)(图1(一))。在大鼠单侧性的C2损伤,呼吸纤维支配ipsi膈核的数量,如预期的那样,大幅减少(从初始值达到5 - 10%),即使长时间的推迟,表明受损ipsi呼吸纤维没有自发再生(9]。在这些C2受伤的动物,我们还发现数量减少的respiratory-putative纤维横向ipsi C1舱由于推定地轴突收缩而不是神经退化,在相关性白质病变部位收缩。然而,尽管这个过程的轴突收缩ipsi C1腹外侧区,抵押品的树枝状呼吸bulbospinal纤维在C1腹灰质增加出现在长期受伤的动物(9)(图1 (d)),也观察到最近bulbospinal纤维来自网状结构(34]。这些数据也符合更高层次的轴突生长标记GAP-43受伤的脊髓中发现C1水平(9),可能表明轴突发芽的感应C2受伤的动物。此外,在大鼠慢性C2横向SCI,我们可以观察到,只是吻侧神经胶质瘢痕,大量的纤维(5%),垂直地朝着灰质,因此路线向内侧SC (9]。因此,轴索显微外科术bulbospinal呼吸途径的横向C2 SCI诱导再生轴突发芽和重路由过程。然而,尽管一些纤维可能会绕过胶质疤痕的内侧,顺行和逆行追踪实验并没有透露任何检测膈区域的神经移植这些受伤的纤维。除了轴突发芽,因此其他神经可塑性过程可能发生占自发长期膈和膈复活。

2.2。重新布线的过程损坏Bulbospinal通路及其功能的发病率
2.2.1。避免与损坏的恢复途径

颈后呼吸功能恢复的C2半切术经典被归因于幸免侧通路的激活,穿过脊柱中线以下C2病变ipsi PhMN。这些CPP通路是潜伏在正常呼吸条件下但逐步成为招募SCI后,导致恢复的吸气努力ipsi膈核15,17,41,42]。因此,在老鼠,一个星期后外侧C2 SCI(抑制所有ipsi膈驱动器在急性条件),恢复ipsi PhN活动从侧PhN(20%)确实是完全灭活后二次侧C1半切术使动物生存在没有损害呼吸机帮助(15]。这确实补充侧C1半切术压制所有侧呼吸驱动,包括CPP支配ipsi膈细胞核。然而,在慢性条件完成半切术,一些研究显示要么没有ipsi PhN活动(37,43)或只有温和复苏44]这样的有效贡献CPP途径仍然是有争议的。老鼠的C2半切术,两个月后李et al。43)观察到ipsi PhN仍不活跃,如果半切术是完整的,但却是激活的腹内侧组织保留。因此,在后者的情况下,神经基质除了CPP途径可能参与自发功能改进。符合这一假设,我们表明,后一种慢性横向(部分)C2 SCI, ipsi PhN的恢复活动几乎是独立的侧方的完整性(18]。这些结果表明,神经可塑性过程SCI后也可能参与途径出现在受损ipsi方面可以通过内侧SC绕过病变区域。这就提出了一个问题:假定的重组受伤的途径及其对呼吸复苏的贡献。

2.2.2。C2 SCI后呼吸Propriospinal神经元

而对神经基质post-SCI结构活性可塑性,皮质脊髓束的第一个研究模型报道,propriospinal中间神经元参与胸SCI后重新布线过程中,可能扮演重要的角色在postinjury恢复功能(2]。在呼吸系统,虽然直接单突触的预测从rVRG神经元PhMN可能主导,存在propriospinal呼吸神经元(SRI)高颈SC也被证明了几个电生理学和解剖学研究完整的啮齿动物(40,45- - - - - -47]。因此,交叉相关分析显示rVRG之间的单突触的连接和C1、C2吸气之间的单位和C1、C2 propriospinal神经元和PhMN [47,48]。这些数据表明,PhMN也可能是受一种间接支配涉及C1、C2 SRI的多突触的途径。使用neurobiotin细胞内顺行示踪,Lipski et al。40]确实观察到斯里兰卡早就propriospinal预测与短期担保形成树枝状PhMN在该地区。这些斯里兰卡之间的解剖关系和PhMN已经被其他研究证实使用逆行示踪transsynaptic [49- - - - - -51]。事实上,假狂犬病病毒注入PhN允许我们的标签二阶神经元(连接到PhMN池)的膈核还小神经元上颈椎SC (C1-C3)。这些斯里兰卡主要位于中间,内侧SC的一部分,在叶片X和七世,synaptically耦合中央呼吸神经元(rVRG内)和PhMN [50]。此外,使用电压特异性染色孤立brainstem-SC准备从新生儿老鼠,呼吸相关活动可以可视化在c1脊髓神经元可能因此对应于斯里兰卡(46]。斯里兰卡可能代表一个异构的人口可能调解下行PhMN脊椎上的输入,但可能还为数众多的其他神经元电路和集成,协调双边PhN活动也PhN /肋间的神经活动(13,50]。

