Neurosteroids参与记忆形成的表观遗传控制和存储

文摘

记忆是我们的能力来存储和记住过去的经验;它是变化的结果特定大脑区域的海马体神经元电路。在记忆形成,神经元整合功能和增加他们的力量连接,以便提高突触可塑性和巩固。在突触,所有这些过程招募几个蛋白质的表达是高度由DNA甲基化和组蛋白尾巴转译后的修改。类固醇已知影响记忆的过程,其中,neurosteroids与神经退行性疾病相关记忆丧失和认知障碍。的表观遗传控制neurosteroids参与记忆形成和维护可以代表neuroregenerative疗法的基础。

1。介绍

个人的能力要记住过去的经验是由于学习,也就是说,信息的采集和细化,并记忆,即存储和检索信息的能力。这些都是不同的,即使密切相关,神经现象:学习是缓慢而艰难,因为它需要最初不稳定信息的转换成更持久,而记忆是一个快速的过程(1]。当我们学习时,我们的大脑首先描绘了新经验的神经表征,接下来,需要巩固,通过建立神经网络位于特定的大脑区域。这是至关重要的,让我们快速检索信息从刺激显然远,和冷淡地,最初的经验(2]。这里我们讨论记忆形成的主要阶段和维护,与表观遗传调控和特别注意neurosteroids对记忆的影响。

2。大脑结构参与记忆的过程

许多大脑结构配合支持快速编码的新信息,整合和组织记忆的网络:海马、杏仁核和邻嗅,边缘(中华人民共和国),和海马旁皮质(PHC),通常被称为内侧颞叶(MTL)结构。经验成为记忆,我们需要获得的信息关于我们的经验,这是人,对象和事件,并把它们放在一个准确的空间位置。支持记忆的大脑区域的解剖组织是至关重要的微分过程定性不同信息的方式(3]。当收敛在海马级别的所有信息,固定每个具体事件的记忆形成和事件细节处理的空间上下文的难忘的事件发生3]。通常,在人类中,增加海马活动与强劲的经历,无论记忆过程(4]。海马体也支持信息的检索,原始的反馈输入,回到那些皮质的输入产生(2]。

3所示。记忆的编码、整合、存储和检索

记忆形成的高度动态的过程包括不同阶段,完全互联:编码、整合、存储和检索。的编码过程始于对感觉输入来自日常生活的经验。任何经历事件的某些方面获得通过转换编码旨在创建一个永久的记忆痕迹,这是第一个存储在MTL结构。这些内存表示然后送到皮质更有用的长期储存,防止干扰效果的新传入的记忆(1]。编码过程是严格受到特定的条件,例如,积极和消极情绪:情绪相关信息通常比中性的(见[更容易记得1引用)。在整合,编码记忆的痕迹逐渐从最初脆弱状态变换到一个永久,决定都将保留初始编码和该跟踪多久后将保留没有任何其他修改(重新整合)5]。数据来自患者记忆丧失透露,海马体的行为作为临时存储的新信息,而永久信息存储与建立一个广泛分布的皮质网络(6]。至于编码,整合也受到不同的信号:其中包括糖皮质激素,影响整合的情绪唤起的经历,和睡眠强化了记忆的巩固,后处理最初不稳定记忆表示稳定适合长期保存(1,5]。存储是由于修改突触强度的模式在一个特定的神经元电路参与后天习得的行为。这个阶段满足前者假设的唐纳德·赫布提问到50年代声明”不是一个细胞但神经元网络,改变其连接的强度,因此他们的输入/输出特性,可用于存储信息”(7]。能够记住信息生效检索阶段,也就是说,从存储站点返回信息。这个过程是严格加强相关的突触连接。

4所示。记忆:生理机制

存储的信息在哺乳动物神经系统依赖于动态神经连接的形成和稳定。神经元位于大脑区域参与记忆过程是高度塑料和应对外界刺激修改他们的形态和功能8]。神经连接是严格依赖于突触强度和突触可塑性,这是基本的学习以及短期和长期存储的记忆。

突触强度的振幅是突触后反应生成的突触前神经元的活动。它是严格依赖于突触间隙中释放的神经递质和受体的类型和数量的激活突触。任何持久的突触强度差别upregulation或对这些被称为突触可塑性,代表了突触功能的主要效应。作为创建功能神经元连接至关重要,突触可塑性是一个领先的现象尤其在海马层面,它是至关重要的对不同类型的形成和回忆的记忆。不同的条件,填充不同的兴奋性神经元,可以在哺乳动物的海马(杰出8]。内嗅皮层代表信息的起点进入海马体,然后到达齿状回的颗粒细胞。齿状回的神经元轴突(苔藓纤维)发送到CA3锥体神经元,CA1神经元相连。CA2区是一个小地区CA1和CA3神经元接收来自位于齿状回和内嗅皮层和项目CA1锥体神经元。不同的CA地区拥有内在截然不同的意义。游离钙次区域似乎参与控制的社会学习在老鼠身上,而CA3至关重要在小说的编码信息;突触可塑性的CA3-CA1突触是最好的例子,是强制召回流程(8]。抑制性中间神经元的不同人群也存在于所有海马条件调节反馈和前馈抑制。

突触后的持续加强高水平的刺激被称为长期势差(LTP)和代表学习和记忆形成的主要机制。LTP需要级联的复杂的分子事件和突触前和突触后神经元的协调改造(9]。尽管LTP是广泛调查自1970年代(10)的转录机制和分子过程的理解决定LTP仍然是不完整的。描述了两种不同形式的LTP,暂时和不同阶段。一种是短期LTP (LTP)的早期,通常只持续不到一个小时,不需要“新创“蛋白质合成,但从先前存在的突触蛋白的修改结果。另一种是长期的LTP(后期LTP),要求activity-induced蛋白质合成和基因转录和持久几个小时一周(见[11)供参考)。蛋白质诱导LTP年末与信号转导、细胞骨架的组织,细胞间相互作用,细胞外的刺激,和调节细胞粘附细胞因子和生长因子(11]。所有这些机制都是基本的表达式或激活α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic酸- (AMPA)型谷氨酸突触后膜上的受体(12),其中一个主要修改LTP可塑性。大脑神经元突触的功效在许多领域,包括海马体,控制也由持久的突触抑郁症(有限公司)。有限公司,通过减少突触强度,是记忆形成的另一个重要的现象。即使有限公司最初认为是遗忘机制,最近的报告表明,有限公司扮演着重要的角色在处理新信息:有限公司由低频刺激的感应后,AMPA受体的内吞作用是增加,在Ca^{2 +}端依赖过程。AMPA受体神经元内然后保留和存储在核内体或者退化(8]。

