电针减轻急性伤害性刺激对对照组和神经病理性疼痛大鼠海马疼痛相关神经元电活动的影响

摘要

为了研究海马针刺镇痛的作用，我们观察到在海马区疼痛激发神经元（使用PEN）和疼痛抑制的神经元（个人识别码）电（EA）和丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂的影响假或慢性缩窄性损伤（CCI）大鼠CA1。将动物随机分为对照，一个CCI和U0126（MEK1 / 2抑制剂）组。在所有的实验中，我们简要地（10秒持续时间）电刺激坐骨神经和记录笔和引脚的燃烧率。结果显示，在这两个假和CCI大鼠坐骨神经介绍神经刺激的结果显著上升制笔电活动，并显着降低引脚的电活动。这些影响相比，假手术组在CCI大鼠显著更大。电针治疗减少了在这两个假和CCI大鼠笔和PIN的伤害性刺激的影响。电针治疗的作用可被U0126在假手术组大鼠受到抑制。结果表明，EA降低了在两个假和CCI大鼠海马的CA1区和该ERK（胞外信号调节激酶）信号通路参与电针镇痛的调制笔和PIN码急性坐骨神经刺激的影响。

1.导言

周围神经损伤会产生急性疼痛，并经常诱发神经性疼痛，这是一种严重的临床问题和影响神经系统的慢性衰弱状态。神经性疼痛相对较常见，并损害患者的生活质量。在过去几十年中，神经性疼痛动物模型已被用于研究疼痛机制自1988年以来，慢性缩窄性损伤（CCI）一直是常见的神经病理性疼痛模型[1.,2.]．

海马体是边缘系统的一部分，具有学习、记忆、情感和影响的功能，也与慢性和急性疼痛有关。据报道，海马的形成在疼痛信息处理中起着重要的作用，包括解剖学特征、行为实验、电生理学、功能成像等分子研究[3.]．患有慢性或严重疼痛的人海马体积更小。急性疼痛老年患者海马n -乙酰天冬氨酸/肌酸下降[4.,5.]．神经性疼痛诱导海马白介素-1 β (IL-1β) mRNA水平上调，IL-1改变βmRNA表达与海马损伤侧相关[6.]肖等人[7.]，杨等[8.， Li等[9]据一系列研究报道，乙酰胆碱（ACh）影响大鼠海马疼痛相关神经元的放电频率和电活动。

针灸在中国和其他亚洲国家已被广泛应用了数千年，可以改善包括急性和慢性疼痛在内的多种疾病。针灸镇痛因其优势逐渐被人们所接受，但其作用机制尚未被详细阐明。过去几年，来自许多实验室的越来越多的证据表明，针灸对海马体有影响。传统的针灸治疗显著降低了功能性磁共振成像(fMRI)信号[10]以及海马体的代谢[11]; 2. 赫兹穴位电刺激镇痛与双侧海马的平均功能磁共振激活水平呈负相关[12]．电针(Electroacupuncture, EA)可以调节海马中间神经元的功能，显著增强长期电位(long-term potentip, LTP) [13]．在我们以前的一些研究中，慢性疼痛对海马胆碱能系统产生了影响，通过调节海马胆碱理神经元进行痛苦的痛苦[14]电针具有明显的镇痛作用，在CCI大鼠中，电针显著减少了损伤引起的突触间隙宽度增加和突触后密度变薄[15,16]它还激活了海马中的细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路[17]先前的研究表明，ERK/丝裂原活化蛋白激酶（MEK）在神经病理性疼痛中起重要作用[18]在脊髓中，CCI诱导的神经病理性疼痛激活了ERK-和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路[19]然而，ERK是如何参与海马体的疼痛调节的，这在很大程度上仍然是未知的。

在这些研究的基础上，本研究的目的是研究电针和ERK信号通路在对照和神经病理性疼痛条件下对Wistar大鼠海马疼痛相关神经元急性疼痛诱导反应的影响。

2.材料和方法

2.1.动物和群体

成年雄性Wistar大鼠，体重220克至280克()，于北京协和医学院购买，在北京针灸研究所适应标准实验室条件(12小时光暗周期)一周，免费获得标准的鼠粮颗粒和水。将大鼠随机分为三组:(1)假手术/对照组:（假手术大鼠）;（2）CCI集团，（3）U0126（ERK1/2抑制剂）组，；U0126（2.26 μL, 10μg）注射到大鼠。利用自动注射器，液体是在2分钟内施用的脑内（I.C.V.）。所有手术干预和术后动物护理是按照国家卫生研究院宣告的准则进行进行实验动物护理和使用指南(出版物编号80-23,1996年订正)。

