地方环境符合认知:关注两个智力障碍发育障碍

文摘

神经科学中最具挑战性的问题之一是解剖如何学习和记忆,认知的基本支柱,是建立在稳定的,但塑料、基因表达状态。所有已知的表观遗传机制,如DNA甲基化和hydroxymethylation、组蛋白修饰、染色质重塑,和非编码rna基因表达调节大脑神经发育和成人大脑的过程中与认知有关。另一方面,改变各种组件的表观遗传机制与知名智力障碍疾病的原因(碘缺乏症)。两个例子是唐氏综合症(DS)和脆性X综合征(FXS),全球和当地的表观遗传改变导致突触可塑性损伤,内存,和学习。从表观遗传修饰是可逆的,理论上是可以使用表观遗传药物作为治疗碘缺乏症的认知增强剂。表观遗传治疗与上下文相关的方式,针对不同地区基于细胞和国家特定的染色质可访问性,促进建立失去平衡。在这里,我们讨论碘缺乏症的表观遗传研究,专注于DS和FXS epidrugs在碘缺乏症的组合疗法的使用。

1。表观遗传学与认知

智力残疾障碍(碘缺乏症)是复杂的多因子疾病包括慢性神经电路结构和功能的改变以及可能在胶质细胞异常。融合证据表明基因表达的表观遗传控制关键的学习和记忆,也凸显出的智障人士的范围和行为赤字越来越追溯到惊人数量的表观遗传调节器。本文着重于表观基因组学在神经科学的重要性,特别是在神经发育和认知。因为表观遗传机制是可逆的,它们的目标兴趣受孕治疗碘缺乏症的新疗法。我们将具体地址两个基因智障,唐氏综合症(DS),称21三体综合症引起的(1],脆性X综合征(FXS)、FMRP的缺失引起的蛋白质在“CGG”三重扩张在5′utr FMR1基因(2]。显示表观遗传失调和碘缺乏症,尽管他们的神经病理症状的差异,共享障碍的分子事件,调节神经细胞树突棘发展。

1.1。表观遗传机制调节神经发育和认知

自第一表观遗传学的定义(3)这个词的含义已经扩大到包括几个基因表达调控机制不干扰DNA序列,但是调节染色质状态。这些包括DNA的化学修改,组蛋白翻译后修饰、染色质重塑,非编码rna的表达(ncRNAs)。尽管这些机制有很大的不同,他们的共同点干扰染色质压实。核染色质蛋白质和DNA组成,可以更凝聚影响转录,或更宽松,促进基因表达。认为经验调节认知功能和发展已经成为一个公认的现代神经科学原则。然而,环境的精确分子机制调节神经发展还有待阐明。这样的一个机制是cognitive-activity-dependent基因表达(4]。表观遗传学调节环境和基因之间的相互作用,因此,基因表达的表观遗传控制关键的学习和记忆,可以解释大脑可塑性,神经元的能力改造其结构基于外部输入。这是重要的神经科学研究两个方面的:神经发育和认知(如记忆和学习),两个组件都以某种方式相互关联的共同机制背后所反映出的发育和成年经验/学习相关的突触。DS等神经发育障碍或FXS,神经发育问题随同成人认知障碍(1]虽然树突棘数量较低和树突树在DS(影响5],FXS似乎是唯一的形式的智力障碍,表现出增加树突棘的数量没有改变在树突凉亭6]。最近的研究证实神经活动触发当地从头合成的蛋白质影响突触后神经元的树突和突触的动态蛋白质组的概念开始出现(7]。事实上,处理表观遗传学和神经科学的论文数量已经开始稳步增长特别是在建立新一代测序技术在2004年,达到400每100000在PubMed出版物(图1)。这导致了一个新的新兴领域的定义称为“neuroepigenetics”[8)或“neuroepigenomics”(9]。从表观遗传机制是重要的监管机构在神经发育和认知,我们相信这些neuroepigenomics研究将理解神经发育碘缺乏症的发病机理是至关重要的,两者大脑发育和认知缺陷共存的地方。本文收集最近的证据证实这一假说,指出如何处理后生管制可能的理想治疗方法恢复神经发育碘缺乏症的表型。

1.1.1。DNA的化学修饰

家族的酶称为DNA甲基转移酶(DNMTs)催化DNA研究最多的修改。DNMTs转移一个甲基S-adenyl甲硫氨酸(SAM)胞嘧啶残基形成5-methyl-cytosine (5 mc)。胞嘧啶甲基化发生尤其是在CG二核苷酸(CpG网站)以来,基因组的5 mc后会脱氨基成胸腺嘧啶(10]。这些网站通常是甲基化除了CpG岛≈0.2 - 1 kb守恒密度较高的地区(> 50%)的CpG网站,通常是发现在基因启动子11]。一般来说,这一修改压制转录通过sterically干扰转录因子结合,特别是通过招募的复合物在绑定与甲基蛋白质绑定域(12]。

在哺乳动物中,存在三个主要DNMTs: DNMT1通常被称为“维护DNMT”因为它结合hemimethylated网站避免被动脱甲基种能阻碍DNMT3b在DNA合成和DNMT3a和所谓的新创DNMTs (13]。有趣的是,DNMTs大脑中高度表达不仅在postmitotic神经元(神经发育还14),表明DNA甲基化的作用超越发展,这是连接到成人的大脑功能。事实上,尽管DNA甲基化被认为是一个静态的表观遗传标记,只有被动的脱甲基作用可能会丢失在细胞分裂过程中,如今众所周知,DNA甲基化是动态的,也可以积极监管。春节最初酶氧化5 mc,在第二个阶段,它可以通过援助/ Apobec脱氨基酶或进一步TET-oxidized。最后,氧化产品维修基地的切除修复(BER) [15,16]。

几项研究强调监管由DNA甲基化在认知的关键基因的启动子。上下文恐惧条件反射后,有趣的是,其中一个最常用的模型学习记忆在动物模型中,DNMTs调节海马在记忆形成,这将导致增加DNA甲基化在记忆抑制基因的启动子PP1和减少突触可塑性基因启动子的甲基化RELN在记忆的巩固。因此,抑制DNMTs导致PP1脱甲基和问题在记忆的巩固17]。BDNF基因也是如此,DNA甲基化调控在特定的学习任务结果提高BDNF外显子我和IV mRNA转录在恐惧记忆的巩固18]。这些DNA甲基化的变化是动态的,急性(40分钟),和瞬态,在24小时内恢复。这最后与教条描述DNA甲基化是一个静态的马克和支持在记忆形成海马的作用和整合。