5。表观遗传机制

表观遗传学是研究基因表达的变化,不涉及修改在底层的DNA序列,这些变化可能是也可能不是世代遗传。这取决于转译后的修改变化的蛋白质和DNA构象细胞核内的染色质。DNA是通过其包装在包装成染色质组蛋白八聚物的蛋白质。存在两种形式的染色质:异染色质凝聚染色质和随后的转录镇压,而常染色质特征是一种放松的染色质状态允许转录机械获得基因表达的DNA。

除了短干扰RNA分子调节转录后的基因沉默,两个主要的表观遗传修饰控制之间切换的常染色质和异染色质:DNA甲基化和组蛋白尾巴转译后的修改(13]。

DNA甲基化是指共价添加甲基胞嘧啶的C5位置接近鸟嘌呤CpG岛。CpG岛短DNA序列,通常位于高表达基因的启动子区域。CpG岛,CG的频率,通过磷酸二酯键相连(p),比其他地区高。DNA甲基化水平和模式都是由两个DNA甲基转移酶(种能阻碍DNMT3B DNMT1、DNMT3A)和“脱甲基酶,随着一千零一十一年易位(春节)加双氧酶的家庭。DNMT1至关重要的维护建立甲基化签名,因为它混入甲醇hemimethylated DNA复制过程中;DNMT3A和甲醇3 b网站不管以前的甲基化状态,导致“新创“DNA甲基化,尤其是在配子形成和胚胎发生(14]。

转译后的修改在组蛋白尾巴由化学根的添加和删除大量的氨基酸残基的氨基端尾须由chromatin-modifying酶共价修改和动态监管。这些修改包括,但不限于,组蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化(14),可以发生在至少30个不同的网站组蛋白蛋白质。通过创建为转录因子结合位点,组蛋白尾巴的转译后的修改在基因表达中发挥直接的监管作用。一些修改是可逆的,而另一些则更稳定;有些是与转录激活有关,至于乙酰化作用,和其他一些,如组蛋白甲基化,取决于特定的氨基酸残基上的组蛋白类型和激活或抑制转录。许多酶是负责组蛋白尾巴的转译后的修改:组蛋白甲基转移酶(HLMTs)和demethylases组蛋白乙酰转移酶(HAT)和去乙酰酶抑制剂(hdac)规范对组蛋白甲基化和乙酰化状态反面,分别。

6。记忆过程的表观遗传调控

记忆是最有趣的一个方面,远程个人记忆贯穿人的一生,尽管可能维持记忆过程的分子在几天。一些几十年前爵士弗朗西斯·克里克猜测“记忆存储在大脑可逆修改DNA和蛋白质改变突触强度”(15]。现在,众所周知,表观遗传修饰的DNA甲基化和组蛋白尾巴代表那些长期的修改,影响突触可塑性,可以占到记忆形成和终身持续时间。

第一个示范,DNA甲基化是与记忆形成调节是指DNA甲基转移酶的酶。DNMT3A和3 b基因表达调节后的成年大鼠海马上下文恐惧条件反射,而他们的记忆形成抑制块16];double-knockout老鼠DNMT1和受损的LTP (317];上下文恐惧条件反射在雄性老鼠减少记忆促进基因的甲基化reelin但增加内存阻遏基因的甲基化蛋白磷酸酶1 (PP1) [16]。最后,DNMTs抑制剂导致reelin减少DNA甲基化和脑源性神经营养因子促进剂(两个重要基因参与LTP),阻断LTP的诱导雄性小鼠和大鼠的海马切片文化18]。

最近发表的观察支持的参与组蛋白尾巴的修改在控制学习和记忆的过程。在神经系统疾病,如阿尔茨海默病和亨廷顿氏病、衰老,认知能力下降的患者中观察到似乎与增加组蛋白脱乙酰作用,限制plasticity-related基因的表达(19]。在神经退行性病变小鼠模型,以及在野生型小鼠学习和记忆是通过增加组蛋白尾巴乙酰化作用由于HDAC抑制剂(20.]。与帽子灭活突变,动物模型海马LTP,空间、小说语境恐惧、物体识别记忆都受损(见[1引用)。作为一般概念,记忆收购导致增加组蛋白乙酰化作用的调节帽子和HDAC活性,从而导致一个特定的基因表达模式。HDAC抑制剂活性提高组蛋白乙酰化作用,突触可塑性与学习和记忆,支持的假设HDAC可以作为记忆的负调控收购和维护(21]。有趣的是,在不同的hdac HDAC3(类的组蛋白脱乙酰酶I)是海马体中高度表达,皮层和小脑,它似乎是专门负责负内存管理。最近,一种新的竞争HDAC类抑制剂,它允许一个特定的抑制HDAC3,已被确认。例如,在纯种老鼠的海马切片中,HDAC3抑制能够恢复LTP表达动物(82 - 84周)岁水平类似于小动物(5 - 7周大)。此外,相同的海马突触HDAC3抑制剂恢复能力是塑料和彼此关联22]。与组蛋白乙酰化作用相关的变化发生在整个染色质gene-specific方式:最好的目标这样的修改,例如,分子结合蛋白基因的启动子区域(cAMP-response元件结合蛋白,CBP)。在一个小鼠模型的特点是CBP突变和精神发育迟滞,以及长期记忆和LTP的损伤,减少染色质观察乙酰化作用。通过抑制HDAC活性,逆转的记忆缺陷的观察(23]。

7所示。Neurosteroids

率先提出了“neurosteroids”一词Baulieu和他的同事们在1990年代初为了指激素类固醇合成新创在神经系统24]。这些neurosteroids合成大部分脑区,下丘脑、海马,大脑皮层和小脑,还在周围神经系统(25,26]。