2.2.气管插管和慢性缩窄性损伤

用氨基甲酸乙酯溶液（28）的混合物麻醉大鼠 mg/100 g） 加上氯醛糖（3.3 mg/100 g） 。在整个实验过程中监测直肠体温，并使用加热垫将动物体温维持在37.0℃±0.5℃。

将大鼠固定在背部，剃掉颈部毛发。切断手部上方颈部皮肤后，通过颈部肌肉钝性剥离暴露气管。在甲状腺峡部底部剪下T形切口，然后使用实验室设计的特殊插管进行气管插管在俯卧位，分离左侧坐骨神经（CCI组为慢性收缩性损伤神经），并用液体石蜡覆盖。

如本奈特和谢[2.]，以CCI为神经病理性疼痛模型。显露左侧坐骨神经，经肠线缝合绑扎4次左右。假手术组坐骨神经暴露，未绑扎。局部应用抗菌药物(青霉素钠，9000-10000 U/只)，避免术后感染。所有模型均由同一实验者建立，以避免实验变异性。术后12天进行电生理实验。

２．３．记录神经元放电

用氨基甲酸乙酯混合物（28）麻醉大鼠 mg/100 g） 和氯醛糖(3.3%) mg/100 g） .将大鼠的头部固定在立体定向仪（SR-6R，日本东京，日本）上。借助大鼠脑立体定向图谱，打开两个小颅骨窗口，并在插入记录电极和显微镜的位置用温液体石蜡覆盖（KDS-310-PLUS，KD Scientific，Holliston，MA，USA）.玻璃微电极（5 MΩ，填充3 mol/L KCl）插入右侧海马CA1区（AP:3.2–3.6） 毫米；毫升：2.5-3.0 毫米；DV:2.5-3.2 mm）使用微操作器（SM-21，日本东京日本大学）作为记录电极[20.]．另一个显微操作器将微注射器插入侧脑室(AP: 1.0 mm;ML: 1.3 - -2.0毫米;DV: 3.0 mm) [21]以注射实验药物（MEK1 / 2抑制剂）。神经元放电被在同一时间示波器（VC-10，日本光电，东京，日本）进行监测。After recording spontaneous neural discharge for 5 min as control, the sciatic nerve was stimulated by a double stainless electrode (delay 0, interval 50 msec, duration 0.3 msec, and current intensity 5 mA) for 10 s as noxious stimulation. If there was no change in the neural discharge after noxious stimulation, the neural discharges were not recorded anymore. When the discharge frequency returned to control level (about 10 min after giving the noxious stimulation), the sciatic nerve was given another noxious stimulation for 10 s. At the end of noxious stimulation, bilateral “Zusanli” (ST36) and “Yanglingquan” (GB34) acupoints were punctured with stainless-steel acupuncture needles (gauge 28, 0.20 mm in diameter) to a depth of about 4 mm, respectively, and stimulated electrically using a HANS EA Stimulator for 1 min, and U0126 was administered intracerebroventricularly for 2 min at the same time. “Zusanli” (ST36) and “Yanglingquan” (GB34) are the main points for treating sciatica and other types of leg pain according to the theory of traditional Chinese medicine. Our previous results also suggested that EA at “Zusanli” (ST36) and “Yanglingquan” (GB34) has cumulative analgesic effects for neuropathic pain [14–17]。完整的录音时间约为30分钟 敏。

2.4.神经元的定义

神经元对有害刺激的反应有三种形式:兴奋、抑制和无反应。对伤害性刺激作出反应的神经元被定义为与疼痛相关的神经元，在受到伤害性刺激后兴奋的神经元被称为疼痛兴奋神经元(pen) [22]并且抑制的神经元定义为疼痛抑制的神经元（销）[23]以伤害性刺激前的放电频率作为对照（相当于100%），观察疼痛相关神经元放电频率的变化。我们分析了伤害性刺激后放电频率增加或减少20%以上的疼痛相关神经元的电活动。

2.5.统计分析

在管理后，在具有尖峰II（CED仪器，剑桥，英国）的计算机上扫描了实验数据，并用Spike II软件分析。所有数据都表示为平均值±SEM（平均值的标准误差）。通过单向ANOVA评估统计差异。在水平上确定了意义.

