认知康复疗效的随机对照试验在多发性硬化症:认知,行为,和磁共振成像研究

文摘

的目标。探索家庭的功效、电脑、认知康复多发性硬化症患者采用神经心理评估和先进结构和功能性磁共振成像(fMRI)。方法。38女士和认知障碍患者的简短的国际认知评估女士(BICAMS)登记。患者随机接受45分钟的计算机化的认知康复使用RehaCom软件(每周至少三次)六个星期或控制条件()。神经心理学和核磁共振数据得到基线(时间1),后六周干预(时间2),和进一步的12周后(时间3)。皮质激活探索使用功能磁共振成像和显微结构的变化进行了探讨使用定量磁化传递(QMT)成像。结果。治疗组显示了更大的改善SDMT获得基线之间的分数和时间2相比对照组()。治疗组表现出增加双边前额叶皮层的激活和右颞顶区域相对于对照组3(时)。QMT没有观察到显著变化。结论。这项研究支持的假设家庭,电脑,认知康复可以有效改善患者的认知能力女士临床试验登记ISRCTN54901925。

1。介绍

认知障碍存在于40 - 65%的女士(1]。研究表明认知缺陷(尤其是赤字信息处理速度、浓度、和工作记忆)在女士的早期阶段(2- - - - - -4]。认知障碍有负面影响生活质量(QOL)独立于身体症状(5,6]。

存在越来越多的证据对神经可塑性的机制来弥补累积病理学女士和一些初步证据表明,认知康复可能有效地保护或改善患者的认知功能(女士7- - - - - -9]。计算机辅助认知康复有潜力提供了一个结构化和标准化的康复方法。RehaCom是一个特定类型的软件设计和利用认知障碍的治疗许多疾病,如中风、脑损伤、精神障碍(10,11]。它已经被用于越来越多的试验认知康复更标准化的干预(女士8,9,12,13]。计算机化的难度任务适应一个人的表现,只会增加困难应对改善性能。

很少有研究的结构基础认知康复和纵向研究相对缺乏8,14]。动物数据表明,髓鞘形成,至少部分由神经活动(15]。因此可以想见,技术,如磁化传递(MT),髓鞘是敏感内容,可能是敏感结构可塑性女士(16]。

在这项研究中我们结合神经心理评估、功能磁共振成像(fMRI),和定量磁化传递(QMT)成像探索是否家庭,计算机化的认知康复治疗是一种有效的手段促进认知康复和康复的结构性基础是否可以更好的定义(17]。这项研究的主要结果是衡量任何改善认知训练后,而二级结果包括功能磁共振成像的变化,疲劳,和生活质量评估。

2。对象和方法

参与者。38患者认知障碍的客观证据被邀请参加这项研究2014年2月到2015年2月。所有的参与者在测试前签署知情同意书。入选标准如下:(一)在18岁到65岁(b)临床明确的女士,根据麦当劳标准(18),(c)扩大残疾状态量表(eds)≤6.5,得分和(d)认知障碍定义为第五百分位数以下规范数据调整年龄、性别、和年的正规教育19)在一个或多个BICAMS测试。

患者被排除在外,如果他们有一个重大的历史精神疾病、酒精或药物滥用、视力低于6/18的纠正,振动幻视、复视,干扰测试。病人也被排除,如果他们有一个女士复发,收到了糖皮质激素,或更改在上月的精神药物。

这项研究是由北爱尔兰研究伦理委员会批准。

研究设计。一个开放设计,随机,对照试验。神经心理学和核磁共振数据得到基线(时间1),后六周干预期后(时间2)和一个额外的12周随访期间(3),在此期间没有额外的干预管理(补充图1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4292585)。

这是不可能的认知评估完成盲法评估员。核磁共振分析是由一群研究者忽视病人的分配。

认知和行为评估。在输入所有的参与者接受了详细的临床神经系统评估包括eds由一位有经验的神经学家。患者认知障碍筛查使用简短的国际认知评估女士(BICAMS)。BICAMS简要(15分钟)筛查工具识别认知障碍患者的女士,由加州言语学习的前五个学习试验测试二(CVLT-II),前三个回忆短暂的视觉空间的试验测试修正(BVMT-R)和数字象征形式测试(SDMT) [20.]。

