文摘
几个自闭症谱系障碍(ASD)的遗传原因已确定。然而,最近的工作凸显了在生命的早期,某些环境因素也占一些自闭症的案例。怀孕期间环境的侮辱,如感染或营养不良,似乎极大地影响大脑发育。母亲的病毒或细菌感染的特点作为大脑形成的干扰,即使他们的潜在机制还没有完全理解。可怜的营养多样性,以及营养缺乏,与儿童的神经发育障碍密切相关。例如,不平衡水平的必需脂肪酸,尤其是多不饱和脂肪酸(欧米伽),观察到在ASD患者和其他神经发育障碍(例如,注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神分裂症)。有趣的是,欧米伽,特别是n - 3欧,强大的免疫调制剂,发挥抗炎作用。这些产前营养和免疫因素不仅影响胎儿大脑,而且还影响到微生物群。最近的研究表明,微生物群可以在产前环境之间的缺失环节侮辱生活和未来的神经发育障碍。作为营养和炎症都可以大大影响微生物群,我们在这里讨论如何理解这三个演员之间的串扰可以提供一个有前途的框架,以更好地阐明ASD病因。
1。介绍
自闭症是一种复杂的神经发育条件的不同形式描述在第五版自闭症谱系障碍(ASD)。ASD几乎影响到100名儿童(11),其特征是,在不同程度上,赤字在语言和非语言交流,与重复性行为(2]。描述了几种形式的自闭症谱系障碍,如阿斯伯格综合症(3)或Kanner-type自闭症(4],显示,自闭症是一种高度异构的障碍,可能与多个潜在原因。近年来激烈的科学工作已经完成理解自闭症谱系障碍的潜在来源,揭示这一障碍源自遗传和环境因素,特别是那些影响胎儿和早期的发展5]。
尽管自闭症谱系障碍已被证明是高度遗传的(最近估计38 - 54%),有几个荟萃分析强调nongenetic产前ASD的原因存在,打开门等进一步的研究调查机制(6]。大约有10%的自闭症病例均与疾病的遗传病因,如脆性X综合征、结节性硬化症,但障碍。支持的想法ASD的异质性,单基因突变仅占1 - 2%的自闭症案例(7),大多数情况下剩余的特发性。突变的遗传研究表明,一些基因是参与影响大脑发育在子宫内通过初级阶段。频繁的畸变的大脑cytoarchitectural组织和神经连接已经观察到自闭症患者的大脑,导致自闭症的概念是一个synaptopathy [8]。基因在大脑突触形成或连接(例如,fmr1,mecp2,shank3,tsc,neuroligin,cntnap2)一再与ASD (9- - - - - -11]。
自闭症大脑转录组研究识别分子异常突触和免疫/小胶质细胞标记基因表达,前者是表达下调,后者调节(12]。炎症相关的基因(例如,il-1raplp1,il-1r2,c4b,见过,mch2,par2,mtor1,μ票面价值)已报告差异表达在ASD (13,14]。这是特别感兴趣的围产期环境产生慢性神经炎症过程导致易感儿童自闭症的快速发展(15]。事实上,孕产妇炎症与感染、自身免疫、肥胖、怀孕期间或妊娠期糖尿病与神经发育障碍的风险更高,特别是ASD (16),由埃斯蒂斯et al。15]。许多实验研究与母体免疫激活(MIA)自闭症的发病机制与发展中大脑的神经炎症活动大脑畸形的一个重要组成部分(17,18]。实验研究还透露,米娅引发持久的免疫系统活动的变化和微生物群,这被认为是参与了后代的行为改变(19,20.]。有趣的是,主人微生物群已被证明在大脑中调节局部免疫反应(21,相反的存在会影响微生物群组成(19]。除了微生物群,营养是炎症的一个重要组成部分监管和营养不良也可能是自闭症的一个重要风险因素(22]。最近的动物研究表明,产妇营养状态n - 3多不饱和脂肪酸(欧米伽),必需脂肪酸和抗炎作用,存在于大脑(22- - - - - -24大脑发育[],调节小胶质细胞活动25)和影响ASD-like行为障碍(26]。在这里,我们讨论ASD患者的神经免疫调节异常的证据,随着流行病学、临床和实验研究暗示MIA,肠道微生物群,和脂质营养环境因素会导致持续的神经炎症和导致自闭症的病因。理解这些风险因素可能导致发展的小说在ASD营养治疗干预策略。
2。孤独症的神经炎症过程的证据