此外,大脑显示尤其是高水平的其他两个甲基化类型:non-CpG甲基化(妇幼保健,H代表腺嘌呤、胸腺嘧啶T,或胞嘧啶(C)和hydroxymethylation (5 hmc),这表明一个特定的神经作用这些修改19,20.]。尽管胎儿皮质妇幼保健缺席,它在神经元在产后早期积累发展成为DNA甲基化的主要形式和压抑在开发过程中关键基因。在这种背景下DNMT3a似乎发挥重要作用。值得注意的是,比胶质细胞神经元表现出更高的妇幼保健水平,但特异性神经元基因是压抑和甲基化水平的CH在胶质细胞(21]。至于hydroxymethylation,最近的研究表明,5 hmc不是一个简单的氧化胞嘧啶脱甲基作用通路中的中间产品最初认为,但这是参与基因启动子准备基因激活,防止他们的DNA甲基化。同意这个,TET1过度导致受损上下文恐惧条件反射在记忆形成(22在内存中),而TET1淘汰赛导致缺陷灭绝和突触可塑性23]。

海伍德和斯韦特51)提出了一个非常有吸引力的模型根据基底状态条件下记忆促进基因甲基化和保持沉默,而记忆抑制基因表达的基础。学习后,春节蛋白质和DNMTs诱导,前者derepressing记忆促进基因和后者抑制基因沉默的内存。足够的时间后,基底状态恢复可能通过TET-mediated脱抑制记忆的抑制基因和DNMT remethylation促进基因的记忆。然而,机制引起基底状态基因启动子甲基化的差异仍不清楚。

但是这瞬态如何导致记忆储存,可以持续一生的记忆在哪里?应该有一个自我实现的机制。许多研究DNA甲基化研究海马在记忆形成和整合作用而不是进一步整合这些信息在遥远的记忆。根据建立的模型,脉冲的活动称为“sharp-waves”会促进大脑皮层可塑性,将记忆从海马体转移到大脑皮层(52]。海伍德和斯韦特推测,这些波会导致学习活动中皮层细胞的表观遗传储存,可能通过双链DNA甲基化,这将是高度耐擦除由于DNMT1的自我作用,认识到hemimethylated螺旋和甲醇unmethylated链(51]。支持DNA甲基化的作用在维持记忆,可以(钙调磷酸酶)基因显示延迟(1天)和长期(> 30天)在大脑皮层神经元DNA甲基化在上下文恐惧记忆即使蛋白质含量回到基线,在过渡过程中上下文恐惧记忆的“瞬态”(海马)“远程”(前额叶皮层)24]。

1.1.2。组蛋白修饰

染色质的组蛋白是蛋白质的主要组成部分和有4个口味:H2A、H2B, H3和H4。这些基本的蛋白质强烈与DNA形成一个八聚物称为核小体,在147个基点的DNA螺旋环绕。额外的压实执行的H1链接器组蛋白,结合核小体在其进入和退出网站。突出的重要的是,长尾离开每个组蛋白核心及其转译后的修改(天车)调节染色质水平压实53]。有几个pmt作用于组蛋白尾巴如乙酰化、甲基化、磷酸化、SUMOylation, ADP-ribosylation。然而,我们只需要最小的一组外遗传性特征定义染色质状态和大多数的研究集中在特定的和复发组蛋白修饰54]。

组蛋白乙酰化作用有积极影响转录的染色质压实松弛下来。乙酰基组上的正电荷中和赖氨酸(K)和精氨酸(R)残留,减少核小体和DNA之间的静电相互作用。表观遗传修饰的作家被称为组蛋白乙酰转移酶(帽子),而橡皮擦被称为组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac) [27]。

组蛋白乙酰化已成为一个关键的内存管理机制。小说的第一个研究表明口味产生持久的赖氨酸乙酰化作用通过ERK /地图通路激活在岛叶皮质55];上下文也是如此恐惧条件反射在记忆形成(56]。后续的一些研究显示,全球hdac抑制剂(HDADi)改善认知障碍和提高学习和记忆27]。乙酰化作用发生在等K残留H3K9/14/27和H4K12而且在H2B和许多其他网站。根据当前视图,这些修改在建立一个宽容的转录发挥重要作用,制备细胞激活基因表达在特定的刺激(57]。尽管它最初认为全球HDAC抑制剂增强基因表达和是非,它现在清楚的是,特定的分子,如分子转录因子,调节他们的行动。新兵共激活剂CBP的分子,通过其帽子领域增加乙酰化水平的基因在记忆的巩固28]。

几个HDAC亚型可以调节组蛋白乙酰化水平在成年人的大脑。例如,HDAC5在伏隔核是重要,大脑的奖励中心及其破坏导致过敏的反应慢性药物滥用(30.];HDAC2发现负面记忆形成放松和突触可塑性58],HDAC3抑制增强长期记忆形成对象(29日]。,一般来说,HDAC抑制的影响是正面的认知活动,这不是sirtuin蛋白家族的HDAC, SIRT1消灭损害海马记忆形成,一个缺陷,可以解释为减少树突分支和刺,这是专业的认知结构(59]。后续研究显示还需要HDCA1恐惧灭绝学习如何通过一种机制涉及H3K9脱乙酰作用[31日需要)和HDAC4突触可塑性和记忆形成60]。

组蛋白乙酰化作用往往与组蛋白磷酸化。例如,H3磷酸化丝氨酸(S) 10 (H3S10P)一起H3K9的乙酰化作用是诱导在空间记忆形成和促进早期基因激活(c-Fos、Erg1和弧)ERK / MAPK途径[61年]。

第二组蛋白的化学修饰研究最多是甲基化。而组蛋白乙酰化作用总是导致转录激活,组蛋白甲基化的影响取决于蛋白质复合物对接不同的修改。例如,H3K4甲基化和monomethylation H3K9 (H3K9me1)导致转录激活,而H3K9me2和H3K9me3导致转录沉默。组蛋白甲基化可以发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R),是由一群包含设置域的蛋白质被称为组蛋白甲基转移酶(hmt)。尽管最初构想作为一个静态组蛋白修饰,其半衰期恰逢组蛋白翻本身,组蛋白甲基化显示是动态监管的行动组蛋白demethylases (hdm)如LSD1 H3K4me H3K4me2和JMJD1a H3K9me和H3K9me262年]。