BICAMS评估是由神经病学临床研究员有近十年的临床经验(李鸿源)。BICAMS评估方法评估神经学家被训练的有经验的神经心理学家(D.L)。

在基线参与者也完成一些行为和生命质量评估包括EuroQOL显示问卷(EQ-5D),一个通用的健康相关生活质量量表(21),功能评估的女士(fam)(具体女士的生活质量量表)22),病人激活测量(PAM-13)(13项通用量表慢性病管理),衡量病人“赋权”[女士23女士,一维的自我效能感量表(利用微软的)24),医院焦虑和抑郁量表(有)25),多发性硬化症的神经心理学问卷(MSNQ)自我报告(患者自我报告测量认知功能)(26),和疲劳程度的规模27]。

随后在每个时间点的参与者进行了重复认知评估使用BICAMS(相同的测试形式)以及重复行为和生命质量评估。

随机。基线磁共振成像后,病人被随机治疗或对照组。执行随机使用随机数发生器和分配被放置在密封的文件夹。文件夹被打开后基线MRI。

干预。治疗组接受6周的家庭,计算机辅助认知康复使用RehaCom软件(https://www.fixxl.co.uk/)。这是45分钟的会议,每周3次。对照组被要求观看一系列相应的持续时间和频率的自然历史dvd康复会议由六周的治疗组。需要评估磁共振参数与主动控制条件研究已经强调了(14]。

治疗包括三个具体的培训模块涉及工作记忆、视觉空间的内存,和分散注意。在所有任务的难度等级是根据个人表现和增加自动但只有符合令人满意的进展。实时数据与性能、进展和遵从性传播的调查员在干预期间在互联网上。

“分散注意”模块。在分散注意任务要求病人开车一个模拟使用键盘输入。多个干扰必须导航和车辆的速度和方向改变根据路况。随着任务的复杂性的增加,更多的介绍了干扰增加多任务所需的技能。

“工作记忆”模块。记忆的工作记忆任务由一系列的扑克牌简要介绍了在屏幕上。然后参与者被要求从更长的选择提出了哪些牌系列的选项包括错误选择卡片。随着任务的复杂性增加,参与者们被要求记住只有卡片的特定值或西装,要记住的条目的数量增加。更高层次涉及在相反的顺序记住卡片。

“拓扑记忆”模块。视觉空间的记忆是短暂地在屏幕上提供了一个类似的任务涉及到不同的对象与病人要求记住对象以及它在序列中的位置。随着任务的复杂性增加,屏幕上的项目数量的增加和更抽象的形状。

核磁共振成像协议。以下序列获得的订单设计最小化潜在的疲劳的功能磁共振成像任务:(1)dual-echo涡轮旋转回声病变识别;(2)高分辨率t1 magnetisation-prepared快速捕获梯度回波(MPRAGE);(3)与echo-planar功能性核磁共振成像(EPI)期间获得视觉呈现任务;(4)定量磁化传递(QMT)平衡稳态自由旋进(bSSFP) [28]。

T2病灶体积测量的基线每个参与者使用软件包吉姆(3.0版本,Xinapse系统有限公司、北安普敦郡、英国、http://www.xinapse.com/)。

到任务。一个视觉到测试期间提出了功能成像的收购。这是改编自甜et al。29日)和涉及三个条件:0-back,回1,后任务。0-back条件设计作为基线条件和将提供基线激活功能磁共振成像的对比分析。回1和二反条件提供增加工作记忆的要求。

的到任务并不构成认知康复的一部分。所有的参与者被允许短暂的练习到任务监督下五分钟前MRI扫描,以确保任务的理解,并允许熟悉它。

视觉到任务提出了使用令人信服的2013 V和MATLAB。刺激是屏幕投射到一面镜子在磁共振扫描仪45厘米从参与者的鼻子。核磁共振兼容的按钮盒放置在参与者的右手。

白字投射到一个黑色背景200年大胆大小Arial字体。这涉及到一系列pseudo-randomised辅音在上部和下部的病例。刺激持续时间是1000 ms,刺激间隔2000毫秒之间。说明了每一个新的之前为3000 ms到任务。

功能磁共振成像数据期间获得三个九分钟运行。0-back回1,后任务提出了以随机的方式导致每点火运行六个街区。每一块由126刺激,三分之一的目标。两倍0-back任务提出了回1或后。有一块之间的休息时间为90秒。