在过去的10年中,证据指向炎症机制作为贡献者ASD,积累和强烈的免疫失调的研究来确定如何改变大脑连接和功能和在自闭症表型中发挥作用27)(图1)。最近的示威活动,小胶质细胞,居民免疫细胞的中枢神经系统(CNS),不仅炎症活动,也有助于神经发展,提出新的假设关于他们在自闭症的病因学中的作用。除了改变系统性免疫(28,29日一直在观察,神经炎症自闭症患者的大脑。活化的小胶质细胞的存在已经被报道在自闭症患者的背外侧前额叶皮层(30.]。此外,正电子发射断层扫描(PET)成像研究揭示了一个激活的小胶质细胞在其他大脑区域(31日,32]。后期的研究孤独症患者也显示出小胶质细胞的激活,以及密度的增加(30.,33,34]。加强免疫功能障碍在ASD的想法35- - - - - -39),小胶质细胞的激活是伴随着增加促炎因子的表达式,如细胞因子和趋化因子,在大脑和脑脊液ASD的主题(30.,34]。特别是,促炎细胞因子il - 6和趋化因子MCP-1咆哮在新生儿血样已报告从自闭症儿童40]。脑精氨酸加压素,释放炎症和扮演一个角色在哺乳动物的社会行为,也与ASD (41),被认为是一个疾病的生物标志物。喹啉酸和neopterin由吲哚胺2,激活3-dioxygenase (IDO),一种酶调节炎症因子和参与抑郁症(42),减少在ASD患者的脑脊液(CSF) (43]。这可能反映了一个不足或缺乏成熟的免疫系统。尽管缺乏证据起着直接作用在人类神经炎症在孤独症的发病机理,动物模型的研究强烈建议这是如此。赤字小胶质活动在大脑发育已被证明是有害的对成熟突触的形成,导致增加的不成熟的突触认知和ASD-like行为占赤字(44,45]。因此,除了炎症发病的遗传因素,环境因素导致神经炎症事件正在接受更多的关注自闭症的病因。在本文中,我们将特别关注母体免疫激活(MIA),欧米伽,微生物群环境风险因素可能参与的ASD病因组合遗传风险因子。
3所示。神经炎症和自闭症的危险因素
3.1。母亲在怀孕期间感染和孤独症的流行病学研究
流行病学研究强烈支持产妇感染和ASD的发展之间的联系(18]。令人信服的证据支持这一假设来自一项研究在1964年出生的婴儿从母亲暴露在风疹流行。患有孤独症的儿童发病率的增加8 - 13%(在控制和0.05%)被发现在这个生态群(46,47]。此后,ASD一直伴随着各种各样的病原体,包括不仅病毒,细菌和寄生虫感染(18]。收集的数据从一个丹麦注册在1980年和2005年之间出生的一百万名儿童显示infection-driven住院孕妇与儿童自闭症的患病率增加诊断。有趣的是,感染的时间窗口自闭症协会是至关重要的,根据不同的病原体。妊娠前三个月已被确认为病毒感染的关键而细菌感染在怀孕中期与[有关16]。这些观察表明,母体免疫效应器合成在感染而非感染本身后代将负责大脑的变化导致自闭症。此外,除了时间窗口的感染,炎症的大小(即。,fever duration and hospitalization) is crucial for the prognosis of children born from infected mothers. Of note, recent evidence, showing that infection with Zika virus (ZIKV) during pregnancy induces major brain damage and microencephaly, has led to speculation on the role of this virus in developmental diseases such as ASD [48- - - - - -50]。ZIKV已被证明直接感染神经细胞,促进他们的死但是也可以激活免疫系统,进而影响胎儿大脑神经元建立网络(51,52]。