H3K4me3通常出现在活跃基因的转录起始点的距离,它已被证明是诱导后一小时上下文恐惧条件反射,激活记忆如ZIF268和BDNF基因的启动子区域,在24小时内恢复到基线水平,突显出在记忆形成。类似的动态观察转录镇压H3K9me2马克。有趣的是,老鼠缺乏Mll,H3K4甲基转移酶,显示上下文恐惧记忆形成缺陷(34]。并行,GLP / G9a H3K9me2甲基转移酶,为认知是极其重要的。H3K9me2是一个“染色质切换信号”(63年),在发展和认知和调节基因表达通过招募读者,作家,和橡皮酶。这个复杂的需要在记忆的巩固在海马和内嗅皮层(35]。此外,H3K9me2诱导从1小时到25小时恐惧条件反射,和恐惧记忆增强,抑制其脱甲基(LSD1-mediated)及其甲基化(GLP / G9a-mediated) (64年]。最后,GLP / G9a也是重要的适应性行为缺乏导致缺陷在学习以来,动机,和环境适应37]。

虽然少了,其他几组蛋白甲基化是认知过程中起着重要的作用。例如,H3K36me3,标志着转录基因的3′末端,立即引起在物体识别记忆的海马和前额叶皮层,激活后重新激活最近(24小时)和远程(7天)内存,ZIF268启动子的甲基化(36]。

未来的研究应该关注综合分析显示这些标志着精确的动态串扰和激活。

1.1.3。染色质重塑

核小体重塑复合物(nrc)改变核小体定位在一个ATP-dependent方式,促进核小体滑动、驱逐或组蛋白变体交换。大脑中研究最多的NRC特异性神经元缺失/ hBrm相关因素(nBAF)复杂,属于瑞士/ SNF multiprotein复杂家庭发展和成人认知调节基因表达。特别重要的神经发育的upregulation BAF45b BAF45c子单元和开关之间BAF53a BAF53b,开始在E12.5 postmitotic神经元所独有,对于缺失的atp酶活性,65年]。这个复杂BAF53b以来已经证明是重要的认知缺陷小鼠显示大障碍在长期记忆的形成46]。

1.1.4。这些非蛋白编码rna基因

这些非蛋白编码rna转录,翻译成蛋白质。它们包括两大类:小rna和长非编码rna (lncRNAs)。第一个理解微- RNAs (microrna)一般由互补抑制基因表达的目标和匹威RNA (piRNAs)互动,通过RNA介导的DNA甲基化参与转座子镇压。少长非编码rna的功能是已知的;虽然最初被认为是“转录噪音”,最近的研究表明,lncRNAs可以调节基因的表达,作为“指南”或脚手架rna,目标表观遗传改变特定基因的位置。许多非编码rna在大脑中已确定,其中大约40%是没有发现在其他组织(66年]。而对于大多数lncRNA机制仍然是难以捉摸的,大量证据表明他们在神经发育有重要的作用,突触发生和突触可塑性67年]。值得注意的是,金枪鱼,RMST,大理指导转录因子调节神经分化,chromatin-remodelling机械,DNMTs重要基因位点(41,68年,69年]。

大脑中复杂的表观遗传调控的照片可以令人费解,与一些表观遗传变化增强认知和其他损害的神经活动。然而表观遗传变化的关键信息是,各种被发现与神经活动有关,表明表观遗传机制的正确平衡需要一个合适的神经功能。此外,表观遗传变化不应该被看作是不同的和孤立的事件。压抑的修改往往发生在一起,也是如此宽容的修改。作为一个例子,几个甲基结合蛋白招募hdac允许胞嘧啶甲基化和组蛋白脱乙酰作用一致的行动来抑制基因转录(70年]。这意味着表观遗传机制安排特定的基因表达激活大脑活动。

2。表观遗传失调在智障

许多智力障碍疾病源于突变影响表观遗传的功能监管机构讨论的部分1,突显出一个正确的重要性之间的平衡读者和橡皮擦的表观遗传修饰适当的大脑功能(表1)。

除了直接扰动引起的表观遗传综合征的主要表观遗传的功能分子,几个,如果不是全部,其他症状和碘缺乏症可能一个后生组件或起源。表观遗传学是动力学和可逆性,因此缺乏表观遗传与顺向的协调可能导致神经发育缺陷在认知缺陷。在这种情况下,很明显,早期治疗干预是优惠,但鉴于表观遗传过程的可逆性,在理论上有可能恢复适当的神经功能改善认知障碍的发展碘缺乏症。这在多大程度上是可行的,与这种方法的有效性和持续时间的影响,还有待阐明。最好的治疗策略可能包括组合疗法同时使用神经调质和“epidrugs”认知增强剂。

在最后的部分中,我们将特别关注两个发育遗传疾病,DS和FXS,展示如何开发和认知是相互联系和表观遗传调控在这两个过程中都是至关重要的网关处理输入收到的环境。

2.1。认知功能、突触可塑性和表观遗传学

表观遗传效应物参与智力障碍神经发育障碍可能与基本交互参与者成熟。例如,nBAF复合物调控基因的树突分枝和脊柱形成(71年),和GLP的活动/ G9A MeCP2,和ncRNAs影响监管在neuritogenesis BDNF表达的作用,突触发生,脊柱成熟,轴突arborisation已经彻底评估和他处(72年,73年]。脑源性神经营养因子是特别重要的启动引导分支的细胞膜(74年和完成脊柱成熟75年]。

融合证据表明基因表达的表观遗传控制通过相声也是关键的学习和记忆神经活动和突触可塑性机制,也凸显出的智障人士的范围和行为赤字越来越追溯到惊人数量的表观遗传调节器。具体来说,几个表观遗传修饰作为集成的关键信号继电器的突触输入,作为组蛋白乙酰化作用的生动地展示在CREB-dependent变化触发门冬氨酸受体介导长期势差(LTP) [76年),而且最近快速的DNA甲基化和脱甲基和5-hydroxymethylation回应神经活动(21]。一些表观遗传标记,包括DNA甲基化和组蛋白赖氨酸甲基化在赖氨酸9日和27组蛋白H3,可以在较长时间内稳定传播的时间,在增殖和postmitotic细胞,这意味着替代神经活动依赖性可塑性机制推定地参与学习和记忆。通过招聘机制仍然知之甚少,表观遗传修饰符可以施加全基因组也高度gene-specific效果。这些特性使得表观遗传学的焦点接地分子Hebbian如何(即。synapse-specific)和non-Hebbian(即。,neuron-wide) mechanisms of LTP integrate information processing [77年]。事实上,最发人深省的假说之一最近提出,全基因组表观遗传变异可能偏爱神经元计算单元范围的阈值或设置点,因此修改他们的易感性Hebbian最后策划一个神经元的可塑性机制全球应对各种各样的分子事件参与突触可塑性,暗示可塑性调节作用和体内平衡8]。挑战在于功能验证特定后生轴的相关性在学习和记忆。