统计分析。主要结果是认知性能以改善SDMT BVMT, CVLT相比,组间基线。二次结果生命质量、功能磁共振成像和QMT如下详细的措施。

(我)行为数据。为正态分布表示为连续变量描述性统计平均值和标准偏差。倾斜连续变量是用中位数和四分位范围总结(差)。分类变量是频率和百分比的总结。

正常的连续变量使用Kolmogorov-Smirnov测试评估。

基线认知和行为治疗和控制之间的措施比较组。由皮尔森分类变量进行比较测试。连续变量的方式使用独立样本进行比较以及或Mann-Whitney测试数据倾斜。

所有测试都是双尾;值小于0.05被认为是重要的。

结果两组用独立样本之间的比较以及比较获得分数之间认知数据的组织。组间比较差异对其他行为和生命质量数据,2×3重复测量方差分析(方差分析)与“时间”作为受试的因素和因素之间的“治疗”(主动康复与控制)。

分析使用SPSS版本21(纽约阿蒙克:IBM公司)。

(2)功能性核磁共振分析。功能磁共振成像数据分析使用SPM8 (Wellcome认知神经学、伦敦大学学院、伦敦、http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。

对于每一个时间序列,第一批五epi丢弃,以确保稳态磁化。个人epi然后重新第一个系列的剩余的图像通过刚体变换为无意识的头部动作正确在收购之前正常化为标准解剖空间(蒙特利尔神经学研究所(MNI))使用线性和非线性变换。最后,图像平滑8毫米³半宽度(应用3 d高斯内核。

一级的分析。对于每一个参与者,血氧的不同等级相关(粗体)0-back之间的反应,回1,二反条件估计每体素在整个大脑使用一般线性模型(GLM)。这产生了一系列对比代表意味着在每个激活到条件- 0-back条件。

第二级分析。每个对比获得一级是进入第二级GLM生成汇总统计参数映射(spm)。群体间的差异分析时间点,我们使用了一个3×2方差分析灵活的阶乘设计集团(主语)和时间(试)作为单独的检查主要影响因素组(治疗和控制),时间和它们之间的交互来评估领域的相对变化在活动认知训练和控制。

意义的阈值被设定为α为0.05修正为多个比较(family-wise错误(FWE)纠正)。结果报道在集群级别。在每个地区的统计意义,局部极大值的位置表示为信号强度增加,,在MNI空间坐标。

(3)定量分析MT。使用SPM8 MT数据进行分析。MT和T1映射数据从所有三个交易日首次重新主题特定MPRAGE结构图像使用SPM8刚体登记功能。MPRAGE被划分为白质,灰质和脑脊液产生实质的面具。

T1地图被拟合理论计算所有数据集被宠坏的梯度回波信号的翻转角度的函数的3 d FLASH序列(30.]。太参数通过执行voxelwise非线性最小二乘拟合(Levenberg-Marquardt)二进制bSSFP旋转槽模型。

统计分析在SPM8 voxelwise产生的扭曲和平滑太地图。相同的glm用于二级功能磁共振成像分析和前一节中描述的是用于估计时间的主要影响和集团和这两个因素之间的交互作用。

3所示。结果

基线特征。38例患者纳入研究。参与者的大多数是女性(71.1%)。在入口27例(70.3%)名RRMS,和11例(29.7%)有spm。患者年龄在32和62(平均47.37,标准差8.23)。女士的持续时间从诊断到招生范围从12个月40年(平均11.61年,SD±8.2岁)。eds中值为5.0 (3.5 - -6.0)。20例(52.6%)对疾病在招生(natalizumab修改治疗,β干扰素fingolimod,teriflunomide)。

在随机计算机辅助认知训练(治疗组,)或主动控制条件(),没有明显差异的基线人口统计(表1)或生活质量的措施(补充表3)之间的两组。

治疗组有更高的基线认知得分BICAMS电池;然而,这些从对照组没有显著差异。

最频繁的失败的组件BICAMS测试电池的SDMT 33(86.8%)的参与者得分低于第五百分位数,18(47.4%)没有CVLT-II, BVMT-R 13(34.2%)失败。整体21例(55.2%)一个测试失败,10(26.3%)两个测试失败,和7 (18.4%)BICAMS测试电池的所有三个测试失败。这种程度的损伤是一致的与其他样品在BICAMS[女士发表31日- - - - - -33]。