小脑浦肯野细胞,以及锥体神经元CA1-CA3地区或海马齿状回的颗粒细胞,主要是大脑中的神经元群体积极生产neurosteroids [27,28]。除了神经元、神经胶质细胞的中央(即。,astrocytes and oligodendrocytes) and peripheral (i.e., Schwann cells, SC) nervous system are also able to synthesize neurosteroids [26,29日]。的确,所有神经细胞具有合成机械委托生产neurosteroids,例如,P450胆固醇侧链裂解酶,P450SCC;17α-hydroxysteroid脱氢酶,17αHSD;3β-hydroxysteroid脱氢酶3βhsd以及酶通路转换成刺激神经组织的代谢产物(25]。酶复合物形成的5α还原酶(5α- r)和3α-hydroxysteroid-dehydrogenase (3αhsd)相当多才多艺的催化转化本机的类固醇,轴承δ4-3keto配置孕激素一样,在他们更积极的5α3α降低代谢产物(29日- - - - - -32]。有趣的是,这种酶的存在复杂的髓鞘形成细胞,胶质细胞和雪旺细胞分别提出的假设形成的局部neurosteroids可能发挥重要的生理作用在这些细胞(26,33]。然而,5α减少孕酮代谢物,dehydroprogesterone(设计马力),在分化少突胶质细胞高度集中(5倍),这表明收购neurosteroids生物合成能力是胶质分化的标志(34]。

Neurosteroids调节各种功能在中枢和周围神经系统。事实上,这些类固醇参与开发,神经可塑性,认知,情绪控制,和社会和性行为,以及在髓鞘形成35]。最近,一些neurosteroids被发现参与严重衰弱神经病理学的发病机理;因此建议他们调制可能的目标neuroregenerative疗法解决治疗阿尔茨海默病、多发性硬化症、精神障碍、创伤后应激障碍、癫痫、和其他神经系统疾病(36,37]。

neurosteroids行动通过旁分泌或自分泌作用机制。他们的行为与经典类固醇受体(即交互。孕激素受体,公关;雄激素受体,基于“增大化现实”技术;雌激素受体,ER),以及通过nonclassic类固醇受体的假定的膜受体(mPR、3月mER,等等)和一些神经递质受体(38]。例如,通过快速行动,neurosteroids调节氨基丁酸(GABA)、n -甲基- d (NMDA)和5 -羟色胺3型(5 ht3)受体(39- - - - - -41]。

5α-pregnan-3α-ol-20-one,也叫做tetrahydroprogesterone或allopregnanolone(喂),是最重要的通过双向neurosteroid合成反应,通过行动5α延长三αhsd复杂(25,29日]。调查显示,强大的神经源性属性诱导剂量依赖性老鼠的神经祖细胞增殖和人类干细胞(42]。此外,喂发挥重要作用在中央和周边神经胶质细胞(43]。紧密相联的显示快速“nongenomic”效应,主要包括GABA的有力调制类型(-)受体(40,44),不过,最近,一些类固醇膜受体(例如,mPR)已被确认为目标紧密相联的行动在神经系统38]。此外,一些喂对行为过程的影响涉及通过-快速行动和/或门冬氨酸受体也通过滥交的核受体,孕烷等异型生物质受体,PXR [45]。然而,这些同分异构的机制可能是互补的经典的“基因组”效应。同分异构的可能retroconverted设计马力,酶3αhsd,然后激活经典公关;这个运动慢,持续时间(33]。

-受体是ligand-gated离子通道家族的一员,对氯离子渗透和五个亚基组成的来自19个亚型的曲目(例如,α1 - 6,β1 - 3,γ1 - 3,δ,ε,π,θ,ρ1 - 3)40]。突触-受体调节的快速阶段抑制突触后电流,这发生在GABA含量高时,迅速激活突触后受体-。相反,激活extrasynaptic -紧张性抑制受体的结果,也就是说,观察到当持续低水平的GABA产生持续激活extrasynaptic -受体。的同分异构的行动-受体浓度。的确,在摩尔范围,同分异构的变构,提高天然配体GABA的作用,然而,在更高的浓度(微摩尔的范围),直接喂盖茨-受体通道(40,46]。然而,这是表明neurosteroids可能直接门-受体也较低浓度(100海里),虽然这种受体激活的动能是相对较慢47]。-调制拆分,部分依赖于受体亚型,α(α2 - 5)组装β3和γ2 s亚基的最低功能成分紧密相联的介导电流(40,48]。的δ5亚基强化的作用α3α减少neurosteroids [49]。neurosteroids是否招募不同成分的后和extrasynaptic -受体仍然是争论的问题。然而,喂似乎加强阶段和紧张性抑制调节突触和extrasynaptic -受体(50]。

有趣的是,不同的蛋白激酶C (PK-C)亚型可能使磷酸化-受体,影响灵敏度neurosteroids (51]。最近,一直在写给PKC的关注ε同种型,其效果与neurosteroids[混在一起的52]。PKCε可以调节-受体敏感性变构调节器,其表达式可能由neurosteroids [52]。

8。Neurosteroids和记忆

已经变得越来越明显,在过去几年,neurosteroids参与几个神经生理学过程;然而,他们的角色在神经科学记忆代表了一个有趣的问题,值得进一步调查。资料文献中描述的图片关于孕酮及其衍生物对记忆的影响过程。所有的这些影响都必须严格与激素环境的特定时期的生活考虑。

不同的在体外研究分析孕激素影响突触传递和可塑性描述都没有任何影响在CA1 LTP片还是老鼠的两性(53LTP的)和一个一致的降低成人切除卵巢的鼠海马CA1神经元(虽然没有影响有限公司)54]。发情周期的不同阶段期间进行的研究表明,在成年,可能在大脑发育,孕激素导致的损失海马刺和突触观察发情周期(55,56]。当孕激素注射切除卵巢的老鼠,它增加脊柱密度在海马CA1锥体细胞在很短的时间内,即使其效果并不持久,显示大幅减少在长时期(57]。另一个有争议的孕激素的作用与它对认知能力的影响在不同年龄段的女性和周期阶段。更年期女性雌激素和孕激素水平降低与记忆障碍(58]。然而,单一孕激素政府年轻女性报道负面影响认知能力,削弱信息流程,文字记忆,人脸识别精度(59,60];相反,孕激素治疗的健康成年女性增强持续关注,响应速度和visuomotor协调(61年]。顺便说一下,孕激素的相关性,单独或结合雌激素,主要因素调节海马记忆存储和检索能力支持的风险增加在绝经后妇女开发阿尔茨海默病(62年,63年)的观察和antiprogestin RU486管理自然发情前期块相关的突触密度下降周期(64年]。