从细胞和分子神经科学获得的信息量的认知过程是压倒性的。然而,这些信息之间的联系和机械的结论在认知水平依赖于重要的假设和概括。例如,尽管一些信号分子事件在神经元可塑性机制,这些机制之间的联系和记忆的形成和损失只是相关。即便如此,来验证研究机制是否参与认知我们仍然使用行为测试在正常和病变动物模型。因此,关键方面的评估碘缺乏症的啮齿动物模型和底层的分子机制的研究是脸和预测效度的测试78年,79年]。在DS和FXS,一些测试最好的小鼠模型特征(Ts65Dn [80年]和Fmr1 KO [81年])是被广泛接受的和相关的。相对于长期记忆收购、整合和检索,受损的症状,恐惧条件反射测试(82年)和莫里斯水迷宫(83年)结合药理干预显示脸和预测效度对于综合症(84年,85年]。然而,建构效度和差异底层生物综合症的原因不清楚。为此,更多的疾病具体测试,为临床治疗提供实验工具的研究是必需的。在这方面,行为模式的发展,如基于触摸屏的任务,可以在小鼠体内繁殖的范例剑桥大学神经心理学测试自动化电池(剑桥大学)剑桥大学最初在1980年代(86年]。深化对建构效度的准确评估提供的认知领域CANTAB-based触摸屏任务在老鼠身上将允许不仅改善症状的治疗,也更好的理解认知反应的生理机制。

2.2。通过直接碘缺乏症表观遗传基因的突变

在过去的十年中,突变的发现各种组件的表观遗传机制(作家、橡皮擦、读者和remodellers)一直与许多著名的碘缺乏症的原因(43,87年]。智力障碍通常定义为赤字智力功能和自适应行为的发生发育时期(见,例如,http://aaidd.org/)和表观遗传扰动预计将有广泛的下游的后果(图2)。Rett综合症(RTT)是这类疾病的研究最多,占主导地位的x染色体神经发育障碍,引起的DNA甲基化变异读者:MeCP2 methyl-DNA-binding蛋白质。RTT病人显示,形态缺陷,旁边一个进步的认知障碍,自闭症行为,语言和社会障碍可能由于树突和脊柱萎缩(25]。MeCP2通常导致转录镇压由于绑定到甲基化CpG (mCG)或注册会计师(mCA)二核苷酸,其次是HDAC招聘(88年]。然而,MeCP2也可以导致转录激活绑定到一些基因的启动子在协会与转录激活CREB1 [89年]。例如,MeCP2调节活动依赖性BDNF基因,保持它关闭神经元活动的缺席。在大脑活动,MeCP2磷酸化和释放BDNF促进剂,使其表达(90年]。有趣的是,它已经表明,长基因在神经系统特定功能和mCA往往有更高的密度。因此,这些基因是最调节MeCP2击倒。

另一个IDD直接引起的表观遗传突变的球员是Rubinstein-Taybi综合症(RTS)。大部分的RTS患者突变基因编码循环AMP-responsive元素结合蛋白(分子)结合蛋白(CBP) (32),而在少数情况下,突变基因编码的p300 [33]。海关与边境保护局和p300与帽子活动转录辅活化因子,参与发展和认知91年]。有趣的是,小鼠模型的RTS (CBP) + /−老鼠显示缺陷在突触可塑性由于受损的后期阶段长期势差,长期记忆的缺陷。在表观遗传水平这些老鼠显示减少了组蛋白乙酰化作用可以逆转的HDAC抑制改善表型(92年]。

几个hmt与先天性碘缺乏症。包含GLP的删除/ EHMT1基因(常染色质组蛋白甲基转移酶1)导致Kleefstra综合症,发育严重IDD,缺陷在学习,动机,和环境适应性。GLP G9a /调控至关重要H3K9 dimethylation水平和转录内稳态的调节大脑功能通过维护成人神经元(37]。在较小的情况下Kleefstra综合症是由于新创MLL3基因点突变,编码为H4K4 HMT [38]。受损H3K36甲基化中观察到两个学习障碍:索托斯综合征,由于NSD1删除(39),和Wolf-Hirschhorn综合症,由于NSD2删除(40]。MLL2基因突变,降低H3K4甲基化,负责歌舞伎综合征1,受损hippocampus-dependent记忆和发育障碍(41),而新创EZH2的基因突变导致韦弗综合征2,受损H3K27甲基化以及伴随而来的神经分化[缺陷43]。类似地,组蛋白的突变demethylases导致碘缺乏症。受损H3K4me2/3脱甲基作用由于KDM5C基因突变导致一个叫做Claes-Jensen-type自闭症症候群的x连锁ID、受损大脑发育和可塑性44]。最后,突变基因编码H3K9 demethylase PHF8占Siderius x连锁ID综合症(44),而突变基因KDM6A H3K9 demethylases,给歌舞伎综合征2非常相似的临床图片歌舞伎综合症1 (42]。

几个突变子单元中描述核nBAF改造复杂,与碘缺乏症和自闭症谱系障碍(asd) [50]。受影响最严重的基因属于SMARC和干旱的家庭,第一解旋酶和atp酶活性,后者赋予DNA识别结合位点。的例子,这些碘缺乏症Coffin-Siris综合症(CSS) (47和Nicolaides-Baraitser综合症(国家统计局)48]。碘缺乏症的另一个例子的突变引起的染色质重塑组件综合征的x连锁形式与α地中海贫血相关精神发育迟滞(ATRX综合症),由ATRX基因的点突变引起的,瑞士/ SNF染色质重塑包含腺苷三磷酸酶/解旋酶域。这些突变已被证明导致不同的DNA甲基化模式的变化,这可能会提供一个染色质重塑之间的联系,DNA甲基化和基因表达的发育过程(49]。

影响表观遗传机制以来,这些变异会导致理论上的管制非常广泛和非特异性的基因;但是他们出人意料地产生良好定义的症状,建议他们反过来导致特定的关键基因失调。然而,所有这些共同碘缺乏症的临床特性,表明他们有共同的分子途径,管制在表观遗传不平衡,可以有针对性的治疗。

注意,即使这些碘缺乏症产生表观遗传变异/删除特定组件的机械,常见的分子表型是一个全球性的表观遗传不平衡,影响几个表观遗传机制。组蛋白修饰DNA和/或修改总是出现在音乐会,与核重塑复合物带来各种表观遗传球员监管的基因组区域。此外,其他几个障碍,即使不是直接损伤引起的表观遗传机制,表现出强烈的后生组件,如胎儿酒精谱系障碍、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、痴呆和帕金森病),poly-Q障碍(亨廷顿疾病、脊髓和延髓的肌肉萎缩,和3型脊髓小脑的共济失调),自闭症谱系障碍(asd)、成瘾、精神分裂症、压力,和弗里德里希共济失调(91年,93年,94年]。这表明,表观遗传学中扮演一个重要的角色在所有神经障碍的特点是神经发育缺陷和/或认知。建立一个合适的表观遗传平衡可以治疗这些疾病的关键。