这些不同特性有关斯里兰卡筹集的问题他们的假定的贡献在呼吸系统恢复过程。在大鼠完整的半切术(SCI)两周后,将损害所有ipsi途径,明显减少rVRG预测斯里兰卡,斯里兰卡的预测也PhMN报道(即使在SCI后3个月)13,50]。一个完整的半切术确实会中断的直接和间接途径呼吸PhMN,以便只有CPP通路(直接或间接)仍然可以刺激活动ipsi PhMN池。间接途径可能在内侧,而交通主要隔间的SC斯里兰卡位于呼吸复苏,这样他们的贡献可能青睐的C2 SCI损伤最小的腹内侧抽出。这样的腹内侧抽出与完整的C2半切术(相比之下)确实可以改善呼吸复苏(9,43,52),提出内侧凌日呼吸途径的贡献(见下一段)。斯里兰卡的假定的参与呼吸恢复途径因此分析与SCI大鼠可能离开完整路径凌日通过内侧SC的一部分9]。顺行或逆行双跟踪显示bulbospinal纤维来自rVRG区域(由一个顺行示踪标记),形成接近原生C1 ipsi propriospinal神经元投射C4腹侧角(由逆行示踪标记(图)1(一))。我们发现这些联系人的数量在动物慢性横向C2 SCI增强。这表明,受伤的轴突,开发新的抵押品向灰质可能形成新的连接C1 propriospinal神经元,受伤的呼吸途径可能绕过外侧损伤通过新的间接传递途径可能reinnervate ipsi PhMN(图1 (d))[9]。最近,受伤的可能性bulbospinal纤维形成这种新的继电器通路对颈椎运动也证明了运动神经元来自网状Gigantocellularis核(34]。在后面的研究中,存在兴奋V-GLUT-positive静脉曲张的终端显示的突触整合这些bulbospinal再生纤维(34]。此外,这项研究数量的增加,我们显示propriospinal神经元和纤维,绕过损伤下的损伤和项目网站(图1 (d))。因此,这些新订婚propriospinal神经元主要是位于外侧(高于外侧损伤),这样他们可以推定地对应于受伤的中间神经元,成功绕过内侧部分伤(9]。因此,呼吸和运动bulbospinal通路,宫颈运动神经元可以通过绕道经过神经移植途径由受伤的轴突propriospinal神经元的连接,因此桥梁损伤。这样增强招聘propriospinal神经元绕过疤痕也被证明在慢性胸半切术(53]。

2.2.3。功能的结果

在长期C2与腹内侧组织抽出,把动物呼吸复苏已被证明是引发主要由ipsi途径绕过慢性C2 SCI内侧区域而不是CPP钢筋(18]。恢复PhN活动确实是保持在第二节两边C1、C2,只有幸免ipsi内侧部分(18),因此,动物可以生存在以下时间没有通风的帮助。这些内侧绕过通路的贡献由高两倍还建议横隔膜的复苏与腹内侧爱惜动物相比,老鼠完全半切术(9),通过他们的更大的潮汐卷在hypercapnic挑战[52]。此外,在长期把老鼠,恢复PhN活动是只发现在腹内侧组织保留(43]。虽然这样的解剖学基础ventromedial-dependent恢复性活动尚未得到明确的评估,一种可能性是,它可能与先前存在的直接内侧通路(受到横向SCI)而不是间接的传递途径。这些直接的存在下呼吸道预测腹内侧脊髓组织内被顺行标记(显示9,10比腹外侧),尽管他们不太丰富的途径。不过,这些内侧通路不够有效触发任何PhN活动后急性或subchronic(1周)横向C2 SCI抽出内侧脊髓室(15]。因此似乎不太可能,他们可以充分强化了更长的时间间隔后能够维持自己观察到的PhN复苏。呼吸复苏可能因此更有可能依靠呼吸途径改造,,例如,propriospinal呼吸神经元在腹内侧舱(图1 (d))。

