Rett综合症的发展动态

文摘

Rett综合症是长期以来被认为是简单的产后发展的障碍,与表型只体现在开发和后期到成年。各种各样的最近的证据表明,此病的表型出现在大脑发育的早期阶段,包括发展阶段定义神经发生、迁移、和模式除了突触和电路的发展阶段和可塑性。这些表型源自pleotropic MeCP2的影响,这是表示在神经祖细胞的早期和持续表达到成年。MeCP2是由不同信号的影响,转录,表观遗传机制。试图扭转Rett综合症的影响需要考虑发展动态和颞MeCP2损失的影响。

1。介绍

Rett综合症(RTT)是一种发育神经系统紊乱,影响1每10000 - 15000活产在美国(1]。RTT的遗传起源,在~ 90%的病人,一直追溯到零星的丧失和x染色体相关基因的突变MECP2编码甲基CpG-binding蛋白质2,主要是局部的甲基化pericentric异染色质(2]。障碍的临床特征包括发育回归,逐步获得运动和语言能力丧失,收购刻板重复的手部运动,肌肉张力减退,自主障碍和严重的认知障碍。

MeCP2是基因表达的表观遗传调制器。它作为一个转录激活因子和抑制因子(3,4),除了通过微rna,转录后的基因表达调控(microRNA)加工机械(5),以一种依赖性活动的方式调节突触活动(6]。绑定MeCP2和DNA之间的相互作用是由多种遗传和表观遗传因素如DNA的长度,附近的序列,甲基化模式(3,7,8]。MeCP2是已知的5-methylcytosine约束力的合作伙伴(5 mc) CpG二核苷酸在整个基因组,从而导致转录镇压在这些地区9]。然而,MeCP2也是主要5-hydroxymethylcytosine——(5 hmc)结合蛋白在大脑中。浓缩5 hmc与高表达基因(10,11]在缺乏5 mc,这表明,这个绑定交互的上下文中,MeCP2促进转录(11]。值得注意的是,MeCP2本身就是methylation-dependent监管,中断已与孤独症(12]。因此,表观遗传修饰可以调节的表达MeCP2及其下游约束力的合作伙伴。

可变剪接的Mecp2/MECP2生成两个主要的亚型不同专门的n端(13,14]:MeCP2_e1,大脑中主要对碘氧基苯甲醚13- - - - - -16],MeCP2_e2,显示后面的表达式出现在老鼠大脑发育(17]。这两个亚型展览微分时间和区域差异表达谱在大脑中导致神经功能和基因表达模式(18- - - - - -20.]。拼接变异的比率在不同时间细胞特定类型的方式,表明动态调节的表达式和nonredundant功能独特的神经新生和成年阶段15,17,18,21]。而MeCP2_e1已被证明是同种型最相关的RTT发病机理(20.],MeCP2_e2与FoxG1 forkhead蛋白质相互作用,促进神经元存活和成熟和突变也会导致RTT [22]。这两种亚型的生理意义并不完全理解。操作独立亚型细胞特定类型的方式以便于揭示各自贡献活动依赖性MeCP2的函数。

MeCP2表达影响大脑发育的各个阶段,包括产前神经发生,产后突触连接和功能的发展,经验依赖突触可塑性,成人神经功能包括感觉和维护集成(1,23,24]。MeCP2批判性维护突触激发(E)和抑制(我),这是大脑回路的功能的基础和内河货运经常扰乱神经障碍包括(23,25]。此外,MeCP2有非常不同的约束力的合作伙伴和下游目标(26,27]。这个功能和约束力的复杂性,结合特定领域的MeCP2蛋白质的功能(28,29日),授予多效性的影响在年龄和细胞特定类型的背景(7]。因此,不同的突变MeCP2导致广泛的表型变异和RTT患者的严重程度(30.),需要上下文相关的机械的见解MeCP2函数。