总体而言,88.9%的患者在干预组(16/18)完成至少75%的规定与66.7%(12/18)完成所有规定的会话。

行为的结果。主要的行为结果如表所示2。

时间2比1。时间1相比,治疗组显示明显更大的改善获得分数之间的基线和随访时间(2)与对照组相比SDMT(治疗3.94(标准差5.08),控制−0.63 3.30 (SD), 1.47到7.66 (95% CI 1.47 - 7.66),p= 0.005)见图1。

类似在CVLT获得分数和BVMT-R组之间没有显著差异虽然BVMT-R获得分数方法意义(p= 0.098)。

认知结果:时间3和1。总体而言,在参加后续BICAMS性能的改善。获得分数两组之间在时间3基线相比,然而,并不是统计上明显不同。

生命质量的结果。时间2和3在生命质量的结果没有明显差异的措施,措施的自我效能感,或两组之间的主观认知能力(补充表4)。

n - back结果。治疗和控制组织之间的基线错误率很低(分别为8.64%和9.48%,p= 0.814)。没有观察到显著差异在错误率到任务之间的组在基线或后续(补充表5)。

功能磁共振成像

基线:主要任务的影响。的到相关的任务是健壮的几个皮质的激活。1任务与激活包括背外侧前额叶皮层有关双边以及双边顶叶小叶和孤立和小脑区域相对于0-back对比。相同的区域被激活后条件的空间范围和大小反应更大,尤其是在frontoparietal地区(补充图2和补充表2)。

时间2比1。在时间2,右颞顶区域的激活被认为增加了(右supramarginal和角脑回(在集群级别 )在治疗1组相对于对照组(group-by-time交互)。没有重大改变后的任务。

时间3。时间3显著的激活被认为在回1和后治疗组的条件相对于控制。在回1任务,增加活化的左额叶(在集群级别 )和右颞顶区域(在集群级别 )。后的任务,增加的激活被认为在双边前额叶(在集群级别 )和右颞顶区域(在集群级别 )(图2)。

定量磁化传递。没有明显的群体间的变化被认为在QMT时间2或3,关于时间1。整体QMT措施显示稳定在所有参与者在研究过程中所有指标的措施。

4所示。讨论

与以前的工作(8),本研究的主要结果是6周的计算机化的认知康复与SDMT改善认知能力来衡量。显著的变化在脑功能磁共振成像激活到任务也在跟进。SDMT改善治疗组,然而,并不是停止后维持认知康复(时间3评估)虽然功能核磁共振成像的变化被认为在后续持续下去。

SDMT是最敏感的测试信息处理速度放缓(女士34,35),也可能是代表一般认知障碍(36]。时间1相比,治疗组显示明显更大的改善获得分数之间的基线和随访时间(2)与对照组相比SDMT (p= 0.005)。然而,获得分数两组之间在时间3基线相比没有统计学上显著不同。总体而言,在参加后续BICAMS性能的改善。可能的认知康复确实导致提高认知能力,但这种改进的维护需要某种形式的长期持续的干预。认知训练的最佳频率和持续时间尚不清楚。

显然,重复测试可能是与实践效果。这可能是特别有问题时使用相同的形式的测试。只有一个版本的BICAMS测试电池女士一直在验证,因此被用于这项研究。报道两次试验法的系数BICAMS测试非常棒,实践表明效果是微不足道的31日,32]。此外,实验设计是比较两组相同的测试进度;因此实践的影响对结果的影响可能是微乎其微。

生命质量措施组之间没有显著差异。生命质量是一个复杂的构建受到多种因素的影响,如就业状况,社交网络,对自我价值和自我效能感。可能的认知康复具有积极的影响这些因素,但这种变化等因素可能需要时间清单改善生命质量。可能需要进一步的纵向分析调查。

为了减少与重复测试,相关的实践影响参与者没有直接的训练到任务;相反,它是利用作为衡量工作记忆的结果。预期,如果认知康复是有效地改善工作记忆和注意力,然后将反映在性能上的影响到任务。没有差异的错误率之间的团体中到在后续任务;然而,错误率很低在两组的基线。

