文摘
疼痛,特别是慢性疼痛是最常见的临床症状之一,已被视为全球医疗保健问题。从急性转为慢性疼痛是伴随着一连串的生理变化、病理学、心理学。越来越多的临床研究和补充动物模型阐明监管压力对疼痛的影响通过调查chronification激活-肾上腺轴(HPA)和一些关键的大脑区域的变化,包括杏仁核、前额叶皮层和海马。虽然个人患有急性疼痛受益于这样的生理改变,慢性疼痛通常与不适应的反应,下丘脑功能障碍和异常的大脑可塑性。然而,疼痛chronification之间的因果关系,压力调节,和大脑改变很少讨论。呼吁更多的关注在这个问题上,我们回顾最近的发现来自临床人群和动物模型,提出一个综合应力模型的疼痛chronification基于现有模型在环境影响和遗传倾向的观点,并讨论调查的意义的角色压力调节大脑改变痛苦chronification各种临床应用。
1。介绍
慢性疼痛是一个世界范围内的主要来源残疾,导致生理和心理不适和巨大的医疗费用上涨1]。了解慢性疼痛的发展机制是至关重要的监测和预防疼痛chronification的进步。近几十年来,越来越多的临床研究和补充动物模型提供重要的进步在理解从急性转为慢性疼痛。值得注意的是,Melzack [2)提出,压力在这种疼痛chronification,发挥了重要作用,越来越多的证据表明,压力调节功能(如索引的肾上腺(HPA)轴)一直从事慢性疼痛的发展(3- - - - - -5]。符合这些发现,一些大脑区域,促进关键候选人压力调节(6- - - - - -8已报告,参与从急性转为慢性疼痛,包括杏仁核、前额叶皮层(PFC)和海马(9- - - - - -12]。因此,一些以往的研究推测,这些大脑区域,特别是在情感corticolimbic系统,作为疼痛调制和压力调节的桥。在本文中,我们简要地走过痛苦和压力的概念,回顾下丘脑功能对急性和慢性疼痛的影响,并讨论改变跟压力的大脑区域在急性和慢性疼痛。在下面,我们将讨论两个现有的压力模型的慢性疼痛在环境影响和遗传倾向的角度,分别提出了一个集成的应力模型的疼痛chronification基于先前的发现。
2。急性疼痛和慢性疼痛
疼痛是一种有意识的感觉,处理多维信息涉及感觉、情感和认知组件(2]。剧烈的疼痛,作为一个警告的伤害或疾病,保护器官功能现在或潜在的损害。如果剧烈的疼痛持续了很长一段时间(例如,超过3个月),它可以发展成慢性疼痛,即使在初始损伤或疾病已经痊愈13]。此外,慢性疼痛本身通常是与痛觉过敏和/或异常性疼痛(14)和心理压力,比如焦虑和抑郁(15]。
3所示。压力和HPA轴
压力是一个生物反应2],触发一个快速反应通过激活交感神经系统和相对较慢的反应通过唤起HPA轴(8]。更快的途径释放儿茶酚胺,如肾上腺素和去甲肾上腺素,启动身体到一个经典的“战斗或逃跑”模式,增强激活交感神经系统(例如,增加心率和血压,汗腺激活)。当慢HPA轴的压力反应通路被激活,促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)旅行下丘脑室旁核(PVN)的垂体,导致释放促肾上腺皮质激素(ACTH)。反过来,ACTH刺激肾上腺分泌糖皮质激素(皮质醇在人类,在啮齿动物皮质甾酮)对压力反应至关重要。这种类型的激素自然可以通过血脑屏障和访问多个脑区,像杏仁核,PFC,海马,绑定两个胞内受体,糖皮质激素受体和盐皮质激素受体(16]。因此,糖皮质激素会影响神经元兴奋性突触和神经可塑性(17,18]。
4所示。压力调节疼痛的影响
与应激反应相关的研究已经证明改变HPA轴的激活响应实验疼痛(19,20.)和各种慢性疼痛障碍(3,5]。从概念上讲,疼痛反应的激活HPA轴被嵌入在一个适应负荷模型的疾病(4,21]。这个模型假设,在急性应激反应,各种生理活动可以被激活来帮助机体适应环境变化。还提出,急性疼痛引起皮质醇升高可能会减少痛苦不愉快(22)和增加疼痛容忍度(23),它提供了确凿的证据的瞬态压力诱发止痛(24]。然而,当压力,引起人身伤害和/或疼痛相关的心理因素是长期的,不确定的,无法控制的,这种压力的反应变得不适应,进入一个恶性循环,剧烈的疼痛已经演变成慢性状态大脑结构和功能的异常改变(4,21]。同时,皮质醇没有采取行动保护功能在慢性疼痛的情况下,从而夸大疼痛严重程度。