2.3。唐氏综合症:一个全球性的表观遗传扰动

唐氏综合症(DS)是最常见的遗传智力障碍引起的总21号染色体的部分三染色体细胞,导致各种缺陷为特征的发展障碍,包括语言障碍、记忆、学习、和更高频率的开发阿尔茨海默病(AD) [1]。在DS理论上会导致1.5倍upregulation HSA21基因,转录组研究表明,基因差异表达在所有染色体形成所谓的基因表达失调域(GEDDs),染色体区域出现的模式的差别,或者对这些转录三染色体的细胞在整个基因组。有趣的是,在DS积极转录区域较低表达,而卑微的转录区域更表示,导致基因表达谱的“压扁”。进一步分析这些数据(GSE55504 [95年)已经表明,即使三染色体的基因染色体显示了管制的最高分数,DS基因分布在所有染色体(图3(一个)Ilario·德·托马)。

表观遗传放松管制将一式三份的基因可以解释全基因组基因表达的变化,为21号染色体包含所有表观遗传基因调控方面讨论部分1,他们的超表达由于三染色体细胞很容易影响表观遗传平衡,将在以下段落复审。

2.3.1。在DS DNA化学修改

DNMT3L 21号染色体上编码和种能阻碍DNMT3b刺激DNMT3a的活动,96年]。很多研究都已经证明了放松管制在DS个人DNA甲基化模式,与全基因组甲基化(97年- - - - - -99年),可能由于DNMT3L超表达(One hundred.]。一些不同的甲基化基因实际上与DS患者的认知障碍水平相关,比如TSC2也与τ病理学在阿尔茨海默病(99年]。同样的广泛观察DNA甲基化也在DS胎盘,突显出表观遗传平衡的重要性已经在胎儿阶段(101年]。基因组甲基化相反,线粒体hypomethylation在DS,可能由于减少水平的甲基供体山姆,导致线粒体功能障碍(102年]。有趣的是,线粒体功能障碍可能影响组蛋白修饰自线粒体是高能源的来源中间体为组蛋白乙酰化作用是必要的,脱乙酰作用,甲基化,磷酸化103年]。最后,春节蛋白表达下调DS的DNA甲基化的基因的启动子他们编码(97年),导致减少5 hmc和基因组甲基化水平101年]。

2.3.2。组蛋白修饰和DS的染色质重塑

许多HSA21特定组蛋白修饰基因影响。phosphotyrosine激酶DYRK1A就是一个例子,它能够调节几种蛋白质参与表观遗传机制。它促进组蛋白脱乙酰作用通过磷酸化SIRT1 [104年和组蛋白乙酰化作用通过磷酸化分子转录因子,导致其绑定的帽子CBP (105年]。DYRK1A也干扰染色质重塑通过绑定nBAF和减少的水平NRSF /休息neuron-restrictive沉默因素对神经分化[至关重要106年]。同样其他HSA21基因调控的关键蛋白质:ETS2 [107年)和本构染色质蛋白质HMGN1 (108年)影响CBP的活动增强H3K14活动,而活动的nBAF调制也BRWD1 [109年),包含蛋白质bromodomain招募nBAF乙酰化组蛋白,和RUNX1110年),形成复合物与活动相关联的马克H3K4me3和H4乙酰化作用。此外,HMGN1不仅干扰组蛋白乙酰化作用,但抑制磷酸化H3S10和H3S28 [108年)和抑制甲基结合蛋白MeCP2通过修改染色质结构的启动子(111年]。最后,HSA21编码两组假基因(H2AFZP和H2BFS)尚未阐明的角色,和染色质组装因子1 b (CHAF1B),形成一个复杂的蛋白质MBD1 methyl-CpG绑定和异染色质HP1蛋白有利于染色质压迫到5 mc和H3K9me3112年]。

2.3.3。在DS ncRNAs

五microrna HSA21编码:mir - 99 - a, mir125b2, mir155 mir802, let-7c。有趣的是,mir155和mir802下调结合蛋白MeCP2甲酯(113年]。此外,mir155还参与突触功能障碍,因为它的差别导致了对这些SNX27, endosomal途径中的一个关键组件保证回收谷氨酸受体(114年]。值得注意的是,mir125b水平提高也在广告的大脑115年]。因此,除了应用超表达的著名角色,表观遗传学可以直接链接广告和DS自干扰的表观遗传平衡也被观察到在广告116年),部分解释了更高频率的早发性AD DS患者(1]。至于长非编码RNA他们占近35% HSA21带注释的基因(GRCh38组装),使HSA21第二个染色体HSA18后与长非编码RNA的比例最高(Ilario德托马、个人通信)。未来的研究需要阐明表观遗传学和认知的作用这些长非编码rna (117年]。

总结,尽管DS是由一个精确的遗传缺陷引起的(称21三体综合症),表观遗传机制在全球范围内通过各种特异表达机制。的一个主要问题获得一个完整的图片的表观遗传贡献DS是不同的在不同的细胞类型和组织研究进行分析,在不同的发展阶段(胚胎成纤维细胞,神经细胞,血细胞,等等)。因为涉及到表观遗传学在分化和细胞命运,这导致了不同的结果,往往很难比较,表观遗传差异与发展和细胞分化可能面具由于三染色体细胞的差异。

2.4。FXS:不仅当地的表观遗传扰动

脆性X综合征(FXS)是最常见的单基因引起智力障碍,一个“CGG”三重扩张在5′utr FMR1基因负责的损失脆性X智力缺陷蛋白FMRP, synaptically表示rna结合蛋白调节翻译(2]。FMRP以各种方式作用于RNA目标:它影响RNA稳定、预防或维持mRNA衰变(118年];它传输rna从胞体突触(119年];和它能抑制mRNA翻译通过拖延核糖体目标mRNA (2和通过抑制翻译起始120年]。

当CGG重复扩张56和200年之间(排列),FMR1基因调节增加组蛋白乙酰化作用在启动子121年),而在全突变患者(> 200重复)FMR1轨迹是通过胞嘧啶甲基化指向转录抑制的重复构成CpG岛和附近的网站。这导致脱甲基和H3K4脱乙酰作用,H3K9的甲基化和H4K20 trimethylation H3K27 [122年),最终转录镇压整个地区。失败的heterochromatinization FMR1轨迹与超过200个受试者重复翻译完全缺乏外显率的综合症。这些健康的航母被称为unmethylated全突变(UFM)运营商和有一个正常的表观遗传剖面(除了部分H3K9甲基化),增加了30 - 40% FMRP水平(如排列运营商)(123年]。