一直等功能的参与更大通过斯里兰卡多突触的传递途径,从大鼠12 W C2 SCI后电生理数据显示延迟激活ipsi与侧PhMN,表明长期传导时间连续ipsi PhMN postinjury可塑性过程(41,54- - - - - -56]。此外,在呼吸的情况下恢复神经移植物桥接C2 SCI,横断移植物桥最初导致一个不寻常的整体主音隔膜肌活动增加后不发生(C2仅半切术)(37]。因为这个活动的模式让人想起斯里兰卡录音显示重复瞬态在主音飙升频率增加灵感,Alilain等人提出这可能归因于这种斯里兰卡的招聘可能发挥重要作用在再生过程中脊髓呼吸网络的重构。

尽管C2半切术仍然是经典的模型来研究SCI-induced呼吸障碍以及反应性神经可塑性,更多的临床相关的挫伤模型的开发是一个重要的一步探讨创伤后lesional过程和治疗策略。对于横向C2挫伤,据报道,PhN失活仍不完整,功能恢复是非常有限的在接下来的几个星期里14]。C2侧半切术相比,这种ipsi PhN活动似乎出现,而从幸免CPP重组的途径比ipsi下行通路。这确实是由这一事实表示刺激ipsi腹外侧列C1水平并没有引起任何反应ipsi PhN的观察,也额外侧C1半切术完全废除ipsi PhN活动(57]。类似的抑制效应的侧半切术也观察到在挫伤的PhMN核(58揭示这样一个主要角色的CPP通路。然而,即使在这种情况下,从ipsi偏侧膈transsynaptic跟踪显示增加招聘的中间神经元吻侧损伤网站C3 / C4挫伤后一周(59]。此外,尽管ipsi恢复路径的贡献似乎非常有限的在自然条件下,它可以添加推广的治疗策略。因此,在大鼠慢性横向C2挫伤,收到了鼻嗅鞘细胞移植,C1 ipsi腹外侧列唤起一个ipsi PhN的刺激反应,而且恢复PhN ipsi C1半切术活动抑制,表明这些动物经过神经移植的PhMNs ipsi下行通路(57]。

2.2.4。其他脊髓呼吸可塑性过程

它一直在猜测,SC包含神经元能够产生呼吸驱动和节奏好像是在脑干(60]。因此,在猫、PhN输出可以部分维护损伤后髓呼吸中心(61年C1横断后]或[62年]。然而,这样的内在脊髓吸气活动独立于髓呼吸道下行通路尚未得到证实medullospinal制备大鼠(63年]。有人建议,脊髓呼吸节律发生器,虽然在完整的啮齿动物,效率低下可能是引起慢性SCI后神经可塑性的过程(60]。然而,在成年大鼠外侧C2 SCI后3个月,我们发现ipsi恢复PhN活动完全废除了补充完整ipsi部分C1一级中断所有medullospinal ipsi驱动(18]。它可能,而排除这种可能性,斯里兰卡低于C1自己生成恢复呼吸活动没有任何脊椎上的命令。因此,即使幸免c1吸气神经元招募慢性SCI后,他们的活动可能依赖于连接他们收到bulbospinal络脉的神经元。

除了受伤的路径和重路由到幸免途径强化,其他神经可塑性过程可能导致呼吸复苏,尤其是在ipsi膈核的水平。因此,使用注射膈Sindbus病毒载体表达脑细胞的C2受伤动物的细胞核,Alilain et al . 2008年表明,光激活ChR2-expressing膈细胞足以带来经久地横膈活动的复苏。这种NMDA-dependent呼吸复苏可能归因于一种呼吸神经可塑性通过突触强化膈细胞(PhMN和/或SRI) [54]。长期把膈核的啮齿动物,先前的研究确实显示glutamatergic终端增加长度和NMDA 2亚基(64年,65年),除了重组和加固的血清素激活的调节途径的增加突触前的5 -终端和5 ht2a受体(44,66年- - - - - -68年]。这样PhMN可塑性过程可能都源于慢性SCI建立的前提条件,为提高BDNF / TrkB信号。实验使用BDNF的变更/ TrkB信号把老鼠(BDNF或TrkB-Fc注入C4使用植入miniosmotic泵)表明,BDNF / TrkB信号的确PhMN池中扮演一个重要角色在功能postinjury神经可塑性的过程(69年]。因此,这些postlesion变化在膈细胞和突触可能有效重组呼吸下行通路和参与观察通气的复苏。