3.结果

对照组记录到29个疼痛相关神经元()在伤害性刺激后，17支笔（58.6%）的电活动增加，而12支笔（41.4%）的电活动减少()，我们记录了18个与疼痛相关的神经元，其中14个为PEN（78%），4个为PIN（22%），因此对照组记录的PIN数量大于CCI组。U0126组()显示15个疼痛相关神经元，其中pen 9个(60%)，pin 6个(40%)。

３．１．EA调节急性毒性刺激对假大鼠海马痛觉相关神经元放电率的影响

在假手术大鼠中，短暂坐骨神经刺激显著增加对照组17个海马PEN的电活动(%)和EA组(％），并且有两个组之间没有差异（， 数字1（c）).电针降低了短暂坐骨神经刺激对17支笔放电频率的兴奋作用。两点钟 伤害性刺激后min，电针组海马PENs放电频率发生变化(%)明显低于对照组(%,）.在有害刺激后4分钟，尽管对照组海马pen的放电率(%)， EA组海马pen的放电率(％）几乎恢复到正常水平。对照组之间没有发现显着差异（%,%)和EA集团(%,%)。对照组pen的电活动在伤害性刺激后8分钟几乎恢复正常水平。提示EA在调节急性伤害性刺激对假大鼠pen电活动的兴奋性作用中起抑制作用。

短暂刺激假大鼠坐骨神经可降低12个海马针的电活动（图1（d）)，对照组的频率变化大于EA组。在短暂的坐骨神经刺激后0分钟(立即)，对照组()低于EA组(,）.The frequencies of PINs in the control group were still decreased at 2 min (），4分钟（)，及6分钟()10岁时恢复到正常水平 闵()刺激后，电针组的pin频率在2时仍处于较低水平 闵()四, 闵()，并于6分钟后恢复正常()，早于对照组。与对照组相比，EA组引脚的频率变化更高()在2、4和6 这些结果表明，电针在调节急性伤害性刺激对假大鼠pin电活动的抑制作用中起着兴奋的作用。

3.2.电针调节急性伤害性刺激对CCI大鼠海马疼痛相关神经元放电频率的影响

14个海马pen的电活动达到%在CCI组和%， CCI + EA组。两组间无显著差异(， 数字2（c）)与假手术大鼠相似，电针治疗后14个PEN的放电频率降低。CCI组海马PEN的频率变化(%)明显高于CCI + EA组(,)两点钟 CCI+EA组PENs的放电频率(）恢复正常水平，观察到低于CCI集团的水平（,)。CCI + EA组pen的频率变化为和在短暂坐骨神经刺激后8分钟和10分钟，低于CCI组(,,）.提示电刺激也可降低短暂神经刺激对CCI大鼠pen放电率的兴奋作用。

在CCI和CCI中，4个海马针的放电频率均显著降低()以及CCI+EA()短暂坐骨神经刺激组（图2（d）).两组在0、2和4时没有显著差异 至少6点 在给予伤害性刺激后min，CCI组的PIN频率()CCI+EA组仍被抑制，pin的出现频率降低()在8点和10点时几乎恢复到正常水平 在给予伤害性刺激后min，海马pin的频率变化达到％ 和%，分别在CCI组;而CCI + EA组的频率仍处于正常水平(,）.CCI组和CCI + EA组在10 min时放电频率变化无显著性差异。虽然记录到的pin数量很少，但这也表明EA处理降低了短暂坐骨神经刺激对CCI大鼠pin频率的影响。

3.3.在伤害性刺激和电针治疗后，对比急性伤害性刺激对假手术组和CCI大鼠疼痛相关神经元频率变化的影响

15只假手术大鼠海马记录17支pen和12支pin放电，CCI大鼠海马记录14支pen和4支pin放电。在2分钟时，假手术大鼠和CCI大鼠在频率变化上没有差异(， 数字3（a）)然而，短暂的坐骨神经刺激在CCI大鼠中比在假手术大鼠中引起更大的PENs频率变化()从4 最低至8 CCI大鼠的PENs放电频率在10分钟时仍然增加 而假手术大鼠的PENs放电频率在8分钟时几乎恢复到正常水平 急性伤害性刺激后min。

CCI组在伤害性刺激后2 min和10 min的pin放电频率变化略高于对照组(， 数字3（b））.这可能与CCI组中记录的少量引脚相关联。

与电针组相比，CCI+EA组PENs放电频率的变化略有增加(， 数字3（c）)， CCI + EA组pin值轻度下降(， 数字3（d）)。EA能抑制急性伤害性刺激对假大鼠和CCI大鼠pen和PINs电活动的兴奋和抑制作用。