在激活自己的经典和/或nonclassic受体,孕酮对其影响内存通过许多分子途径的调制过程。其中,它强劲激活规范Wnt /β背侧海马连环蛋白的信号,从而调节海马记忆形成(65年]。Wnt信号通路被建立成年海马神经元突触可塑性调节的关键(65年]。这也是加强Wnt信号的观测是特异表达在神经精神障碍和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和唐氏综合症(66年,67年),而激活Wnt信号可以防止β-淀粉样蛋白的神经毒性作用[68年]。Wnt通路是由一组不同的蛋白质功能细胞外配体(69年后),分泌不同的转译后的修改发生在内质网(70年]。在哺乳动物的海马,Wnt信号参与神经发育,轴突的改造,和突触的形成。此外,Wnt也在成年后海马的正确功能的关键,通过获得的数据在几个突变小鼠显示记忆和认知障碍(见[65年引用)。几组检验学习调节海马的Wnt蛋白表达。例如,它已被证实特定Wnt5a Wnt7归纳在某些条件如颗粒细胞层而不是CA3神经元;相反,Wnt3水平没有变化(71年]。不同的Wnt激活,以应对各种学习测试(恐惧条件反射和对象识别)还发现(见[65年引用)。Wnt蛋白质调解的方式之一,记忆的形成是通过性甾类激素的相互作用,这是海马记忆形成的关键调节器(1]。因此,激活规范Wnt /β孕激素是可以理解的示范连环蛋白信号的直接参与的neurosteroid调节海马记忆形成。

如上所述,孕酮代谢物的主要动作-受体抑制是紧密相联的。事实上,在海马神经元,喂专门增加峰值振幅和氯电流的持续时间-受体(25]。海马齿状回内,紧密相联的是积极代谢;因此gaba ergic突触这个neurosteroid灵敏度较低。相比之下,在海马的CA1区、同分异构的代谢是不活跃和神经元响应低浓度紧密相联的。这些发现表明局部类固醇代谢的至关重要的作用在调节-受体介导抑制地区依赖的方式(72年),特别是在这些地区参与记忆形成和处理。喂的相关性在内存中处理,然而,加强了一些观察。的确,众所周知,喂增加神经发生和神经元生存,减少细胞凋亡在海马体(35,73年]。喂还增加树突棘的密度,增加成熟的兴奋性突触的数量。在培养的海马神经元,紧密相联的治疗诱发debrin集群的形成,一个肌动蛋白结合蛋白(74年]。Debrin通常形成一个独特的稳定肌动蛋白结构的树突棘突触后的兴奋性突触,促进招聘其他突触后的蛋白质,作为一个成熟突触的良好指标。debrin的重要性在调节海马突触的证据证实,debrin是减少老年痴呆症患者的大脑和轻度认知障碍的人(75年,76年]。

然而,除了喂的明显影响的分子机制参与海马突触,喂似乎对认知功能的影响变量。一些迹象表明紧密相联的干扰可能影响学习和记忆的海马LTP;其他一些建议相反的效果。药理剂量的同分异构的促进神经发生和积极影响学习和记忆77年]。在氨的小鼠模型中肝性脑病,认知障碍是由大脑的水平增加平行紧密相联的;治疗5α还原酶抑制剂,非那雄胺,块喂的合成和LTP reinduced [78年]。敏锐地管理紧密相联的抑制小鼠学习与莫里斯评估水迷宫测试学习和记忆(79年]。的双边microinfusion喂到老鼠的背侧海马CA1区显示受损的编码和整合的对象内存(80年]。相反,它表明,年轻大鼠怀孕(即在发情前期和后期。,reproductive conditions associated with higher cortical ALLO levels) exhibit better performance on the object recognition task than rats in dioestrous or early pregnancy conditions [81年]。喂也可以反向的失忆症施加影响苯甲酸雌二醇单独或+孕激素注入到海马大鼠去卵巢后的骨骼状况,可能通过其直接调制海马3αhsd活动(82年]。

最后,还在活的有机体内治疗紧密相联的证明有争议的影响。在两个转基因阿尔茨海默病小鼠模型,治疗慢性紧密相联的一至三个月学习和记忆受损。相反,在另一个阿尔茨海默病的小鼠模型,三重转基因小鼠(3 xtgad),慢性紧密相联的政府诱导积极作用:喂激活神经发生和oligodendrogenesis,减少神经炎症和β-淀粉样蛋白的积累,和改进的白质标记和胆固醇体内平衡,眼前与学习和记忆的恢复(见[36)的广泛审查)。

9。Neurosteroids、内存和表观遗传学

正如上面提到的,记忆的形成和维护期间,突触结构和功能改造,经常在激素的影响下的环境,因此招聘大量的特定的蛋白质,神经递质和受体的神经元可塑性和活动。老化过程中,不同个体之间的认知能力的差异变得明显,与一些人表现出明显下降(如阿尔茨海默氏症患者)和其他一些保持适当的大脑功能,后期的生活。一个可能的解释为这些重要的差异可能来自一个不同的表观遗传变异的积累在整个寿命,进而由于“后生”回答个人的分子和激素状态。尽管大多数知名neurosteroids和progestagens记忆形成和调节的阶段,只有少数论文集中在表观遗传参与neurosteroids行动记忆和认知能力。

乙醇也有类似的中央同分异构的和紧密相联的损害海马依赖的空间记忆的方式类似于乙醇(83年]。乙醇直接影响紧密相联的释放,从而调制-受体(84年]:由于这些原因,一些数据关于表观遗传修饰的影响在neurosteroids-mediated途径来源于研究酒精滥用。这些研究是在滥用酒精和年轻人用来执行“狂欢”社交饮酒(85年]。所有个人,消耗大量的酒精,实验的记忆障碍,称为“酒精停电。“这些事件发生在缺乏意识丧失或癫痫活动,代表一种顺行性遗忘。有时这些症状是完成;也就是说,他们需要传输从短期到长期存储的内存赤字。的确切功能机制诱导酒精损伤海马记忆电路尚不清楚。有人建议,酒精产生剂量依赖性抑制LTP可能代理直接在NMDA glutamatergic突触电流在更高浓度(86年,87年),或低剂量,增加GABA受体的活动。