有趣的是,DNA脱甲基等脱甲基代理5-azadeoxycytidine (5-azadC)复活FMR1转录全额突变患者恢复的常染色质的标志(H3K4甲基化和乙酰化)和部分减少的专制H3K9甲基化124年,125年]。尽管5-azadC足以恢复FMR1轨迹,聚集有关,HDAC抑制剂发现协同效应,然而单独无效(124年]。然而,抑制特别是第三类巴格达SIRT1是有效的在重新激活FMR1轨迹H3K9的增加和H4K16乙酰化作用,而不变的DNA甲基化。由于DNA脱甲基作用导致H4K16但不是H3K9的乙酰化作用,可能是H3K9脱乙酰作用是早期事件,其次是DNA甲基化和H4K16脱乙酰作用[126年]。类似于其他长非编码rna, FMR1记录起直接作用的基因沉默指挥镇压复合物的招聘PRC2轨迹,顺向组蛋白H3K27甲基化。这可能是重要的开始FMR1镇压的过程(122年]。机制仍不清楚,但可能包括R循环由FMR1成绩单,特定构象由于重复扩张(127年]。

最具有争议的问题之一是如果这后生管制影响全基因组或只影响FMR1轨迹。最近工作成功地检测微分仅在FMR1 DNA甲基化位点,这是完全的影响。然而,这项研究并不歧视DNA甲基化和hydroxyl-methylation(通常是截然监管)和使用HumanMethylation450 BeadChip装备,只考虑一个特定子集的基因组(128年]。

事实上,全球放松管制是可能的,因为很多FMRP目标mrna参与染色质重塑等HDAC4/5,NCOR1- - - - - -3,海关与边境保护局(2)和几个ncRNAs (129年,130年)的转录和蛋白质含量由FRMP没有可能改变。此外,在复杂的FMR1轨迹,几个ncRNAs编码,但大多数人没有的特点。这些ncRNAs FMR4,关闭类似FMR1全身扩张。这lncRNA调节目标基因在远的地方如methyl-CpG-binding域蛋白4 (MBD4),阻碍神经分化FXS [131年]。有趣的是,FMRP目标基因富集在长基因和明显重叠MeCP2-repressed基因。我们说,这些基因是富含mCA和对大脑功能很重要90年]。再次这是象征的分子通路共性在碘缺乏症涉及表观遗传机制(在这种情况下FXS和RTT)。

FMRP已被证明是参与树突mRNA本地化,突触蛋白质合成和突触可塑性。在glutamatergic突触后机制依赖于mGluR信号网站。mGluR渠道积极参与突触时,会触发一个磷酸化级联影响LTP的途径和触发器既存的树突mrna迅速当地的蛋白质合成,包括FMRP、活跃的突触(132年]。由于FMRP的规定,适当的调整所涉及的翻译动力学mGluR-dependent有限公司是成立于活跃的突触。尽管树突棘成熟的机制尚未完全阐明,最近的观察表明,适当的修剪和成熟的突触刺(FXS受损)依靠当地树突BDNF mRNA翻译之间的相互作用和分泌,与FMRP发挥关键作用在这些地方的规定事件(133年]。FMRP的失活及其如何影响当地的翻译与肌动蛋白聚合,或蛋白质如cofilin、肌球蛋白,Arp2/3, profilin [134年)是一个开放的问题。

2.5。DS和FXS差异和相似之处

DS和FXS显示惊人的相似点和不同点。智障人士都是常见的遗传发育障碍以特定的结构缺陷和突触可塑性改变特定的分子途径。然而,这些改变往往相反,认知障碍的常见的最终结果(135年]。DS患者显示锥体神经元树突分支和减少复杂性随着越来越异常扩大头刺可以解释认知障碍(5]。在分子水平上,这是在突触可塑性改变分子途径:长期势差(LTP),神经元的能力加强突触,在DS抑制小鼠模型(136年),而长期萧条(有限公司),能够削弱未使用的突触,是增强137年]。相反,在FXS患者认知障碍与薄的密度增加和细长的刺在同一神经元(138年]。看着FXS分子通路的调节,而LTP的作用是有争议的139年,140年)是强烈诱导,由于overactivation谷氨酸受体(132年]。

虽然呈现相反的表型,DS和FXS份额树突棘缺陷形态由于改变当地的蛋白质合成。两个HSA21 RCAN1 FMRP调节钙调磷酸酶(可以)激活,这对于cofilin去磷酸化是很重要的。RCAN1通常使钙调磷酸酶活性;这增加磷酸化cofilin促进肌动蛋白聚合在脊柱水平。扩大脊柱正面观察到DS患者可能是由于RCAN1超表达。事实上,RCAN1-overexpressing小鼠表型类似于DS,缩小体积和海马的神经元数量,有缺陷的神经发生,扩大脊柱,增强当地dendra蛋白质合成和受损的LTP (141年,142年]。相反在FXS患者中,沉默的FMR1轨迹结果增加FMRP的目标PP2AC [143年),磷酸酶,脱去磷酸cofilin。这导致的形成细长filopodia-like脊柱,FXS的标志,由于有缺陷的肌动蛋白聚合。钙调磷酸酶也激活当地的蛋白质合成脱去磷酸FMRP,允许以这种方式FMRP的翻译目标所需的当地的蛋白质合成和突触可塑性等αCaMKII [142年]。RCAN1绑定和抑制的能力可以通过HSA21基因DYRK1A调制也,一种丝氨酸苏氨酸激酶重要的突触发生和脊柱肌动蛋白动力学(144年]。这进一步链接DS和FXS放松管制在当地蛋白质合成的途径。

最近的分析我们组(Ilario德托马、个人通信)显示DS管制分子通路之间的联系和影响蛋白质FXS通过比较324个基因发现一贯管制在DS发布荟萃分析(145年),FMRP目标的列表(2]。重叠非常显著(超几何测试),包括9 HSA21基因。在这些基因,应用程序参与阿尔茨海默病,正如我们声明已经提前出现在DS患者146年,147年];SYNJ1 / synaptojanin调节神经传递连同其他两个HSA21基因,intersectin / DAP160和RCAN1 [148年),参与学习和记忆;Tiam1和Ttc3参与神经发生(149年];需要和NRIP1认知和新兵hdac [150年)(图3 (b))。最后,虽然没有出现在我们的基因始终在DS管制,HSA21基因DSCAM FMRP目标,参与神经发育(151年]。