事实上,新出现的证据表明,慢性疼痛与皮质醇分泌障碍,尽管他们的关系的本质是没有完全阐明。大多数以前的研究报道皮质醇分泌减少或降低基底的皮质醇水平各种慢性疼痛障碍,如纤维肌痛(25,26)、慢性whiplash-associated障碍(27)、慢性颈部疼痛(28)、慢性下腰痛(29日),慢性疲劳综合症(30.),和慢性骨盆疼痛31日]。由于HPA轴是一个自我调节的负反馈系统[7症),这种低皮质醇症是该病可以表明减毒活动或受损的反馈HPA轴的敏感性。然而,一些研究发现皮质醇水平升高(32- - - - - -35)、皮质醇昼夜变化异常(36),并增加反馈灵敏度HPA轴的37在某些慢性疼痛),如纤维肌痛和慢性背痛。相比之下,一些研究报道,皮质醇分泌与纤维肌痛患者的资料(38,39,慢性背痛40,41),或慢性颞下颌紊乱(42)没有不同于那些在健康对照组。这些相互矛盾的发现一个可能的解释是HPA轴可能在早期阶段的多动症chronification痛苦,同时,长期公开活动后,压力系统达到一个疲惫的状态,从而变成HPA轴活动减退[26]。尽管这样的解释需要进一步验证,表明HPA轴是合理参与慢性疼痛的发展。
5。神经可塑性在急性和慢性疼痛
corticolimbic系统,包括杏仁核、PFC和海马体,是一个功能强大的神经网络,有人建议从急性转为慢性疼痛作出贡献(12]。此外,急性和慢性疼痛这个系统产生深远的影响,这也是已知的与压力调节(8),通过结构和功能改变相关的大脑区域。令人信服的证据支持这个结论是有据可查的各种人类神经影像学研究和动物模型。
5.1。大脑反应剧烈的疼痛
大多数人类急性疼痛神经成像研究显示一致的激活的脑岛和背侧前扣带皮层43- - - - - -45]。更不一致性,杏仁核的激活,PFC,经常和海马体神经影像学研究报告的急性疼痛(46- - - - - -51]。具体来说,有害刺激诱发更强Blood-Oxygen-Level-Dependent信号应用于无痛个人在PFC (46,51- - - - - -53和海马46,48,54,55]。此外,激活杏仁核和海马的观察与疼痛预期寿命(53,55,56]。此外,杏仁核的激活增强疼痛引起的抑郁个体(57),在健康人群更痛苦不愉快接着是诱导的抑郁情绪(52),这表明杏仁核的作用在痛苦和情感信息的集成。此外,HPA轴影响上述激活的大脑区域在急性疼痛的条件下。例如,先前的研究表明,皮质醇水平升高相关(1)减少痛苦不愉快和减少大脑疼痛反应激活期间持续的有害刺激(22),(2)与痛阈较低和更强的PFC活动以应对inflammation-induced痛苦(58),和(3)增强海马活化在升压有害刺激(越来越多的有害刺激模式)59]。这些研究表明,急性疼痛,急性压力,以类似的方式可能引起皮质醇水平提高有机体的生存通过抑制和/或促进大脑活动相关的网络。虽然没有在这些研究进行路径分析验证急性疼痛之间的相互关系,强调监管,corticolimbic系统的功能变化,很有可能,急性疼痛可能唤起一种适应性反应,以保护有机体通过coinfluence皮质醇升高和大脑杏仁核的反应,PFC和海马。
事实上,来自动物模型的证据表明,这可能是相同的情况。一致的观察急性疼痛反应功能的变化corticolimbic系统在动物研究已报告。例如,有害刺激诱导神经元兴奋性的杏仁核(60- - - - - -62年]和PFC [63年)和海马CA1神经元抑制(64年,65年]。符合电生理结果,免疫组织化学和功能磁共振成像研究也显示类似的大脑激活模式在这些区域提供有害刺激大鼠(63年,66年- - - - - -69年]。这些发现证实急性疼痛对大脑可塑性的作用。此外,重要的是要找出压力调节的作用在大脑反应的变化在急性疼痛的情况下,采用研究和证据可能阐明这个问题(70年]。在这项研究中,老鼠少疼痛敏感度显示冻结反应,更强的发声,并增加PFC激活和血浆皮质酮水平,为了应对条件厌恶刺激。作者还发现,增加安全系数表达式(在大鼠神经元活动的一个指标)在下丘脑和齿状回同一组大鼠的海马。相比之下,大鼠疼痛敏感性高的回应更被动的厌恶的事件(例如,冻结行为和较弱的发声),连同增加的激活在杏仁核和海马CA1,但皮质甾酮水平变化不显著(70年]。这些研究结果表明,增强活动的压力轴老鼠疼痛敏感性较低是由于PFC和海马的作用在调节糖皮质激素释放,这是生存的关键,而这种监管是无效的在大鼠疼痛敏感性高70年]。