转基因小鼠模型,港口细胞特定类型的突变MeCP2阐明我们对RTT发病机制的理解在大脑。表达式的MeCP2 CamKII或特异性神经元烯醇酶启动子不能防止大多数RTT表型的外观,显示一个更复杂的网络参与的MeCP2 [31日]。有趣的是,老鼠缺乏MeCP2只在gaba ergic神经元概括许多RTT特性(32],小清蛋白和删除MeCP2——(PV)表达的子集gaba ergic神经元废除双向可塑性没有最关键时期RTT表型(33]。恢复MeCP2只在星形胶质细胞导致non-cell-autonomous改善对神经元的影响在活的有机体内(34),而RTT小胶质细胞表现出不良non-cell-autonomous对WT神经元的影响在体外(35]。尽管他们的不同的角色和对下游基因调控的影响18),转基因的表达MeCP2_e1或MeCP2_e2拼接变体的发展已经证明,防止大量的小鼠模型缺乏MeCP2 RTT表型。只有部分的阻止,然而,许多异常行为能力的否定的观点记录都是独立完成的所有角色MeCP2 [36]。因此,另一项研究表明,一个点突变MeCP2_e1拼接变体就足以概括许多RTT表型观察MeCP2 KO小鼠(20.]。而复杂的角色背后的MeCP2不会解决一个小鼠模型,每一块有助于代表MeCP2功能的更大的难题。

类似于功能丧失的突变MECP2的重复MECP2也导致进行性神经系统疾病,包括刻板、重复的手或身体动作、癫痫、痉挛状态,男性患者的严重的智力障碍综合征的形式(37]。最近的研究表明,神经功能障碍MECP2重复综合症是可逆的成年小鼠症状和校正的MeCP2基因或使用反义寡核苷酸水平很大程度上恢复分子、电生理和行为赤字(38]。

传统上,RTT的动态时间进程被认为涉及一段明显正常的早期发展紧随其后的是深刻的神经regression-a RTT-and后续稳定的定义特征或部分恢复。然而,我们理解疾病的起始和进展的方式MECP2影响不同的神经发育阶段逐渐发展。近年来,逐步改变我们对非典型回归RTT患者的理解,有越来越多的证据表明产前和产后早期发育异常导致缺陷的建立和改进早期神经回路,后,大脑皮层可塑性(图1)。在这次审查中,我们旨在总结最近的研究结果,认为MECP2是截然不同的,离散函数在发育和成年阶段,整合基因组上下文相关的的方式和环境信号。

2。赤字在早期神经发生

早期作品在小鼠模型的功能MeCP2报道的模式表达局限于神经血统,与低表达在胚胎和成神经细胞和累进增加产后发展。这些发现导致相信MeCP2主要是参与神经元功能的成熟和维护,而不是早期细胞命运的决定,进一步支持的缺乏对分化表型观察MeCP2-null神经祖细胞(npc) [39]。

证据已经证明,而MeCP2表达增加postmitotically,信使rna和蛋白质都可以被发现在大多数的老鼠和人类寿命,包括胚胎阶段期间发生神经发生(21,40- - - - - -44]。MeCP2蛋白表达确实增加神经元分化后,当绝大多数的RTT表型有被描述。实验设计确定isoform-specific表达发现MeCP2_e1蛋白在小鼠海马早在E14灯头,而MeCP2_e2 E18[首次发现17]。样品比E14灯头年轻没有分析在这项研究中,因此这些结果不排除在早期胚胎阶段表达的可能性。MeCP2_e1 P7-P21表达增加,直到它到达了一个高原。MeCP2_e2表达式重叠与MeCP2_e1 E18之后,尽管水平下降。妊娠期的突触发生重叠与神经元迁移在人类发展45],顺理成章地,MeCP2,调节突触的发展(46- - - - - -48)和细胞组织指导和层流的嗅觉系统(49),可能导致细胞命运的流程规范和迁移在大脑发育的过程中,特别是大脑皮层。因此,临床文献的景观已逐渐向建议早期RTT患者出现症状(50- - - - - -54]。

3所示。细胞命运和信号通路

表达式的MeCP2在早期神经发生表明顺向作用蛋白在这关键发育时间点。神经性功能MeCP2确实被证明在鼠标,即胚胎npc overexpressing MeCP2表现出高度神经的身份在体外(55]。相反,缺乏对小鼠胚胎npc的MeCP2展出更proliferative-as反对postmitotic-identity末和显示形态学改变最早3天在体外(DIV) [44]。人类patient-derived诱导多能干细胞(iPSC) Rett综合症表达模型新创框移突变的外显子4 (c.806delG)了一个平行的作用促进神经的MeCP2身份展现神经干细胞缺乏MeCP2增加病患分化在体外(56]。间充质干细胞(msc)隔绝但病人窝藏不同新创突变(del 1164 - 1207)还演示了受损神经分化在体外,导致减少的百分比NeuN-expressing细胞衰老和提高(57]。角色的MeCP2确定神经源性潜在的报告了非洲爪蟾蜍(58],斑马鱼[59,60),和小鸡61年)的胚胎。