需要解开的一个有趣的问题是后生管制是否上游的放松管制的分子途径。这将允许一个常见治疗疾病救助基地的表观遗传不平衡的病因学。

3所示。恢复平衡的表观遗传状态治疗ID

历史上的治疗DS和FXS一直专注于恢复受损的神经递质平衡的两个障碍或在不同的系统取代赤字。如前所述,在FXS全球兴奋过度由于overactivation glutamatergic通路,而在DS有一个过度抑制GABA抑制通路的优势。因此在试图恢复神经递质平衡,对谷氨酸受体激动剂和拮抗剂和GABA受体进行临床试验。然而结果失败了,由于缺乏疗效或安全性(152年,153年]。例如,抑制GABA在DS通路可能增加DS患者癫痫发作的易感性,以及副作用在各种发育过程154年]。

在美国,商业配方旨在改善DS表型是由主要的抗氧化和叶酸。背后的基本原理是,DS患者两个HSA21编码酶过表达,SOD-1,导致活性氧的增加生产,和胱硫醚合酶,导致叶酸缺乏。然而临床试验表明,这种方法是无效的155年]。

这些传统方法已被发现是安全有效的治疗id。然而,一个可能的未来治疗基于表观遗传机制的直接或间接调制是光明的。恢复平衡的表观遗传状态将主调节器renormalize改变表达式的关键基因(图的认知问题4)。

3.1。环境浓缩:“后生”治疗

我们以前在本文指出,环境是表观遗传修饰的主要驱动力。在开发期间,不同的微环境允许基因组被不同的细胞类型,在不同的发展阶段和上下文。环境对基因表达的影响尤为明显的同卵双胞胎的基因完全相同,但表型和epigenetically不同,特别是当各自成长了(156年]。使用环境浓缩(EE)是一种有效的协议在动物模型中促进学习和记忆。保持实验室老鼠的范式由所谓的丰富的环境对实验室标准:更大的笼子,大组,玩具等各种刺激对象排序,并运行。目的是提供动物各种感官,认知,和运动等刺激的可能性建立更复杂的社会互动,探索和玩新对象,自愿的身体活动的机会。有趣的是,EE改善学习和记忆,提高长期势差[157年),和延迟或救助赤字在各种神经障碍的小鼠模型158年]。值得注意的是,EE FXS和DS模型是有效的。在Fmr1KO小鼠,EE拯救行为和神经异常,激活glutamatergic信号和增加树突分支,脊柱的数字,和成熟。有趣的是,EE Fmr1 KO小鼠行为独立于FMRP的表达式,因为它不影响FMRP水平(159年),但在减少FMRP蛋白质翻译脆性X前突变的小鼠模型160年]。同样,EE协议增加树突分支和刺在DS模型(161年),可能正常化DYRK1A水平(162年]。表观遗传机制可能参与EE在碘缺乏症的影响,自EE-induced好处是长期(至少3 - 4周)和支持一个特定EE-dependent转录形象,可能激活通过表观遗传机制(163年]。EE环境四周住房,而挽救受损的记忆在上下文恐惧条件反射和水迷宫试验,与增强的组蛋白乙酰化作用在几个残留有关。这种效应被模仿日常注射小鼠腹膜(HDAC抑制剂的164年]。另一个有趣的实验用老鼠缺乏CBP,转录共激活剂与组蛋白乙酰转移酶的活动。EE改进的一些行为和认知缺陷引起的CBP不足和促进突触的生长。然而,它能够增强空间导航和模式分离和诱导神经发生在缺乏CBP严重受损,衰减的转录资料通常与EE由于减少乙酰化作用的基因的启动子区域参与认知165年),这表明CBP EE能力有助于激活基因表达通过组蛋白乙酰化作用。

了解完整的表观遗传、基因和环境富集的分子机制将指导治疗的发展的一个新类称为“enviromimetics”治疗碘缺乏症。Enviromimetics化合物是模仿EE认知上的有益作用。一个重要的悬而未决的问题是如何EE结果在小鼠模型与人类生活的经验,因为大多数人类已经经历高水平的复杂性和新奇的自然环境。然而,个体差异很大精神运动和体育活动的类型和数量。这将是非常重要的为了提高现有治疗方法密切复制动物模型相关的环境因素对人类条件(158年]。此外研究EE与承诺的结果为非药物治疗铺平了道路障碍如DS和FXS如果用于与其他认知增强剂协同作用。

3.2。表观遗传药物在智障

现在越来越觉得方法旨在重建一个适当的基因表达谱,尤其是关键基因受损的认知障碍,是治疗的未来(152年,153年]。产生持久的转录变化的一种有效的方式是调节表观遗传的球员,一个蓬勃发展的领域在癌症研究166年]。表观遗传变化是可逆的,因此适用于缓解某些特性源自表观遗传改变的碘缺乏症。从癌症研究可以直接传达给新“认知实验胚胎学。”事实上,FDA已经批准了四个epidrugs对抗癌症,两个DNMT抑制剂(5-azacytidine和decitabine)和两个HDAC抑制剂(167年]。此外丙戊酸,已用于治疗癫痫和双相情感障碍,表明HDAC抑制和抗癌的活动,成为第一个epidrug批准用于神经系统疾病(168年]。使用epidrugs相关的问题之一是他们潜在的全基因组和nonchromatin效果,因为,例如,hdac还可以作用于非组蛋白的蛋白质。虽然这些副作用比人们想象的那么严重,目前技术发展称为“表观遗传编辑”将允许专门针对表观遗传药物感兴趣的基因(s),由于使用DNA结合域,如锌指蛋白(169年]。

3.3。碘缺乏症Epigallocatechin-3-gallate (EGCG):灵丹妙药?

类黄酮素epigallocatechin-3-gallate (EGCG)是最丰富的多酚提取绿茶。引人注目的是,这个分子是有效的广告和DS在小鼠模型。在广告的老鼠,EGCG减少β-淀粉样蛋白水平并通过ADAM10-mediated促进斑块alpha-secretase蛋白水解途径和调节tau-profiles最终改善认知能力(170年]。同样,在DS模型,EGCG恢复认知和神经可塑性表型,结果复制在一个试点在人类临床试验(171年]。引人注目的是,一名飞行员EGCG处理临床试验正在FXS个人(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01855971)。EGCG大量不同的效果,因此被调查在不同研究领域的研究,包括癌症研究[172年]。然而,很难完全异构影响识别和理解底层的分子治疗机制。它的属性之一,它有抗氧化和抗炎作用,能调节几个酶调节激酶活性。此外,EGCG表观遗传机制,各级干涉影响染色质的状态。EGCG抑制两种DNA甲基转移酶(173年和类我组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC 1、2、3和8)(174年,175年];它减少了H327me3和H2AK119泛素化通过减少polycomb蛋白质含量(176年)和影响microrna表达(177年]。EGCG调制的表观遗传变化的性质,使其成为理想的候选人包括DS和FXS碘缺乏症的治疗。其广泛的表观遗传效应可能重建失去的表观遗传平衡,上下文特定的方式行事,导致有效在一些碘缺乏症,即使源和表观遗传失调是不同的。EGCG的许多特性将有助于其功效。例如,除了其表观遗传效应,EGCG DYRK1A抑制激酶活性结果正常化这个基因是DS的关键病理(178年]。此外,EGCG可能也拯救DS线粒体功能障碍,因为它刺激线粒体生物起源和救助氧化磷酸化(179年]。值得注意的是,DYRK1A还参与表观遗传调节(见部分2),这表明EGCG可能直接或间接地调节表观遗传状态。更为强大的这种内在联系,如果我们认为,类似于EGCG的效果,丰富环境救助缺陷DS, DYRK1A正常化水平,调节表观遗传修饰。EGCG可以被认为是一个“enviromimetics。“值得注意的是,最近的一项研究表明,EE和EGCG协同改善学习行为改变和与年龄相关的认知下降DS (180年),突显出组合治疗方法的潜力。