总之,人类和动物的急性疼痛的研究提供了证据支持观点,剧烈的疼痛,类似于急性应激,提高糖皮质激素的释放。与此同时,上述讨论大脑区域高度敏感,急性痛苦和压力的刺激和高度塑料通过调节糖皮质激素负反馈的PFC和海马。因此,可想而知,整个过程可以被认为是一种适应性的反应和保护性反应系统对厌恶刺激,导致一个更好的适应生存。
5.2。大脑的变化在慢性疼痛
人类神经影像学研究强调慢性疼痛之间的关系和异常的大脑灰质体积和厚度的变化在不同的慢性疼痛患者(71年- - - - - -73年]。值得注意的是,大量的研究已经反复显示减少卷的杏仁核(12,74年- - - - - -78年),内侧前额叶皮质(mPFC) [71年,74年,79年- - - - - -81年),而海马体(32,71年,81年- - - - - -83年在各种慢性疼痛的人群。按照形态改变,杏仁核的功能变化,mPFC,海马体也观察到在慢性疼痛的条件下(47,84年,85年]。一项荟萃分析研究报道,峰值激活基底外侧杏仁核在临床中发现了人群,表明认知-情感处理增强患者遭受慢性疼痛(85年]。在慢性疼痛患者,临床疼痛强度似乎与更大的激活mPFC [86年,87年和海马32]。此外,临床疼痛波动的情况下,更大的功能连通性的mPFC边缘系统,包括杏仁核和海马,是指示性的疼痛chronification [9,10,12,85年,88年]。尽管压力调节和痛苦chronification建议分享类似的机制在调节大脑结构和功能2),压力是如何监管有助于慢性疼痛患者的大脑改变尚不清楚。最近,一项临床研究探索适应不良的应激反应的影响疼痛的患者,如皮质醇水平升高,与增强临床疼痛强度、小海马体积,和更强的海马激活(32),它提供了强有力的证据证明适应不良的应激反应的重要作用在从急性转为慢性疼痛(4]。慢性肌筋膜疼痛的有趣的是,最近的一项研究报道,灰质萎缩PFC和海马体是独立的皮质醇水平。他们还报道,只有PFC的灰质密度在病人疼痛阈值呈负相关,表明疼痛抑制解除的存在(89年]。尽管这些发现是抵触的,可以想象,HPA轴功能障碍和脑异常改变可能是由于不适应对慢性疼痛的反应。
支持上述观点,来自动物实验的证据已经瓦解慢性疼痛的作用改变corticolimbic系统的结构和功能。sympathic疼痛的长期的杏仁核神经元兴奋性增加,树突分支啮齿动物(90年,91年),导致扁桃体肿大体积(92年]。避免神经损伤sympathic疼痛诱导树突长度的改变,脊柱密度,和神经活动mPFC [93年,94年),和长期的神经性疼痛减少前额叶卷在啮齿动物95年]。此外,海马神经发生似乎抑制大鼠模型的神经性疼痛,促进疼痛chronification[的可能机制83年,96年]。此外,自从mPFC接收输入杏仁核和海马(97年),导致扁桃体多动症抑制mPFC激活和受损功能相关决策的关节炎疼痛模型(98年,99年),而减少hippocampus-prefrontal连接性与空间记忆受损有关性能与神经性疼痛大鼠(One hundred.]。然而,监管压力对大脑的影响的知识改变慢性疼痛是非常有限的。动物慢性神经性疼痛的研究报道,提高疼痛的敏感性在慢性疼痛与杏仁核的激活增加和减少海马的活动,但未能影响激活下丘脑轴(101年]。有趣的是,这种疼痛敏感性和应激反应之间的分离大鼠HPA轴功能障碍可能在慢性疼痛患者可能不会来自痛苦本身,而是其他因素与重复痛苦的刺激(例如,实验线索和无法逃避痛苦)。
总之,人类神经影像学研究和慢性疼痛动物模型表明,慢性疼痛可能诱发慢性压力如变更HPA轴和corticolimbic系统失调的HPA轴,障碍和重组corticolimbic系统。有理由得出这样的结论:这种不适应的反应可能会导致慢性疼痛的发展。
6。疼痛Chronification应力模型
鉴于HPA轴的激活影响神经的变化,在结构上和功能上,压力调节的作用变得非常关键的理解大脑机制在急性疼痛的演变成慢性疼痛。