机制的功能MeCP2对早期细胞命运的决定在很大程度上是未知的。神经源性信号级联等Notch-Delta和PI3K-Akt通路已经被证明在不同时间点配合MeCP2包括神经发生。磷酸化的MeCP2 Serine421 (S421)——即调节基因转录和突触活动依赖性的方式发展62年)以来已经被证明能够调节增殖和分化的平衡从成年小鼠海马在npc孤立。证据表明,Notch-Delta通过MeCP2-S421磷酸化信号通路,介导,可以作为中心连接MeCP2神经细胞命运决定在成人npc (63年]。实验中执行非洲爪蟾蜍胚胎,MeCP2表达和神经发生是至关重要的,已经证明了Notch-Delta信号通路调节初级神经元分化的模式结合MeCP2绑定。完全缺乏MeCP2蛋白导致神经元前体细胞的数量减少,而表达一种截断的MeCP2经常发现在Rett综合症patients-R168X-resulted增加神经元前体细胞的数量相对于WT胚胎(58]。这种表型观察到由于不同剂量和突变的MeCP2回荡在整个实验和临床文献[30.,52,53,64年]。

PI3K-Akt信号通路是涉及多种细胞功能,包括细胞周期和转录调控65年]。途径也已被证明能够调节突触传递等关键神经过程(66年和神经退化67年,68年),涉及一系列神经系统疾病和疾病如脊髓小脑的共济失调1型(67年],亨廷顿氏舞蹈症[68年),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (69年],和RTT [4,70年- - - - - -72年]。大多数研究在RTT执行模型,包括上面所列的那些),检查PI3K-Akt通路疾病影响的贡献和救援在成熟的神经元。而PI3K-Akt信号已经被证明可以促进成年神经发生在运动的背景下浓缩(73年),创伤性脑损伤恢复74年),和手术去神经(75年),角色PI3K-Akt信号也被证明在胚胎神经发生在鼠标76年),非洲爪蟾蜍(77年),和斑马鱼78年]。然而,PI3K-Akt信号的精确的角色在胚胎神经发生在RTT尚未阐明。

4所示。小分子核糖核酸和MeCP2

小分子核糖核酸(microrna)精细调节基因网络在大脑发育的过程中,以惊人的复杂性,作为早期的神经源性活动的关键因素如皮质模式和活动发展,细胞亚型规范和神经元分化(79年- - - - - -81年]。他们本身也受到上游表观遗传调控;许多人确实MeCP2[的目标82年),或者如mir - 132的情况下,在一个反馈回路作为目标和监管机构保持MeCP2水平(83年]。mir - 132反过来又可以促进产后神经发生在神经元和突触整合的嗅球84年]。另一个brain-enriched microrna的MeCP2, mir - 137,已经被证明可以调节神经元的成熟和dendritogenesis产后海马(85年)和调节增殖和分化在成年神经发生82年]。此外,mir - 137已表现出负调控神经干细胞增殖和促进分化的胚胎小鼠大脑(86年]。mir - 199 a已经证明是一个MeCP2和mTOR通路之间的联系(87年],之前涉及RTT [72年]。MeCP2促进mir - 199 a的后处理,积极调节mTOR信号。值得注意的是,外生mir - 199 a改善几个RTT神经元损伤和基因删除mir - 199 - 2的结果减少mTOR大脑活动和几个RTT表型的重演87年]。MeCP2已知影响生长因子的生产如BDNF和IGF1-the后者通过miRNA-mediated通路的下游BDNF (88年]。许多通路和循环确定神经发生的过程是由microrna的共同监管和MeCP2维护。因此,它们提供了洞察潜在途径MeCP2-or缺乏的物质能够影响发展中皮层。

5。赤字在神经元迁移和皮质模式

MeCP2功能在早期神经发生导致直接和长期对神经元迁移和皮质的影响模式。迁移从妊娠第八周开始在人类和E11的鼠标,此时神经祖细胞增殖在心室区内行脑室开始分化形成皮质薄层(45,89年]。Postmitotic径向神经胶质细胞迁移在大脑皮层的支架形成离散层第一个进去,outside-last时间模式。深层皮质神经元出生第一和通过新生神经元迁移到上层。这个过程是时空由各种信号,转录和表观遗传机制(90年- - - - - -92年]。异常调控神经干细胞增殖和分化的结果在一个范围的皮质发育不良和与许多神经和神经精神障碍包括阿尔茨海默氏症、精神分裂症和自闭症93年]。