重要的是,表观遗传修饰对酒精引起的记忆障碍可以被认为是至关重要的。例如,不同的HDAC水平被发现在动物假设不同量的酒精(88年]。使用微阵列技术证明微分表达式之间的组蛋白乙酰基转移酶酶高、低26醇类物的摄入B6-mice;HDAC抑制剂的治疗增加乙醇摄入,支持角色染色质的修改在酒精灯的偏好88年]。

的分析可能的表观遗传修饰-受体,主要参与neurosteroids行动,证明一个特定的调制的不同-受体亚基(89年]。使用大鼠模型,表现出巨大的性能变化岁组内的动物(一半的老鼠执行范围内的年轻岁)在海马依赖的空间记忆任务,不同的基因显示与年龄有关的检查下降。这些基因的水平与记忆功能的稳定的评价,学习指数来衡量。所有这些基因选择,因为在老鼠和人类一样,它们可以直接相关的认知能力下降的神经生理学特征。其中,Gabra5基因编码α5 -亚基,似乎发挥核心作用与年龄相关的认知障碍。Gabra5基因表达的高度和既定的海马CA3区,坐落在一个基因位点高度epigenetically监管。在老年大鼠,CA3抑制功能受损,负面影响认知能力,-的表达α5受体亚基的甲基化程度降低,启动子区域的CpG岛Gabra5显著增加(89年]。

有趣的是,还喂合成epigenetically监管。酶5α- r I型(由基因编码srd5a1)代表的病原反应步骤紧密相联的生物合成和扮演着一个重要的角色在控制哺乳动物大脑紧密相联的水平。在抑郁症的动物模型,如isolation-reared老鼠,srd5a1基因转录调控在前额叶皮层通过不同的DNA甲基化GC丰富的岛屿在启动子区域(90年]。这些发现,虽然没有直接提到海马区域,表明srd5a1基因可能使甲基化酶的一个重要目标,从而调节喂内存管理的可用性。

10。临床使用Neurosteroids

领域的最新进展neurosteroids机制治疗使用的动作打开了新的视角合成衍生品或促进内源性neurosteroid生物合成。为中枢神经系统疾病的临床潜力neurosteroids,事实上,在文献进行了广泛的分析,表明他们潜在的用于不同疾病如癫痫、经前情绪障碍,慢性疼痛,酒精依赖,创伤性脑损伤,偏头痛,当然,阿尔茨海默病(91年),以及认知和记忆障碍。例如,后获得的成果紧密相联的三重转基因小鼠模型的治疗阿尔茨海默氏症(3 xtgad)建议的治疗潜力紧密相联的病人的治疗。有消息称,一个高剂量的紧密相联的,一周一次,能够促进神经发生,新生成的细胞的生存,和减少β-淀粉样蛋白斑块,改善认知能力正常水平(36]。总的来说,喂符合几个标准适用性作为治疗代理,包括低分子量、有利的药物动力学,和治疗效果在subsedative剂量(92年]。第一阶段介入、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验正在进行确定的安全性和耐受性紧密相联的阿尔茨海默氏症和轻度认知障碍(91年]。

还提出了孕激素替代疗法在神经退化。在阿尔茨海默病小鼠模型,将两个突变的应用(淀粉样前体蛋白)和presenilin 1,慢性孕激素治疗3 - 6个月提高了目标识别性能(93年]。然而,它应该强调慢性高剂量的喂给相反的结果,提高性能的赤字在相同的阿尔茨海默病小鼠模型94年]。总之,这些数据显示可能的差异响应孕激素替代老啮齿动物,这取决于任务以及在当前激素/生殖状态和/或神经退化疾病。

11。总体结论

新突触的形成和改造现有的稳定是至关重要的现象新的记忆存储和检索。神经元参与所有这些过程调节神经递质释放和蛋白表达均通过直接通过表观遗传修饰基因组行动。甲基化的CpG岛特定基因的启动子序列以及组蛋白尾巴的posttranslation修改决定染色质浓缩或放松,从而调节突触强度和新的神经连接的形成基本让记忆贯穿我们的生活。在衰老和神经退行性疾病的结果,最重要的是,老年痴呆症记忆强烈受损:尽管宽的出版物涉及神经退化,只有某些方面的认知衰退已被完全理解。Neurosteroids一致的作用在调节记忆形成的不同阶段,随着紧密相联的,作用于-受体,是主要的效应。不确定数据紧密相联的治疗老年痴呆症患者是可用的,但是今天的临床试验研究提供一些新的机会。最后,如组蛋白脱乙酰作用似乎与年龄相关的认知能力下降的一个标志,竞争的新类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)类抑制剂,它允许一个特定的抑制HDAC3,可能代表了一个新的强大的治疗工具。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的“钢琴di Sviluppo UNIMI,白2 Azione“亚历山德拉博士Colciago。