postlesion通路的重要性重组SCI后引发了一个问题,是否他们可能只依靠现有神经元(损坏或幸免)或如果他们也可以推定地涉及生产新的神经元斯里兰卡或膈MN的呼吸系统。众多研究表明,神经祖细胞的增殖神经源性领域的成人前脑后刺激各种类型的脑损伤,包括中风、癫痫,或创伤性脑损伤(70年- - - - - -74年]。随着时间的推移,这些新生成的神经元持续复苏,可能参与认知75年]。成年哺乳动物SC然而nonneurogenic组织在生理条件。虽然保留了多功能神经干细胞可以生成功能的神经元在体外(76年,77年),他们的潜力主要局限于神经胶质血统在活的有机体内(78年,79年]。SCI是众所周知的诱导的形成反应性星形胶质细胞和免疫细胞的浸润病变部位附近的(80年- - - - - -83年),但是否SCI也引发的生产新的神经元在活的有机体内直到最近一直存在争议。研究表明,脊髓神经发生SCI后发生在一定程度上(84年- - - - - -86年),但它可以刺激实验干预(87年]。总的来说,可用的数据表明,SCI后神经发生在脊髓水平的程度取决于本地化和伤害的严重程度87年,88年]。最近,使用C2单边损伤模型诱导神经可塑性,我们已经表明,神经发生仍然没有受伤的SC (89年]。此外,在这些受伤的动物,在海马齿状回神经发生明显下降,这是与大脑炎症表明前脑SCI敏感。这些结果证实了另一组使用胸挫伤模型(90年]。因此,创伤性神经发生似乎没有一个有效的可塑性过程参与SC解剖功能重组和自发的复苏。

3所示。第二部分:C2 SCI后呼吸神经元可塑性的分子基础

Postinjury活性可塑性过程和呼吸复苏在一定程度上依赖于受伤的呼吸神经元和途径。它认为受伤的神经元都可以 克服神经元侮辱和生存 激活神经元增长项目,促进轴突发芽。这就提出了一个问题:分子过程,维持和协调这些神经元生长和存活。postinjury再生过程的分子机制在pn大多被研究过,但不太好表现为中枢神经系统。他们可能包括一个内在postlesion胞体响应(CBR)基于upregulation特定的细胞因子,如热休克蛋白(休克),将承担双重功能的神经保护和神经可塑性。他们也可能取决于特定信号通路的激活取决于外部因素,如神经营养因子,已知的神经保护和neuroregenerative发挥双电位的作用过程。

3.1。Postlesion CBR及其作用,呼吸神经元可塑性
3.1.1。Axotomy-Dependent转录因子在脑干神经元

生存和受伤神经元的可塑性可能是相关的,至少在某种程度上,轴突损伤的内在CBR和诱导细胞的压力。所示的pn,轴索显微外科术触发快速激活物在受伤部位(C-Jun n端激酶)(91年)及其逆运输,从损伤部位神经元胞体诱导表达和c-Jun的磷酸化,组件的heterodimeric AP-1转录因子,其次是诱导ATF-3(激活转录因子3)(92年)(图2)。这两个转录因子视为中央监管机构的postlesion CBR编排轴突的产物也控制细胞死亡和生存之间的平衡。因此,神经损伤后(也可以导致神经再生),受伤神经元轴突再生的能力是与大量upregulation c-Jun和ATF-3受伤神经元(91年,92年]。例如,面部神经横断后,压制c-Jun几个方面造成了严重缺陷的轴突反应和减少目标肌肉神经移植术,表明c-Jun表达对神经纤维再生至关重要,而其磷酸化物似乎少了必要的(93年,94年]。同样,中枢神经系统神经元损伤后,一个特定的分子CBR,包括upregulation c-Jun和其他轴突生长的效应物(如GAP-43),据报道在某些中枢神经系统神经元数量(91年]。这个CBR可能揭示一种内在的增长潜力决定了神经元轴突的再生能力如果增长提供了宽松的环境,,例如,通过一个外围贪污。这种分子CBR还能促进轴突的萌芽在标准环境。这是建议在体外实验显示,调制ATF3和/或c-Jun神经元文化中会改变神经突的萌芽和伸长95年,96年]。因此,对于一个给定的中枢神经系统神经元的人口,或多或少效率开发postlesion神经可塑性和neuroregenerative过程可能依靠他们postlesion CBR强度。