早期作品展示形态皮质8-week-old赤字老鼠包括减少厚度和层皮层细胞密度增加;部分原因是相信MeCP2并不表示在早期,这些改变被认为是由于细胞大小和复杂性而不是减少赤字corticogenesis [39]。小脑表达式分析执行与染色质免疫沉淀反应在MeCP2-deficient老鼠已经透露的表达增加Reln编码细胞外信号蛋白Reelin,已知正常神经元纹理的必要条件(94年]。因此,最近的证据表明,老鼠npc缺乏MeCP2展览推迟corticogenesis对从subventricular和心室区迁移到皮质板(44]。这些发现表明需要一个彻底的评估作用的MeCP2皮质迁移和纹理,分层赤字观察到产后时间点RTT可能导致皮质组合赤字的开发和维护。

6。赤字突触传递可塑性在产后发展

随着赤字在早期神经发生和皮质模式,MECP2可以发挥关键作用在突触发育和可塑性。突变小鼠模型生成与全球删除MeCP2 ()从所有神经元和从特定的细胞亚型选择性地包括各种神经元亚型和星形胶质细胞。这些模型已经成为一个健壮的起点来研究突触RTT缺陷的共同原则。他们提供了独特的视角决定细胞特定类型的遗传学发病机制。

在突触传递功能缺陷的调查Mecp2全球删除模型中皮层连接有较弱的兴奋性突触传递和低水平的基底活动(1,95年- - - - - -98年),让人想起一个不成熟的电路。长期可塑性的细胞机制,被认为是学习和记忆的功能基础,也被发现在受损Mecp2变异动物(2,99年,One hundred.]。这些早期的研究使用的大部分大脑切片准备,录音突触传递包括微型突触电流和突触可塑性的赤字。类似于赤字兴奋性传播,删除Mecp2从所有前脑gaba ergic中间神经元也概括RTT的关键特性,表明抑制在RTT病理生理学中起着至关重要的作用。这包括减少GABA合成、Gad1和Gad2水平,减少微型抑制性突触后电流(mIPSCs)和数组的行为缺陷包括脑电图兴奋过度,严重呼吸道心律失常3,4,32]。解剖的研究报道增强光伏+神经元puncta和超级光伏+电路在小鼠视觉皮层,表明这些微电路有助于增强的抑制老鼠(5,101年]。这个改变抑制由光伏+神经元,调节起始和终止的关键时期,提出了改变的时机可塑性在RTT关键时期6,102年]。功能的研究,然而,一直报道减少抑制功能包括mIPSCs CA3锥体神经元的减少老鼠(3,7,8,103年]。虽然光伏+的密度和固有膜性质和生长抑素(SST) +中间神经元没有影响老鼠,小兴奋性突触后电流(mEPSCs)被发现在fast-spiking较小和较频繁的PV +神经元,表明受损glutamatergic开车专门在这个人口相比,中间神经元SST +神经元(103年]。片的研究也报道mEPSC振幅和赤字的减少兴奋性途径,在缺乏mIPSC振幅或频率变化95年,104年]。这些结果符合减少视觉诱发响应中发现光伏+鼠标视觉皮层中间神经元在活的有机体内(33]。有趣的是,最近的研究强调了subtype-specific微分的影响Mecp2删除对gaba ergic抑制调节不重叠的神经系统症状:老鼠缺乏MeCP2光伏+显示感觉神经元,电机,内存,和社会赤字,而缺乏SOM +神经元表现出癫痫和思维定势105年),进一步阐明复杂的监管抑制及其中断RTT [23]。