4所示。结论和未来的角度

发育障碍常常为智力障碍由于结构缺陷和突触可塑性,受损活动依赖性cognitive-related分子过程,如当地的蛋白质合成,长期势差,和长期萧条。在这种情况下,很难辨别仍然可以获救的认知发育障碍和不可逆损失。表观遗传学不仅是间接认知需要通过调节神经发育,但是,当我们充分讨论评审,直接调节经验认知过程。表观遗传学设置在发展、认知、和老化/神经退化,扮演一个关键的管理角色在所有这些过程。例如,DNA甲基化允许“编程”和细胞分化在开发期间,在认知过程是动态监管,增加逐渐老化。与基因改变,表观遗传修饰是可逆的,这给了一个伟大的表观遗传治疗潜力药物至少部分地恢复与碘缺乏症相关的表型。我们回顾了如何表观遗传治疗恢复认知功能障碍的各种模型的认知障碍,恢复一个正确的平衡在作家和表观遗传修饰的橡皮擦。当然一个早期治疗会最大化epidrugs的功效,因为分化组织越多,越不可逆的表型。

两个主要的担忧与表观遗传治疗:全基因组特异性的效果和毒性。至于全基因组效应,这将是值得受孕方式交付表观遗传药物如DNMTi和HDACi实际上显示表观遗传不平衡的细胞类型。此外,表观遗传编辑方法可能是一种很有前途的解决方案,让导演表观遗传药物IDD的关键基因的位点。明显,全基因组表观遗传药物的作用也可能是一种优势,因为它可以恢复表观遗传平衡障碍如DS和FXS,类似的认知障碍在哪里起源的不同形态表型影响共同改变突触可塑性通路。在这种情况下,同一个分子将工作在一个上下文特定的方式在不同的位点,自“基质”的行动(从综合征着手的染色质状态)会不同在这两种情况下,恢复受损的表观遗传平衡。

然而,表观遗传可逆性财产是一把双刃剑。由于表观遗传变化是可逆的,一些表观遗传药物制剂是不长久的。,例如,占所试点中发现的临床试验涉及EGCG和DS患者认知障碍的救助,在停止EGCG治疗导致受损的再现表型(171年]。要解决这个问题的未来治疗治疗认知障碍应该集中在增效和扩展epidrugs的影响,同时减少慢性治疗相关的毒性。从这个意义上讲,组合疗法可以发挥重要作用,产生协同效应,因为它已被证明在小鼠模型EE和儿茶素180年]或DNA脱甲基的协同效应和组蛋白hyperacetylation复活的FMR1基因在人类细胞培养(124年]。而且这种方法可以结合常规治疗,如神经调质旨在恢复神经递质平衡在DS和FXS。解决的表观遗传来自许多方面的管制,以及针对特定的分子途径,将允许减少剂量和毒性的药物配方和扩展他们的功效。

为此更深入地理解所有的表观遗传,转录,分子级联激活认知在生理和病理情况下是必要的。未来的综合研究将结合表观遗传数据,转录数据,数据和分子碘缺乏症的发病机制提供一个新的视角,同时关注共同改变途径和具体机制。开发新技术和高通量的增加数据将允许在不久的将来在碘缺乏症阐明特异表达的认知过程。大多数尚未到来。例如,至于DNA甲基化,第一个研究表观遗传修饰,这将是重要的区别在5 mc和5 hmc,因为高度出现在成年人的大脑和转录监管有相反的结果。一种新技术叫做春节辅助重亚硫酸盐测序(TAB-seq)亚硫酸氢结合测序,允许5 mc和5之间的hmc决议(单基地181年];然而很少有这样的数据集可以通过现在由于和问题。

先前的研究的主要问题是,他们缺乏cell-specificity。例如,许多研究DS关注不同类型的细胞(例如,血液细胞,成纤维细胞)和不同的动物模型,以细胞在不同发育阶段,难以比较的结果。此外,大脑可能是最复杂的器官,在几种不同的细胞类型,如兴奋性锥体细胞,抑制性中间神经元,甚至神经胶质细胞组成一个合理的分隔部分,如海马体。由于表观遗传变化负责细胞命运,与细胞类型相关的表观遗传变异的决心将总结相关的表观遗传变化症候群的状态或认知过程,这将大大降低研究的力量。相比样品中不同细胞类型组成复杂的组织会导致困难区分治疗或疾病“表观遗传噪音”的具体变化引起的细胞类型具体是根据细胞类型不同的分数。因此,细胞类型具体研究技术,如使用细胞分类集中在检测单个细胞的数量将会增加权力表观遗传差异和支撑新监管的关键机制。

我们推测,表观遗传药物,如EGCG结合其他认知增强剂和特定的药物干扰细胞和障碍特定分子靶点,将使经济复苏的表观遗传平衡迷失在如DS和FXS碘缺乏症,使认知障碍的治疗成为可能。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

m . Dierssen和i·德·托马设计数据结构和决定。l . Manubens导致部分2.1和2.5。即德托马写其余的主要文本和图片做好了准备。索夫斯基和m . Dierssen修订后的手稿。

确认

研究主要结果已收到了来自人们的资金计划(玛丽·居里行动)的欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)根据意图赠款协议。608959年。实验室的工作m . Dierssen呈现的文本是由FRAXA基金会,基金会杰罗姆•勒Ministerio de隐藏y Competitividad (saf2013 - 49129 c2 - 1 - r和“Centro de Excelencia维罗奥乔亚2013 - 2017年”,2012 - 0208)。支持m .实验室Dierssen DIUE de la Generalitat de加泰罗尼亚(族consolidats SGR 2014/1125)。

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