一个合理的机制支持产妇感染和自闭症之间的关系是细胞因子的生产在应对孕产妇胎儿大脑炎症反应(53]。这些细胞因子的表达可能会影响正常的大脑发展的后代。2013年,Zerbo et al。54)表明,在怀孕期间孕妇发烧与自闭症相关结果的后代而患孤独症的风险减少当母亲服用退热的药物(54]。此外,ASD患儿的母亲目前干扰素(IFN的血液水平更高γ)、il - 4和IL-5在怀孕(55]。最近的病例对照研究阐明促炎细胞因子之间的正相关水平的羊水和发生ASD (28,56)(最近在比尔博审查和施瓦兹,201257])。值得注意的是,干扰素γ是至关重要的社会行为和frontocortical大脑区域,ASD的标志,如老鼠缺乏适应性免疫证明,进一步加强社会行为之间的联系,这种细胞因子(58]。这些联系,引起母体免疫激活的假设(MIA)无可救药地影响大脑发育,导致自闭症的病因(18,59- - - - - -61年]。
3.1.1。动物模型
临床证据突出米娅作为一个风险因素对ASD动机几个动物模型的发展。特别是怀孕的啮齿动物和病原体的感染(病毒和细菌)有关人类和激活母体免疫系统的病毒或细菌木糖醇在缺乏病原体广泛应用(综述帕特森,201118])。有趣的是,尽管不同的分子通路被激活在这些模型中,发现了相当大的重叠在行为障碍自闭症症状一致。
3.1.2。活跃的病毒/细菌感染
试图模型产前感染动物导致暴露怀孕的啮齿动物对人类流感病毒。产前暴露的后代呈现典型的改变神经元迁移的迹象(62年],以及astrogliosis [63年),模仿改变发现自闭症患者61年,64年]。在另一项产前感染的研究中,法特米和他的同事们报告的表达增加Vldlr和Foxp2基因,也符合人类ASD患者的数据(65年]。行为评估小鼠的后代镜子是为了尽可能使用观察ASD患者(66年,67年]。赤字在感觉运动控制通常是评估前脉冲抑制(PPI)范式,在弱prestimulus抑制后续的反应更强的惊人的刺激。患有ASD显示赤字前脉冲抑制的表现一般不能过滤掉不必要的信息。这与异常感觉运动控制。成年子女已经表现出流感在妊娠早期PPI赤字和改变探索性和社会行为68年]。最近,流感模型用于恒河猴,动物模型更相关的人类大脑发展。流感在晚期妊娠的早期感染会导致大脑皮层灰质体积减少,减少在顶叶皮质白质,和神经元变化。这种畸变的大脑发育都是自闭症的特征(5]。
的细菌感染也显示增加患孤独症的风险(18]。活细菌感染模型开发的啮齿动物通过感染大坝与B组链球菌(GBS),最常见的人类病原体在胎儿的环境中。怀孕期间暴露在GBS,后代又一次重复无数神经生物学和行为出自闭症的症状。此外,性别二分法出现在后代,这是人类的一个基本特征ASD (69年]。
综上所述,研究获得的病毒和细菌感染的动物模型支持假说ASD产前感染的有害影响。值得注意的是,病毒是没有后代的大脑中,这表明母体免疫反应传染性病原体比代理本身相关的不利影响产前免疫挑战[68年]。事实上,动物研究表明,传染性病原体通常不到达胎儿隔间;然而,细胞因子的母亲仍然可以穿过胎盘屏障和刺激新创胎儿大脑中的细胞因子的合成(70年]。测试是否改变了孕产妇和/或胎儿细胞因子的表达可能发挥作用在连接母体感染和自闭症的发展,其他模型使用immune-activating代理开发并广泛应用于当今的研究。
3.1.3。病毒/细菌模仿
病毒性和细菌性模仿母体免疫系统激活诱导细胞因子释放没有任何干预的活跃病毒或细菌与保利(我:C)和脂多糖(LPS)被研究最多的。保利(我:C)模型非常有用在破译感染与自闭症相关的关键的时间窗口71年]。保利(我:C)管理midgestational时间点(E9 E12.5)概括ASD-like在后代的行为,包括社会行为,降低超声发声赤字,重复的行为,焦虑,和赤字在PPI (17,72年,73年]。能力受损过滤刺激主要与精神分裂的表型相关,特别是在啮齿动物,但是人类成年人患有ASD也有类似的感觉运动控制赤字(74年]。在恒河猴,保利(我:C)注入在妊娠前三个月导致受损的社会交往,社会的关注,和重复行为(75年,76年]。大部分的行为障碍的孩子从母亲对待保利(我:C)与有限合伙人(观察77年]。有趣的是,妊娠后期管理有限合伙人触发PPI赤字和社会行为改变的后代在成年期(78年,79年),而行为赤字出现在婴儿期当母亲收到有限合伙人在怀孕的早期阶段80年,81年]。非常低剂量的有限合伙人管理恒河猴的怀孕也导致后代(PPI障碍82年]。值得注意的是,有限合伙人管理老鼠幼崽出生后14天的年龄也可以触发行为赤字,这不同于青春期到成年,与焦虑行为出现在青春期,则行为发展时只成年期(83年]。事实上,博览会病毒或细菌模仿整个大脑发育时期似乎是以后生活的关键行为赤字经典在ASD。