综上所述,这些特征表明RTT出现复杂的障碍,从激励的失衡和抑制大脑回路未能达到成熟状态(9,23]。这些缺陷可以有很强的许多早期的发育,甚至产前,组件(图1)当大脑无法达到“表型检查点”签名,反过来又提供了错误的反馈功能,影响基因表达(106年)和网络故障(107年]。一套连贯的生理测量使用在活的有机体内全球和神经元subtype-specific清醒动物模型Mecp2删除是必要的测量和评估功能缺陷突触的兴奋和抑制的平衡。另一个重要的考虑在这方面是延长发现特异性和突触缺陷的小鼠模型来确定生物标志物的RTT在人类患者。最近的一些研究是弥合这一差距。视觉诱发电位(VEP)录音对面向高对比度的光栅曾透露丧失视力的成年人Mecp2突变小鼠RTT-like症状发作的鼠标视觉皮层的重要时期发展(101年),强烈建议这一愿景可以作为生物标志物的改变在RTT皮质功能。最近的研究表明,RTT病人表现出类似的下降幅度和视觉空间的减少影响的灵敏度MECP2突变类型(108年]。

7所示。赤字在成人维护和功能

出现症状在RTT病人早期生活期间,结合小鼠模型的发现表明在RTT神经发育异常,引起了质疑Mecp2成年人的大脑功能所必需的综合功能。一项研究使用了一个诱导基因敲除方法删除Mecp2通过交叉液氧Mecp2等位基因的老鼠与tamoxifen-inducible Cre-ER表达等位基因在成年小鼠(P60以上)在正常发展109年]。这late-deletionMecp2完成关键生殖系基因敲除表型包括异常步态,后腿抱茎,马达异常,受损的嵌套的能力,并学习和记忆障碍,进一步强调的重要性Mecp2在成人神经功能(109年]。有趣的是,这成人删除重现一个后生记忆时钟,暗示全球基因调控机制,扩展或独立的早期(110年]。

类似于行为赤字,成人的生理反应特征Mecp2删除神经元也已为特征在活的有机体内(111年]。CRISPR-associated核酸内切酶(Cas) 9一直被用来介绍框架迁移,插入/删除(INDEL)突变的目标Mecp2轨迹使用特定指导rna (gRNAs)通过腺相关病毒(AAV)载体(112年]。在活的有机体内基因编辑包含INDEL突变导致了~ 68%的目标细胞> 60%减少MeCP2蛋白质含量(111年]。立体定向注射AAV-SpCas9 gRNA瞄准Mecp2鼠标的表层初级视觉皮层紧随其后的是双光子指导有针对性的从genome-edited神经元电生理记录显示改变综合视觉反应,进一步强调的维护作用Mecp2在成年人的大脑正常发育取得了里程碑。

8。逆转RTT的功能和行为缺陷

在RTT的一个关键发现是内生的复活后的恢复功能Mecp2(113年,114年]。这个惊人的发现,一个重要特征,不仅RTT但也许也一般的神经发育障碍,表明神经发育病理学是可逆的。

先进的表型可逆性神经表型未成熟和成熟的成年动物显示激活的MeCP2蛋白质即使在后期阶段的障碍可以部分救援突变表型(113年,115年]。系统交付通过AAV9 MeCP2 cDNA,控制自己的启动子片段的(scAAV9 / MeCP2),被证明能显著救援行为和细胞赤字当管理系统到女性RTT老鼠(116年]。作为基因治疗的一个模型,提出retroviral-mediated超表达神经干细胞取自MeCP2_e1异构体的Mecp2杂合的老鼠显示促进树突分支在体外(117年]。也许更实际,药理操纵,如治疗Mecp2零小鼠重组人类IGF1 (rhIGF1)或IGF1的肽片段,也导致部分救援突触缺陷和皮质兴奋性突触传递,除了恢复激活的信号通路蛋白(70年,71年]。这些研究认为,大脑回路参与神经处理可能不功能下降,而是保持在一个不稳定的,不成熟的状态;他们后续的重新激活Mecp2(113年,115年)或药理操纵激活下游信号通路(70年,71年)是一个重要的措施来改善综合症的后果。

9。结论

的流动性MeCP2调节基因组景观呈现独特的移动目标,已经被证实很难完全理解。在许多因素时要考虑试图属性机械功能MeCP2(如细胞类型、突变和相关功能域,和一系列下游目标),它是至关重要的考虑问题的时间点。删除MeCP2导致广泛的表型和暂时的变化范围。全景的MeCP2蛋白质包括它的角色在不同的生命阶段,以便通知我们进化的概念RTT进展的患者和潜在的表型可逆性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

丹尼尔·费尔德曼和阿布Banerjee同样起到了推波助澜的作用。

确认

这项工作是支持由美国国立卫生研究院和西蒙斯基金会。

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