引用

1. a . Colciago l . Casati p Negri-Cesi, f . Celotti”学习和记忆:类固醇和表观遗传学》类固醇生物化学与分子生物学》杂志上卷,150年,第85 - 64页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a·r·普雷斯顿和h . Eichenbaum”相互作用的海马和前额叶皮层在内存中,“当代生物学,23卷,不。17日,R764-R773, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 和h . Eichenbaum a . p .昂立纳斯,c . Ranganath“内侧颞叶和识别记忆,”年度回顾神经科学,30卷,第152 - 123页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. l . r .乡绅、j . t . Wixted和r·e·克拉克”识别记忆和内侧颞叶:一个新的角度来看,“神经系统科学自然评论,8卷,不。11日,第883 - 872页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. l·纳达尔,a . Hupbach r·戈麦斯和k . Newman-Smith“记忆的形成、巩固和转换”神经科学和生物行为的评论,36卷,不。7,1640 - 1645年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. o .和j·格拉夫夫”结构、突触和表观遗传动态持久的记忆,“神经可塑性卷,2016篇文章ID 3425908, 11页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d·o·赫组织的行为。一个神经心理学的理论约翰·威利& Sons,纽约,纽约,美国,1949年。
8. 施密茨·m·科特和d,“细胞生物学和系统的内存:时机、分子,,”生理上的评论,卷96,不。2、647 - 693年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. n . Bliim i Leshchyns 'ka诉Sytnyk,和m . Janitz“转录调控长期势差,”神经遗传学,17卷,不。4、201 - 210年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. t . v . p .幸福和t . Lomo、“突触的长期电位化的齿状区域麻醉兔穿甲弹路径的刺激后,“生理学杂志,卷232,不。2、331 - 356年,1973页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c . s .公园,r·龚j·斯图尔特,S.-J。唐,“分子网络和染色体基因聚类在海马突触可塑性,”《生物化学》杂志上,卷281,不。40岁,30195 - 30211年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. t . a . Benke a . Luthi j·t·r·艾萨克和g . l . Collingridge”调制AMPA受体酉电导的突触活动,“自然,卷393,不。6687年,第797 - 793页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s·l·伯杰,”期间染色质调节转录的复杂的语言”,自然,卷447,不。7143年,第412 - 407页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . b . Rothbart和b·特拉”解释组蛋白和DNA的语言修改”,Biochimica et Biophysica Acta-Gene监管机制,卷1839,不。8,627 - 643年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. f·克里克,“记忆和分子营业额,”自然,卷312,不。5990、第101条、1984。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c·a·米勒和j·d·斯韦特,“记忆形成的DNA共价修饰调节。”神经元,53卷,不。6,857 - 869年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j .冯y周,s l·坎贝尔et al .,“Dnmt1 Dnmt3a维持DNA甲基化和调节突触功能在成人前脑神经元,”自然神经科学,13卷,不。4、423 - 430年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . m . Levenson t·l·罗斯·d·卢宾et al .,“证据表明,DNA甲基转移酶(cytosine-5)调节突触可塑性在海马体中,“生物化学杂志,卷281,不。23日,第15773 - 15763页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. n .森“染色质的表观遗传调控的内存由乙酰化和甲基化:影响在神经系统疾病,老化,上瘾,”NeuroMolecular医学,17卷,不。2、97 - 110年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. js。关,s . j . Haggarty e·贾科梅蒂et al .,“HDAC2负面记忆形成和突触可塑性调节。”自然,卷459,不。7243年,则高达55 - 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s . c . McQuown r·m·巴雷特·d·p·Matheos et al .,“HDAC3负监管机构长期记忆的形成至关重要的是,“《神经科学杂志》上没有,卷。31日。2、764 - 774年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m·沙玛m . s . Shetty t . v . Arumugam和s . Sajikumar“组蛋白脱乙酰酶3抑制重建突触标记和捕获在老化的核转录因子的激活卡巴B,”科学报告卷,5篇文章ID 16616, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j·m·阿拉g . Malleret k Touzani et al .,“染色质乙酰化、内存和LTP CBP受损^{+ / -}老鼠:模型认知赤字Rubinstein-Taybi综合征及其改进,”神经元,42卷,不。6,947 - 959年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. e。Baulieu和p . Robel Neurosteroids:一个新的大脑功能吗?”类固醇生物化学与分子生物学》杂志上,37卷,不。3、395 - 403年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. l·d·格里芬,s·h·梅隆,n . a . Compagnone”neurosteroids生物合成和行动”,大脑研究评论,37卷,不。1 - 3、3 - 12,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r·c·Melcangi诉Magnaghi m . Galbiati和l .马提尼”刺激神经组织的形成和影响类固醇在中央和周围神经系统,”国际的神经生物学,46卷,第176 - 145页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. k . Ukena c . Kohchi和k . Tsutsui表达和活性的3β-hydroxysteroid脱氢酶/Δ⁵-Δ⁴异构酶在大鼠浦肯野神经元在新生儿的生活,”内分泌学,卷140,不。2、805 - 813年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t . Kimoto t . Tsurugizawa y太et al .,“Neurosteroid合成细胞色素P450-containing系统局部大鼠大脑海马神经元:n -甲基- d和calcium-dependent合成,“内分泌学,卷142,不。8,3578 - 3589年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f . Celotti r . c . Melcangi和l .马提尼”5α大脑中的还原酶:分子方面,与大脑功能。”神经内分泌学前沿,13卷,不。2、163 - 215年,1992页。视图:谷歌学术搜索