病毒和细菌引起的神经生物学变化模拟也有共同的特性,比如改变多巴胺能神经传递(70年,84年,85年),改变内髓属性frontostriatal-limbic电路(86年),增加GFAP-positive细胞,海马瓦解(87年- - - - - -89年),和突触密度营业额和传输异常(71年]。这种损伤可能与变化发展过程,如神经元迁移,建立神经元层,突触发生和突触修剪90年,91年]。事实上,大量reelin-expressing和新生神经元减少海马的聚(我:C)对待幼崽而凋亡细胞的数量增加(92年]。reelin-positive细胞的数量减少,加上GAD67 - parvalbumin-positive细胞,发现发展中海马和前额叶皮层的后代LPS-injected母亲(93年- - - - - -96年]。有趣的是,怀孕早期管理有限合伙人增加脊柱密度在开发过程中海马的后代但减少在成年期(97年),这表明瞬态发展影响刺靠近窗口炎症反应。这是符合观察小胶质细胞的激活,大脑的先天免疫细胞最近在大脑发育关键线路(98年,99年),大脑的幼崽从保利(我:C)又水坝73年]。因此,怀孕期间似乎免疫挑战导致结构性发展的障碍和连接。这可能与改变神经元迁移基因的表达(One hundred.]或缺陷在突触修剪和突触发生合理的参与小胶质细胞(45]。
大量研究强调,发展障碍引发的炎症模仿可能涉及细胞因子(72年]。事实上,聚(我:C)是一种合成双链RNA,诱发炎症反应通过绑定toll样受体(TLR) 3 (101年]。像病毒颗粒,保利(我:C)是一种有效的诱导物不仅古典白细胞介素(例如,il - 1β和il - 6)和肿瘤坏死因子α1型干扰素,还有(α和β)。有限合伙人,革兰氏阴性细菌细胞壁成分,激活TLR4。大多数细胞因子产生针对保利(我:C)或有限合伙人非常相似,除了1型干扰素释放,只有引起的聚(我:C)。此外,有限合伙人治疗导致更长和更大的释放il - 6 (58],ASD患者细胞因子持续增加[60,102年,103年]。产前保利(我:C)和LPS激活炎症反应不仅在母亲,而且在胎儿(76年,104年,105年]。总体而言,数据使用操作的细胞因子报道,il - 6对MIA-induced至关重要异常后代的大脑和行为17,18,20.,70年,106年从人类ASD患者)和支持的证据17,60,102年]。最近的数据显示,IL-17,自闭症儿童的血液中发现的细胞因子(107年,108年和米娅的动物模型109年),参与的一些症状MIA-induced ASD-like行为(110年)提供额外的数据在胎儿大脑发育的细胞因子的作用。
总之,米娅由活跃的病原体或非传染性的木糖醇(保利(我:C)和有限合伙人)怀孕期间管理概括ASD-like行为和神经生物学改变后代。MIA-induced长期赤字取决于怀孕的阶段目标,按照人类的观察性研究[79年,92年]。米娅的动物模型提供机会更好地了解开发特定的抗炎机制米娅和autism-like障碍策略保护母亲生孩子自闭症的风险。
3.1.4。ASD风险因素之间的相互作用的基因和米娅
从“炎性基因”的一个重要问题是ד炎性侮辱”自闭症的危险因素。如前所述,米娅是一个自闭症的环境危险因素,调节炎症介质确定为孤独症易感基因(111年]。虽然许多研究提供的证据改变ASD患者的免疫反应(12,111年),最近的转录组和蛋白质interactome网络分析揭示了基因之间的直接联系导致自闭症和免疫信号(112年,113年]。在免疫基因变异识别自闭症谱系障碍(例如,mecp2,il - 1,mhc,c4小胶质细胞表达的),许多人或调整他们的活动,特别是在大脑发育。值得注意的是,删除的受体,其表达却降低了自闭症患者的大脑中,小胶质细胞在老鼠的数量增加114年]。的确,遗传因素和环境的贡献侮辱针对免疫状态ASD风险可能是特别重要的发展时期。研究使用转基因小鼠ASD-associated突变报道这些动物发育缺陷。然而,据我们所知,米娅和免疫之间的相互作用在ASD风险变异人类或动物模型尚未报道。