图2
图显示膈premotoneurons诱导神经保护和神经可塑性的后颈脊髓损伤。创伤性神经可塑性通过GAP43表达式包含物活化,c-Jun ATF3激活和HSP27归纳。物也可以激活酪氨酸激酶受体(Trk-R)。创伤性神经保护涉及脑源性神经营养因子的增加,TrK-R激活,激活PI3K-Akt, FKHR磷酸化。路径诱导HSP27也参与神经保护。

postlesion CBR的水平主要取决于网站的损伤和细胞之间的距离,始终与更好的再生潜力增长宽容的环境中观察到的神经元损伤的最近的站点(请参阅部分2)。因此,关于皮质脊髓的神经元,它们能够移植的生长-基因(和在周围神经移植再生)后皮层但不是颈脊髓轴索显微外科术(97年]。这个微分CBR与体细胞链接距离损伤和再生潜力也显示,红核脊髓的和一些脑干神经元(已知再生成颈胸但不是神经移植)回复颈椎SCI通过移植各种regeneration-associated基因(28,98年,99年),但不是胸SCI (One hundred.]。胸后损伤,只有胸propriospinal神经元(接近SCI)能够有效地移植生长-基因而位于颈水平不(101年,102年]。然而,符合这个更高的CBR,胸propriospinal神经元也更脆弱,他们中的大多数会死胸SCI后,这对宫颈的[并非如此103年]。因此,最优soma / SCI解剖神经可塑性的距离将足够接近有利生长-流程之间的妥协和最小距离以防止细胞死亡。高颈SCI在啮齿动物中,它可能为bulbospinal神经元的呼吸,显示高生存和一个高效的再生反应(见部分2)。

SCI-soma距离不过不是唯一因素占微分上调生长-基因和开发再生能力增长,或多或少所显示良好的再生潜力脑干核团神经移植物内各种[32]。为了研究postlesion CBR的脑干神经元的各种人群,我们第一次评估中存在c-Jun微呼吸神经元的rVRG相比其他受伤的细胞群在髓质104年]。我们发现大多数微呼吸神经元(约60%)移植后c-Jun C2 SCI(图2),但这也是其他脑干受损的核,这表明c-Jun感应可能没有足够的本身来确定和触发成功postlesion CBR和轴突的生长。除了为轴突生长,其重要作用c-Jun axotomy-induced细胞死亡也是一个强大的中介,通过物(93年,105年]。例如,抑制c-Jun的siRNA增强的生存后视神经视网膜神经节细胞减少(106年)而过度c-Jun提高受伤的浦肯野神经元的死亡(107年]。然而,在呼吸系统,大多数微bulbospinal神经元存活后颈SCI尽管c-Jun表达式表明他们是阻止c-Jun-induced细胞死亡。之间切换的神经元死亡和再生的增长也将依赖于其他细胞信号将允许我们失衡postinjury神经元命运对神经保护和neuroregenerative过程而不是神经退化。

3.1.2。HSP27:凋亡和刺激经济增长的因素

下游信号诱导c-Jun和ATF3导致各种效果器的感应postlesional神经元反应,其中是休克蛋白家族的成员,特别是HSP27。模型的高级神经神经节神经元,它已经表明,ATF-3 / c-Jun依赖转录产生凋亡因子HSP27反过来会抑制物/ c-Jun-induced凋亡[108年)(图2)。HSP27的表达是退行性疾病或中风患者升高(109年,110年)和它的感应,各脑侮辱(磷酸化发挥神经保护111年]。因此,HSP27静脉注射可以阻止脑缺血后细胞死亡(112年,113年]。神经损伤后,HSP27诱导促进神经元存活(114年),它还支持轴突生长和再生的pn (115年,116年]。在大鼠胸挫伤之后,受损组织的微阵列分析(伤后24 h)发现最高的基因诱导(4.22 x) HSP27 [117年]。等类似的SCI模型,具体upregulation HSP27(除了ATF-3)也被报道在细胞水平上的存在(89个基因)进行激光显微解剖后(102年]。后者研究报告此外HSP27表达持续只有在颈,胸中间神经元,但不与他们的距离和更大的再生潜力。