3．4．MEK U0126抑制剂对假手术大鼠海马电刺激的影响

与电针组相比，U0126组9个海马PEN的放电频率变化不显著(， 数字4（b））在0分钟。与EA组相比，U0126组中海马笔的放电频率变化（%)显著增加(）在有害刺激后2分钟（注射U0126后）。在给予有害刺激后4至8分钟，u0126组钢笔的放电频率变化（%,%，及%)仍高于EA组(）.在给予伤害性刺激10分钟后，U0126组之间没有发现显著差异()和EA组。U0126组与EA组6个海马pin放电频率变化无显著性差异()在0 U0126组海马针放电频率变化()在毒性刺激后2 min(及注射U0126后)比EA组大。在6 ~ 10min的时间段内，U0126组引脚放电频率变化与EA组同期相比有明显差异().引脚的电活动在6时逐渐恢复到基线水平 电针组在伤害性刺激后min，而U0126组则没有。在假大鼠中，U0126+EA组合产生的效应明显大于单独进行短暂坐骨神经刺激（不含药物）时观察到的效应，因此可以假设U0126通过EA途径以外的途径增加了有害刺激的效应，从而掩盖了EA的效应。提示MEK1/2抑制剂U0126可阻断电针对急性伤害性刺激的作用。

4.讨论

疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验，与实际或潜在的组织损伤有关，或用这种损伤来描述。有两种疼痛:急性和慢性。急性疼痛在临床实践中很常见，包括围手术期疼痛[24]，患有严重或并发内科疾病（如关节炎）的患者的疼痛[25)，与癌症或癌症治疗有关的疼痛，以及分娩疼痛。急性疼痛，包括神经性疼痛[26]影响身体健康和生活质量。数以万计的人受到急性疼痛的影响，每年的治疗费用高达数十亿美元。为了提高生活质量和维持患者的功能能力，临床医学被用于治疗急性疼痛，但这些药物有大量副作用[27].针刺镇痛具有镇痛效果明显、副作用小等优点，但其作用机制目前尚不清楚。海马作为边缘系统的一部分，与记忆有关，也与疼痛和针刺镇痛有关。海马背侧多巴胺受体发挥镇痛作用口面部疼痛试验期间的fect[28]；微量注射非甾体抗炎药[29]或2-AG[30.]最近的一项研究表明，皮下注射蜂毒诱导的持续性外周伤害性刺激上调了mTOR靶p70 S6激酶信号，并促进了海马中mTOR抑制剂可逆转的长时程增强[31]．

在我们的实验中，我们观察到短暂电脉冲作用于坐骨神经后海马CA1区疼痛相关神经元（PENs或PIN）的放电频率发生变化，PENs和PIN的电活动在8和10时恢复正常水平 分别在伤害性刺激后min[7.]，杨等[8.]，李等人[9，和Jiao等人[32]重点研究伤害性刺激多年后海马疼痛相关神经元的电活动。在海马CA1和CA3区以及齿状回，胆碱能神经元和毒蕈碱受体影响PEN和PIN的电活动，从而参与疼痛调节[7.–9,32]谷氨酸及其受体、去甲肾上腺素（NE）、酚妥拉明和α肾上腺素受体也通过调节海马CA3区PEN和PIN的电活动对疼痛调节产生影响[33,34]．这些研究报道了疼痛诱导的海马神经元放电的影响，但很少有研究论文关注海马神经元在慢性疼痛状态下的电活动。Hains等报道脊髓挫伤损伤后丘脑细胞外神经元自发放电和后放电的变化与钠通道表达上调有关[35]．在CCI大鼠中，与假手术大鼠相比，急性伤害性刺激诱发了更大的pen和pin电活动变化，海马pen数量明显增加，pin数量明显减少。CCI大鼠的疼痛相关神经元恢复到正常水平需要的时间比假性大鼠要长。这可能是由于坐骨神经短暂刺激对pen和pin的激发率的影响在晚期CCI情况下增强。CCI大鼠在短时间的伤害性刺激后可能比假性大鼠经历了更多的疼痛。CCI大鼠处于痛觉过敏状态，即对有害刺激的反应增加，这意味着相同强度的电刺激导致更大的疼痛强度，最终恢复到正常需要更长的时间。