从应力的角度规定,人类和动物研究表明长期的压力有一个持久的和破坏性的影响通过HPA轴的激活大脑,尤其是糖皮质激素分泌(102年]。为了解释这一现象,提出了两种不同的假设:神经毒性的假说和脆弱性假说。神经毒性的假说表明,长期释放糖皮质激素影响神经元的能力抵抗有毒入侵或正常磨损,导致人口减少海马体积与慢性压力,包括创伤后应激障碍(PTSD)、抑郁(103年]。相比之下,脆弱性假说指出,小海马体积是一个预先确定的危险因素长期的压力,由遗传和/或早期生活应激(104年),在压力的研究105年[],焦虑106年),和创伤后应激障碍104年]。
因此,慢性疼痛的两个压力模型也被提出,从环境影响和遗传倾向的观点,分别是:“神经毒性模型”和“脆弱性模型。”“神经毒性模型”表明,持续的疼痛可能会导致适应不良的应激反应,如HPA轴功能障碍,影响大脑结构和功能的改变(6,107年]。符合这个模型中,慢性疼痛corticolimbic体系的变化,包括杏仁核、海马PFC, (47,71年,73年,108年),被认为是导致慢性疾病的适应负荷,长时间的痛苦也许HPA轴,从而损害大脑结构和功能(4]。相比之下,“脆弱性模型”提出一些特定的大脑结构的特点,如大脑区域的体积内corticolimbic系统[109年),可能导致的脆弱性发展严重的慢性疼痛,从而影响HPA轴的激活和大脑功能105年,110年]。例如,一个纵向研究追踪大脑改变3年在亚急性背痛患者逐渐演变为慢性疼痛状态,发现小尺寸的杏仁核和海马是先前存在的风险因素发展的慢性背痛(12]。
感兴趣的注意的是,最近的一项研究慢性背部疼痛使用路径分析表明,小海马体积代表一个风险因素的脆弱性持续疼痛不适应的压力反应的方式(“脆弱性模型”)(32]。然而,他们的观察无法反驳“毒害神经的模式”,因为慢性背痛的发展,类似于其他慢性疼痛的疾病,是一个动态的过程,和任何横断面研究不能跟踪疼痛chronification之间的因果关系,压力调节,整个过程中大脑改变。事实上,我们不能排除这样一种可能性,即在疼痛chronification应激反应的影响是由环境和遗传因素的结合。应该注意的是,新兴的研究视角的压力调节或疼痛chronification支持这种可能性102年,111年]。我们假定HPA轴的激活水平是由脆弱因素的组合(例如,corticolimbic系统)的结构特征和环境因素(如疼痛造成的伤害)的改变和影响corticolimbic系统的结构和功能。随后,这些生理反应会导致健康的恢复或疼痛状态的持久性,反过来又加强了大脑重组,最终发展成慢性疼痛状态(图1)。此外,该应力模型的疼痛chronification应该验证纵向设计通过追踪所有生理反应的改变,包括大脑结构和功能,以及糖皮质激素的水平。我们预见到解开压力影响大脑机制痛苦chronification将重视预测慢性疼痛的发展(9- - - - - -12),因此具有重要的临床意义。
(一)毒害神经的模型
(b)脆弱性模型
(c)模型chronification的痛苦
7所示。结论
我们提供了一个广泛的令人信服的证据表明疼痛调制和压力调节可以被认为是一个集成的处理(2)的框架内corticolimbic系统。人类神经影像学研究和动物模型展开的视野在慢性疼痛的机制,推动发展在HPA轴调节。相比之下,HPA轴的激活和corticolimbic系统显示一个自适应的方式感知危险的剧烈的疼痛,慢性疼痛通常与HPA轴功能障碍和大脑重组。基于现有的两个压力的慢性疼痛模型,我们提出一个痛苦chronification综合应力模型,强调整合或有环境影响和遗传倾向从急性转为慢性疼痛。然而,这种集成模型的确切机制还有待研究。希望,未来的研究可以确定生理反应与HPA轴的激活和corticolimbic系统特定的生物标志物的改变疼痛chronification、监测和预防慢性疼痛的过渡。这些生物标志物的鉴定患有急性和慢性疼痛的病人是很重要的,因为它可以帮助促进有效的疼痛康复,减少导致残疾,提高生活质量。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
李胡(谁)是由中国国家自然科学基金(31471082和31471082号),重庆的基础研究和前沿技术研究项目(没有。cstc2015jcyjBX0050)和科学基础工程心理学研究所中国科学院(没有。Y6CX021008)。