为了评估中的postlesion CBR rVRG相比其他脑干核,我们有调查中HSP27的存在微呼吸神经元C2 SCI后几天。c-Jun我们有报道说,相比之下,HSP27脑干核团之间的差异引起的不同的受伤,主要在rVRG背Gigantocellularis和前庭神经核,但很少在中缝核和腹Gi (104年),在与不同的再生潜力之间的报道这些不同的神经元数量。此外,还与c-Jun HSP27表达只在一些微神经元在给定的神经组织,rVRG约20%,指出呼吸神经元之间的异构postlesion CBR(图2)。同样,一个以前的报告发现HSP27在只有6%的微视网膜神经节细胞115年]。之间的这种异构CBR中枢神经系统神经元微也被证明没有合酶(NOS) [118年),另一个因素是与CBR和扮演一个角色在轴突的生长119年]。然而,在受伤的视网膜细胞的情况下,尽管HSP27只发现在6%的神经节细胞,这个值达到30%的再生在外围贪污(115年]。总之,这些数据表明,HSP27在微神经元的存在可能是一个合适的指标不断增长的能力和他们的假定的贡献postinjury解剖可塑性的过程。HSP27之外,一个重要的调停人postaxotomy CBR的Stat3由轴索显微外科术通过激活物和具有神经保护和再生轴索显微外科术之后的角色(120年,121年]。

中枢神经系统损伤后,受伤的轴突再生的能力不仅取决于postlesion CBR的水平也在其持续时间是足够长的时间来允许一个有效的途径改变旅程,重新布线。因此,一些脑干神经元失去潜在的再生在宽松的条件不再postinjury间隔(32]。因此,CBR的演变在受伤后的几周和几个月可能会影响再生过程与解剖可塑性和慢性SCI后修复策略应用的效率(98年]。慢性宫颈SCI后,持久c-Jun和NOS的表达已被证明在某些vestibulospinal神经元(118年),以其良好的再生潜力在慢性疾病26,32]。因此,为了调查是否微呼吸神经元也可能保持经久地growth-reactive状态经过慢性脊髓C2半切术,我们分析了一些标记的进化postlesion rVRG CBR,相比之下其他medullospinal地区。我们仍然发现HSP27表达在一个月后SCI大约20%的微呼吸神经元,类似于一周post-SCI时间点,这表明这个子集HSP27免疫反应神经元的保护他们的响应状态,至少一个月准备(手稿)。有趣的是,我们观察到相同的HSP27 +呼吸神经元子集也表达经久地其他刺激基因(c-Jun和NOS),而且他们会表达下调的蛋白质NeuN,标记的神经成熟状态(在准备手稿),一个事实之前报道的面部运动神经元(微122年]。因此,一个可以识别的一个子集髓呼吸神经元仍然经久地growth-reactive状态后慢性SCI、HSP27似乎是一个早期细胞的长期CBR指标。可以假定这个rVRG神经元族群表现出持久的CBR可能对应,可能参与neuroregenerative过程和长期呼吸途径可塑性虽然这些growth-reactive州和轴突重新布线之间的联系还有待进一步确定。

3.2。BDNF / AKT / FKHR途径

受损的神经元将整合内部和外部线索来确定其损伤后细胞的命运。在不同的分子因素参与神经保护和由外部线索受伤后,激活serine-threonine激酶Akt在控制中扮演着一个关键的角色生存和凋亡之间的平衡在中枢神经系统123年- - - - - -125年)(图2)。中枢神经系统损伤后,包括科学,几项研究显示,一种蛋白激酶磷酸化的增加暗示它的作用在保护受伤的神经组织(126年- - - - - -136年]。Akt,一旦磷酸化通过磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K),促进细胞生存和防止细胞凋亡通过磷酸化和灭活几个凋亡诱导因素,包括forkhead转录因子(FKHR) [123年,125年]。此外,PI3K的使用特定抑制剂化合物像LY294002137年)抑制大脑神经保护脑缺血或SCI后通过抑制磷酸化FKHR [138年,139年]。这些治疗动物发明了一种比未经处理的更严重的创伤。在创伤性激活Akt似乎神经分子受伤事件发生在脊髓水平,Akt也被报道那样神经突的几个方面的关键中介产物和伸长,这一过程涉及Akt之间的物理相互作用和HSP27 [140年]。还可以因此解决这个问题的一种蛋白激酶的作用在脊椎上的结构,它可能通过促进神经保护和经营增长过程,从而导致自发postlesion复苏。