的到fMRI范式在我们的研究人群,然而,与健壮的基线皮质激活(尤其是在DLPFC和后顶叶皮层)符合已知的工作记忆网络(37]。重大group-by-time互动被认为与治疗组表现出增加双边前额叶皮层的激活和右颞顶区域相对于对照组3(时)。

功能激活的变化在这些区域内治疗组被认为是对认知功能相关的康复。已经表明前额叶皮层是至关重要的执行控制的工作记忆和反应的抑制作用38,39]。有效的组织工作记忆可能会减弱工作记忆任务困难导致改善性能(38]。

右脑主导“腹注意力网络”组成的交界处,腹侧前额叶皮层,前脑岛被认为是负责指导注意突出事件(40]。以前的工作表明,女士的关注可能是最适合的领域康复(8]。许多计算机培训任务涉及持续关注,这可能是假定增加激活的右颞顶区域在治疗组随访结果提高效率的网络。

有趣的是,许多活动在fMRI的进化发展停止后积极干预阶段。很可能,凝固了神经网络的训练。这种凝固的神经网络可以直接扩展/网络以外的地区工作记忆训练,也许可以解释为什么中心如前额叶皮层被持续活跃后停止正式训练(41]。辩论仍不过是自适应和不适应的反应之间可能的相互作用在脑功能重组(14]。

之间的差异明显缺乏临床区别组3和持续的功能磁共振成像的效果在时间3也许反应了一定的事实,BICAMS不充分衡量工作记忆主要是中域利用到fMRI范例。

一些研究已经确定了结构变化对扩散张量成像结果康复理疗的上下文中(42,43]。我们的研究试图探讨髓恢复和修复的作用。我们没有发现任何结构性变化对QMT后培训。由于短期的随访中,这并不是完全出人意料。在大脑皮层活动可能随后调节功能改变结构在显微结构的水平,但这些变化在大脑结构架构可能只有长期检测。

许多以前的研究相比,往往依赖于一对一或认知康复门诊管理,本研究试图探讨认知康复的以家庭为基础的方法是否可行。合规率进行康复的非常好。以家庭为基础的方法认知康复明显更少的资源密集型和可能铺平道路更大的访问更多的病人在未来这类干预措施。

限制。这项工作有一些局限性。首先,组织相对较小,主要有辍学的病人在时间2和3之间的对照组。有异质性对认知领域显示赤字在参与这项研究。很可能因此,他们可能没有受益于康复以同样的方式。不幸的是研究的样本量太小进行亚组分析。

为研究主要探索在自然界中,它利用一个开放设计,因此受到许多限制固有的这种类型的设计。原因务实致盲的调查神经学家没有建立由于潜在的病人之间需要交互和调查员。这确实存在潜在的观察者偏见,特别是在重复测试是必需的。

SPM分析MRI数据提供了客观,主要自动化的措施,这是独立的测量偏差。调查员致盲是维护等任何方法评估白质病变卷,包括手册的解释。

在许多方面,SDMT可能为总体认知功能(提供一个代理44),但更详细的认知评估领域直接训练可能会提供额外的洞察认知训练的有效性。BICAMS主要是设计为认知障碍的筛查工具评估女士有限数量的域。然而,强烈的生态效度已经证明在日常任务绩效和就业,这表明三个领域的强烈预测全面真实的性能(45,46]。BICAMS不一定是敏感的改变从短期来看,虽然报道两次试验法的系数是优秀的,建议敏感性在此期间(31日,32,47]。

在fMRI假定改变活动源于微观结构的变化。缺乏显著改变QMT测量,然而,表明,显微结构的变化认为支撑适应性反应,目前无法解决即使是最先进的核磁共振技术体现在本研究的时间尺度。附加这个队列随访计划确定,如果有的话,变化是观察到的皮质激活以fMRI和QMT结构性变化可测量的。长期研究还可以提供洞察的真正功能影响认知康复等维护工作。

相互竞争的利益

j·坎贝尔博士和教授m . Cercignani没有披露。w·拉希德博士接受了来自Genzyme的教育拨款和旅行奖学金,Biogen-Idec,诺华和梯瓦和拜耳也参加了顾问委员会,诺华,Biogen-Idec, Genzyme。d·兰登教授(我)已经收到拜耳的研究资助,诺华和生原体和拜耳也参加了咨询委员会,诺华和梯瓦也在演讲者的Teva局,罗氏公司、拜耳、诺华、生原体。

补充材料

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