30. a . Poletti a . Coscarella p . Negri-Cesi a . Colciago f . Celotti和l .马提尼”5α在中枢神经系统还原酶同功酶类固醇,卷63,不。5 - 6,246 - 251年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. r·c·Melcangi诉Magnaghi, l .马提尼”类固醇代谢和效果在中欧和外围神经胶质细胞,”神经生物学杂志》上,40卷,不。4、471 - 483年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. r·c·Melcangi诉Magnaghi, l .马提尼”在周围神经老化:髓鞘蛋白基因的调节类固醇激素,”神经生物学的进展,60卷,不。3、291 - 308年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. l .马提尼诉Magnaghi, r . c . Melcangi孕激素及其5的”行动α减少代谢物的髓磷脂的主要蛋白质周围神经系统,”类固醇,卷68,不。10号至13号,第829 - 825页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. n .加戈y印度木棉:Sananes et al .,“孕酮和oligodendroglial血统:stage-dependent生物合成和代谢,”神经胶质,36卷,不。3、295 - 308年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. Charalampopoulos, e . Remboutsika a . n . Margioris和a . Gravanis”Neurosteroids调节器的神经发生和神经元生存,”在《内分泌学和新陈代谢趋势,19卷,不。8,300 - 307年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r·w·欧文,c . m . Solinsky和r·d·布”治疗的发展前沿allopregnanolone老年痴呆症和其他神经系统疾病,”细胞神经科学前沿第203条,卷。8日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. f . Noorbakhsh g·b·贝克和c权力,“Allopregnanolone和神经炎症:专注于多发性硬化症,”细胞神经科学前沿第134条,卷。8日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 杨·s·库克m . k . Nanjappa z,和k·k·w·王,“孕激素的疗效及其代谢物在创伤性脑损伤可能包括非经典的信号机制,“神经科学前沿7卷,货号。108年,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. r . Rupprecht f . Di米歇尔·b·赫尔曼et al .,“刺激神经组织的类固醇:神经精神药理学作用分子机制和影响,“大脑研究评论,37卷,不。1 - 3,59 - 67年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·j·兰伯特,d . Belelli d·r·Peden a . w . Vardy和j·a·彼得斯”Neurosteroid调制GABAA受体。”神经生物学的进展,卷71,不。1,第80 - 67页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m . Sedlaček m . Kořinek m .罗维奇et al .,“Neurosteroid调制ionotropic谷氨酸受体和兴奋性突触传递,“生理研究卷,57补充3 S49-S57, 2008页。视图:谷歌学术搜索
42. j·m·王,“Allopregnanolone和神经发生在黑道,“细胞神经科学前沿第224条,卷。8日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. a . Faroni和诉Magnaghi”neurosteroid allopregnanolone调节特定功能在中欧和外围神经胶质细胞,”内分泌学前沿,2卷,第103条,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m·d·Majewska“Neurosteroids:内生双峰调节器对GABAA受体的作用机理和生理意义,”神经生物学的进展,38卷,不。4、379 - 394年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. c . a . Frye c . j . Koonce和a . a . Walf”小说受体的生产目标和行动的allopregnanolone中枢神经系统:关注孕烷异型生物质受体”细胞神经科学前沿,8卷,不。1,第106条,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. h . Callachan g·a·科特雷尔n . y . [j·j·兰伯特,j . m . Nooney和j·a·彼得斯”调制GABAA受体的孕酮代谢物,”英国《皇家学会学报B:生物科学,卷231,不。1264年,第369 - 359页,1987年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 周宏儒。蜀,l . n .艾森曼,d . Jinadasa d·f·科维c . f . Zorumski和s . Mennerick“慢行动GABAA受体的刺激神经组织的类固醇,”《神经科学杂志》上,24卷,不。30日,第6675 - 6667页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. a . m . Hosie l·克拉克,h·达席尔瓦和t . g .聪明,”GABAA受体neurosteroid调制的守恒的网站。”神经药理学卷,56号1,第154 - 149页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d . Belelli a . Casula a .凌和j·j·兰伯特”,亚基组成的影响与GABA neurosteroids之间的相互作用_一个受体。”神经药理学,43卷,不。4、651 - 661年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. r . Guennoun f . Labombarda m·c·冈萨雷斯Deniselle p . Liere a . f . De尼古拉·m·舒马赫,“孕酮和allopregnanolone在中枢神经系统损伤和影响神经保护,”类固醇生物化学与分子生物学》杂志上卷。146年,48 - 61年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a . m . Vergnano r .单叶,p . Poisbeau”PKC激活设置一个上限的功能可塑性gaba ergic传输引起的内源性neurosteroids,”欧洲神经科学杂志》上,26卷,不。5,1173 - 1182年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. g . Puia f . Ravazzini l . f . Castelnovo PKC和诉Magnaghi。ε和allopregnanolone: GABAA受体功能的相声水平”,细胞神经科学前沿9卷,货号。83年,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. K.-I。Ito, k . l . Skinkle, t·p·希克斯,“年龄相关性,steroid-specific影响雌激素的长期势差在鼠海马切片中,“生理学杂志,卷515,不。1,第220 - 209页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m·r·福伊g . Akopian, r·f·汤普森“孕激素调节啮齿动物海马突触传递和可塑性的”学习和记忆,15卷,不。11日,第822 - 820页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·r·福伊m . Baudry g·k . Akopian r·f·汤普森,“海马突触可塑性调节雌激素和孕激素,”维生素和激素卷,82年,第239 - 219页,2010年。视图:谷歌学术搜索
56. a加藤,北条y s Higo et al .,“雌性海马雌激素和循环波动显著相关的海马刺,“前沿的神经回路第149条,卷。7日,2013年。视图:谷歌学术搜索
57. c·s·伍利和b·s·麦克尤恩”角色的雌二醇和孕酮在海马树突棘密度调节发情周期的老鼠,”比较神经病学杂志》,卷336,不。2、293 - 306年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. r·波维e··西科尔l . b . Chibnik et al .,“手术绝经年龄影响认知功能减退和老年痴呆症病理在老年女性中,“神经学,卷82,不。3、222 - 229年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. e·w·弗里曼·l·魏因斯托克,k . Rickels s . j .桑德海姆和c . Coutifaris”一项安慰剂对照研究口服孕激素对性能的影响和情绪,”英国临床药理学杂志》上,33卷,不。3、293 - 298年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. g . Van Wingen f·范·Broekhoven r . j . Verkes et al .,“孕激素是如何削弱记忆在健康年轻女性生理上的刺激,“神经科学杂志》上,27卷,不。42岁,11416 - 11423年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. m . Sofuoglu m . Mouratidis, m·穆尼“孕酮改善认知能力和变弱吸烟欲望的节制吸烟,”心理神经内分泌学,36卷,不。1,第132 - 123页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. k . Yaffe g·萨瓦亚,即Lieberburg, d . Grady”在绝经后妇女雌激素治疗:对认知功能的影响和痴呆,”《美国医学会杂志》,卷279,不。9日,第695 - 688页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. p . p . Zandi m·c·卡尔森b . l . Plassman et al .,“激素替代疗法和老年妇女阿尔茨海默病的发生率:缓存县研究中,“美国医学协会杂志》上,卷288,不。17日,第2129 - 2123页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. b·s·麦克尤恩和c·s·伍利”雌二醇和孕激素调节神经元和突触连接结构在成人大脑发育,”实验老年学卷,29号3 - 4、431 - 436年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. a . m .堡垒和k·m·弗里克”海马Wnt信号:内存管理和激素的相互作用,”神经学家,22卷,不。3、278 - 294年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. a . Caricasole a . Copani f . Caraci et al .,“Dickkopf-1感应,Wnt通路的负面调制器,与阿尔茨海默氏症的大脑神经元变性有关,”《神经科学杂志》上,24卷,不。26日,第6027 - 6021页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. a . Contestabile b•格列柯,d . Ghezzi诉Tucci f . Benfenati和l . Gasparini“锂救援突触可塑性和记忆在唐氏综合症小鼠,”临床研究杂志,卷123,不。1,第361 - 348页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. j·l·加里多j·a·戈a·阿尔瓦雷斯m·布朗和n . C . Inestrosa”蛋白激酶C抑制β淀粉样蛋白肽的神经毒性作用在Wnt通路的成员,“美国实验生物学学会联合会杂志,16卷,不。14日,第1984 - 1982页,2002年。视图:谷歌学术搜索