使用宫颈C2单边SCI模型,我们最初筛查脊椎上的分子信号,从而证明PI3K-Akt信号通路激活在髓质而proapoptotic下游目标,FKHR,灭活(38)(图2)。髓受伤premotoneurons逆行标记,包括呼吸道的PhMN哪个项目,显示这些受伤神经元存活C2 SCI和他们积极的神经信号因子(38]。进一步探索这个脊椎上的细胞生存信号功能的重要性,我们表明,骨髓抑制PI3K-Akt,脑灌注的LY294002 PI3K抑制剂,激活其下游death-promoting目标之一,Fas配体,并防止ipsi自发呼吸恢复正常在三周内观察到(38]。这些发现提供了新颖的证据脊椎上的细胞自发贡献部分SCI后呼吸复苏。模型的脑缺血性损伤,抑制PI3K但是没有Hsp27-mediated神经保护效应,表明一种蛋白激酶/ FKHR和HSP27是两个不同的细胞途径促进细胞存活141年]。

BDNF,上游PI3K-Akt PI3K-Akt活化剂,众所周知,影响呼吸系统网络的可塑性SCI后(69年,142年),发现调节在受伤的SC (143年]。治疗受伤的SC或细胞轴突与BDNF受伤的尸体已被证明是有效的在有利于生存和神经可塑性144年- - - - - -151年]。因此,在脊椎上的层面,它已经表明,BDNF阻止红核脊髓的神经元的萎缩在成年大鼠颈SCI后,也能刺激和维持regeneration-associated基因的表达152年]。在髓质,我们发现BDNF水平显著增加作为时间的函数postinjury [38]。它表明BDNF细胞信号可能导致持久的刺激和神经细胞的反应需要长期postlesion可塑性过程。有趣的是,一个常见的BDNF / PI3K-Akt细胞生存信号通路存在于脊髓和脊椎上的两个层面来促进自发呼吸功能的恢复。

4所示。结论

呼吸恢复后高颈SCI普遍归因于幸免呼吸途径的强化,至于古典”穿过膈途径,“所以,受损的神经元的贡献至今被低估了。然而SCI可能促进一种内在的细胞反应的至少一个族群微神经元除了应对各种外部因素如BDNF,以诱导神经元向凋亡和促生长活性状态转变的趋势。因此,受伤的一个子集呼吸神经元可能自发发展轴突抵押品发芽的C1灰质和可能接触propriospinal神经元形成新的恢复路径。对于高颈SCI,这些神经可塑性变化的事实可能培育呼吸道受损神经元位于接近他们的主要运动神经元的损伤和目标。,呼吸途径再生和重组可能导致自发恢复长期单边SCI后观察动物模型。这也可能解释为什么恢复策略应用于把老鼠可以显著提高ipsi偏侧膈的功能。因此,嗅鞘细胞移植应用SC级别(43,153年)需要部分恢复呼吸功能(57,154年]。同样,部分恢复呼吸功能的报道把啮齿动物的周围神经移植应用于桥梁损伤的再生,让呼吸髓途径向PhMN目标(37]。指出一个事实,即生存和growth-competence受损的呼吸道和其它bulbospinal通路可能进一步利用制定维修策略为人类而设计的。

缩写

SC: 脊髓
科学: 脊髓损伤
PhMN: 膈运动神经元
PhN: 膈神经
rVRG: 吻侧腹呼吸组
斯里兰卡: 脊髓呼吸中间神经元
中枢神经系统: 中枢神经系统
pn: 周围神经系统
CPP: 穿过膈通路
CBR: 细胞的身体反应
Ipsi: 身体的同侧的。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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