Shi et al. [36报道，疼痛相关的神经元参与EA镇痛的调节，EA刺激导致对笔的电活动抑制作用和对销的电气活性的激活作用。在穴位在穴位“Hegu，”或静脉内静脉内，Gao等人。刺激尾部的头部，引发对笔的抑制作用和抑制或释放的抑制或释放的抑制作用[37].EA已被证明能抑制PEN和激发PIN，这可以作为EA镇痛的电生理指标[38,39]Yang等人还报道，EA治疗可在介导PENs诱发放电中起抑制作用，在PINs诱发放电中起激活作用，胆囊收缩素-8（CCK-8）B受体拮抗剂可拮抗CCK对EA镇痛的作用[40].我们的结果（对比图1.)结果表明，在海马CA1区，电针抑制短暂坐骨神经刺激对假大鼠PENs电活动的兴奋作用，激活短暂坐骨神经刺激对PIN电活动的抑制作用，使PENs和PIN的放电率在6时恢复到正常水平 这些结果表明，电针的镇痛作用与受伤害性刺激影响的CA1区疼痛相关神经元的电活动有关。电针减少了急性伤害性刺激对笔和针的电活动的影响如前所述，PENs和PIN的ric活性在介导电针镇痛中起重要作用。

In CCI rats, EA also had an effect on the firing rate of PENs and PINs similar to that evoked by acute noxious stimuli, but the electric activities returned to normal level at 6 or 8 min after administration of the noxious stimulus. It is suggested that the effect of EA treatment is closely related to the severity of pain.

鞘内注射MAPK家族成员MEK1/2抑制剂，如U0126、PD198306和PD98059，具有镇痛作用，并显著增强阿片类药物治疗脊髓神经病变的疗效[41–43.]U0126下调了蜂毒肽（一种与疼痛相关的肽能成分）在脊髓大动态范围神经元中诱导的增加的晚期反应和后放电[44.]．越来越多的证据表明，外周神经和脊髓角ERK表达增加[45.–47.]脊髓中的磷酸化ERK（pERK）在神经元中立即被激活（<6 h） 然后在脊髓神经结扎后第1天和第3天进入小胶质细胞，第10天进入星形胶质细胞和小胶质细胞，最后在第10天和第21天进入卫星细胞，这种激活有助于机械性痛觉超敏[46.]．PD 98059可调节神经胶质细胞释放的伤害性因子和抗伤害性因子，它们与神经病变症状的减轻有密切关系[43.,46.]．这些报告表明，MEK1/2抑制剂对原发性损伤中的神经病理性模型具有镇痛作用，神经病理性疼痛与脊髓内MAPK/ERK信号通路的活性有关。很少有研究关注ERK表达与海马在慢性神经性疼痛中的关系，目前尚未达成一致[48.,49.].福尔马林注射后海马pERK无明显变化[50]电针对大鼠脊髓背角ERK信号通路有抑制作用，电针可增强抑郁大鼠组织ERK信号通路的磷酸化[51]然而，电针镇痛对海马ERK信号通路的研究尚未见报道。我们先前的研究结果表明，慢性神经病变大鼠海马ERK信号通路受到抑制，针刺治疗后ERK信号通路被激活[16]．U0126是MEK的特定抑制剂，MEK1和MEK2。我们的实验结果表明，与EA组相比，短暂的坐骨神经刺激对U0126 + EA组中的笔和销的烧制产生了更大的兴奋性和抑制作用，表明U0126抑制了EA对镇痛途径的影响。建议在EA治疗诱导疼痛缓解中涉及ERK信号通路的激活。

5.结论

在CCI大鼠急性伤害性刺激所需要的疼痛相关的神经元恢复到正常水平的射速更长的时间;电针治疗可以抑制在这两个假和CCI大鼠，这表明与EA的镇痛效果有密切的关系笔和PIN的伤害性刺激的作用;和ERK信号通路可能是参与疼痛和EA镇痛。

相互竞争的利益

没有一个作者宣称与这篇论文有任何利益冲突。

致谢

科学与中国的技术（“973”项目，2013CB531904）部：这项工作是由人民共和国的中国国家自然科学基金（90709031 81202762，30472241，重点项目）的支持。在奥地利，工作是由科学，研究和经济奥地利联邦外交部和针灸的德国科学院（DAA）的支持。屁股。君鹰王教授，博士收到了来自奥地利欧亚太平洋大学联盟3个月的奖学金，研究留在中医药研究中心格拉茨医科大学。

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