69. b·t·麦克唐纳k . Tamai Wnt / x他。β连环蛋白信号:组件、机制和疾病。”细胞发育,17卷,不。1,9-26,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 吴x, y, t . y . Belenkaya et al .,“角色N-glycosylation和lipidation Wg分泌信号,”发育生物学,卷364,不。1,32-41,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. n . Tabatadze c·托马斯·r·麦格尼格尔林b, a . Schook和a . Routtenberg“Wnt跨膜信号和长期的空间记忆,”海马体,22卷,不。6,1228 - 1241年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. d . Belelli m b群,“避孕剂醋酸甲羟孕酮增强GABAA受体介导抑制性神经传递鼠海马:内生neurosteroids证据吗?”神经科学杂志》上,23卷,不。31日,第10020 - 10013页,2003年。视图:谷歌学术搜索
73. m·f·罗塞蒂j . Varayoud g . s . Moreno-Piovano e·h·卢克和j·g·拉莫斯,“环境浓缩变弱steroidogenic酶的mRNA表达与年龄相关的下降,降低类固醇5的甲基化状态α还原酶基因1型大鼠海马。”分子和细胞内分泌学卷,412年,第338 - 330页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 清水h . y .不能,h·山崎和t . Shirao”Allopregnanolone增加成熟的兴奋性突触树突通过蛋白激酶信号,”神经科学卷,305年,第145 - 139页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. y Harigaya, m . Shoji t Shirao,平井伯昌,“drebrin actin-binding蛋白质的失踪,从海马突触在阿尔茨海默氏症,”神经科学研究杂志,43卷,不。1,第92 - 87页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 美国大肠,b .他m . Nadeem j . Wuu s w·希夫和e . j . Mufson“海马drebrin损失在轻度认知障碍,”神经退行性疾病,10卷,不。1 - 4、216 - 219年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. m·约翰逊j . Stromberg g . Ragagnin m . Doverskog和t . Backstrom”GABAA受体调节类固醇拮抗剂(GAMSA)功能体内,”类固醇生物化学与分子生物学》杂志上卷,160年,第105 - 98页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. 和泉y, n . Svrakic k . O 'Dell和c f . Zorumski“氨抑制长期势差在海马锥体神经元通过neurosteroid合成,“神经科学卷,233年,第173 - 166页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. I.-M。约翰逊,诉Birzniece c Lindblad, t·奥尔森和t . Backstrom,”莫里斯Allopregnanolone抑制学习水迷宫,”大脑研究,卷934,不。2、125 - 131年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. a . Rabinowitz s . j .科恩d·a·芬恩和r·w·Stackman”的neurosteroid allopregnanolone损害对象内存和上下文在雄性C57BL / 6 j小鼠,恐惧记忆”激素与行为,卷66,不。2、238 - 246年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. c·a·弗莱“Neurosteroids效果和社会机制、认知、情感和生理功能,“心理神经内分泌学,34卷,不。1,S143-S161, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. c . Escudero s .卡萨斯·朱利安尼et al .,“Allopregnanolone防止记忆障碍:影响海马3 - mRNA表达和酶活性αhydroxysteroid oxide-reductase。”大脑研究公告,卷87,不。2 - 3、280 - 285年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. j . m .银s Tokunaga r·b·贝瑞a . m .白色,和d·b·马修斯,”在空间学习和记忆障碍:乙醇,allopregnanolone,海马体,”大脑研究评论,43卷,不。3、275 - 284年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. v . s .下巴,c, e . Van Skike r·b·贝瑞·r·e·柯克j . Diaz-Granados d·b·马修斯,”急性乙醇和急性allopregnanolone效应在青少年和成年大鼠空间记忆,”酒精,45卷,不。5,473 - 483年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. b . n损失和m . f .英里”分子和神经反应慢性饮酒。”临床神经病学手册卷,125年,第171 - 157页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. d . m . Lovinger g .白、f . f .体重,“乙醇抑制NMDA-activated离子电流在海马神经元,”科学,卷243,不。4899年,第1724 - 1721页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. r . a . Morrisett和h . s . Swartzwelder衰减的海马长期势差乙醇:膜片箝glutamatergic和gaba ergic机制的分析,“神经科学杂志》上,13卷,不。5,2264 - 2272年,1993页。视图:谷歌学术搜索
88. j . t .五星行j·a·华纳Capparuccini, k . j .阿切尔k·l·谢尔顿和m . f .英里,“基因组分析乙醇饮酒的个体差异:C57Bl / 6小鼠非基因因素的证据,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。6篇文章ID e21100 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. r·p·哈伯曼、c·k·奎格利和m·加拉格尔”表征CpG岛impairment-related基因的DNA甲基化在老鼠模型中认知老化,“表观遗传学,7卷,不。9日,第1019 - 1008页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. r .荒木,s . Nishida y的节目,k .松本和t .今年,“DNA甲基化GC盒的启动子区域调节隔离rearing-induced srd5a1转录抑制的前额叶皮层,“神经学字母卷,606年,第139 - 135页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. d . s . Reddy和w·a·埃斯蒂斯,”neurosteroids中枢神经系统紊乱的临床潜力。”药理科学趋势,37卷,不。7,543 - 561年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. r·w·欧文,c . m . Solinsky c . m .洛亚f . g . Salituro k·e·罗杰斯和g·鲍尔,“更正:allopregnanolone临床前药动学、药效学研究急性耐受性和疗效预测阿尔茨海默氏症,”《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。6篇文章ID e0128313 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. c·a·弗莱和a . a . Walf孕激素的影响政府和APPswe + PSEN1Δe9突变中年老鼠的认知能力,”学习和记忆的神经生物学,卷89,不。1,17-26,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. s . k .本特松,m·约翰逊t . Backstrom r·m·尼奇和m . Wang”短暂但慢性allopregnanolone增加导致两个鼠标加速广告不同的病理模型,”目前老年痴呆症研究,10卷,不。1,38-47,2013页。视图:谷歌学术搜索

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