几项研究已经报道,早期的炎症的病人有不同的作用或与有针对性的突变基因的转基因小鼠中确定ASD。早期产前炎症小鼠(E9)已被证明会引发一些行为和神经生物学的人类突变小鼠的异常表达disc1(115年]。Autism-like行为如感觉运动控制缺陷和不良社会行为被米娅取决于类型的修改disc1突变。一半的结节性硬化症患者已经被证明开发ASD。在结节病的小鼠模型tsc2haploinsufficiency),母体免疫挑战导致受损的成年子女的社会行为。此外,作者发现,在妊娠晚期和季节性流感活动TSC突变后代自闭症的风险增加。TSC参与mTOR通路以及其他ASD-associated基因,例如,pten,eif4e,或fmr1(15]。在最近的另一个研究中,改变感觉运动控制和关注过程中观察到的后代Nurr1杂合的老鼠接受产前免疫挑战[116年]。在另一项研究中,一个积极的协会之间拷贝数变异被发现在一些热点ASD病理学和母亲在怀孕期间感染或发热117年,118年]。表观遗传改变母体免疫激活后也被观察到后代的大脑,包括异常的组蛋白乙酰化作用的基因被认为与神经发育(119年]。另一个工作已经确定后hypomethylation ASD-related基因如Mecp2米娅(120年]。总之,这些数据表明,变异免疫或多发地基因和环境炎症在ASD侮辱是关键。然而,还需要进一步的研究来理解这些因素聚集在常见的分子网络在大脑发育。
3.2。肠道微生物群和自闭症
新兴证据表明,微生物不仅在免疫中起着重要的作用但也在孤独症等神经发育障碍(19,20.]。肠道内的细菌是复杂的生态系统产生代谢物,如短链脂肪酸(SCFAs)、维生素、和抗菌肽(121年]。肠道微生物群及其代谢产物参与身体生理机能,包括大脑(122年微生物群,而改变,通常被称为生态失调,参与多种病理,包括神经精神障碍。重要的是,食物成分影响肠道微生物群组成和最近获得的数据在啮齿动物中因果关系产妇饮食,肠道微生物平衡,和神经发育障碍123年]。在肠道微生物群的途径影响大脑功能,免疫系统和ASD(尤其相关的神经炎症20.]。
3.2.1之上。流行病学研究
肠脑交互是现在公认的发挥重要作用在神经发育和调节行为。事实上,ASD主题常常患有肠胃不适(124年],自闭症的共病因素[125年]。胃肠功能包括慢性腹痛和排便习惯改变,导致问题的自闭症儿童的营养状况和饮食质量(125年,126年]。通常,胃肠道症状大多未经处理的,可以导致行为的改变。Microbiome-related因素也可能负责的自闭症患病率的增加(127年]。失调被发现与健康对照组相比,自闭症儿童(128年,129年]。胃肠道微生物区系特异表达在晚发型自闭症儿童(130年),导致微生物物种密度的变化和变异的细菌代谢物在粪便和尿液131年]。研究表明,梭状芽胞杆菌物种是一贯高度代表在自闭症儿童粪便129年,132年]。还有一个更大的丰富拟杆菌和壁厚菌门严重的自闭症130年,133年]。梭状芽胞杆菌毒素是已知影响神经递质功能可能导致神经行为改变。提供自主神经系统的活动,与焦虑和stress-responsiveness有关,也可能扮演一个角色在肠上皮通透性增加ASD科目(134年),导致观察到的行为变化。改变肠道渗透性可以代表一个可能的解释行为异常在ASD,免疫分子或产品的微生物种群多样性更有可能进入血液循环,影响大脑。相反,使用万古霉素抗生素治疗在短时间内改善行为(135年]。肠脑特异表达沟通,除了基因遗传,可以解释一些极端多样性在广泛自闭症,根据程度不同微生物群落的变化。
3.2.2。动物模型
只有少数研究显示之间的机械连接改变肠道微生物群和ASD患者中观察到的行为变化。啮齿动物模型是用于检查这些交互和发现新目标从饮食模式使用益生菌的抗生素治疗。
ASD的啮齿动物模型被用来确定肠道微生物的变化之间的联系,相关微生物的变化因素,他们观察到的行为变化暗示出自闭症行为(136年]。这些变化被使用的益生菌迅速逆转MIA模型(20.]。梭状芽胞杆菌和拟杆菌这些微生物群的不同物种的主要驱动因素。后代的米娅接受模型脆弱拟杆菌益生菌显著恢复大量的一些出租车。此外,b . fragilis大幅减改变行为中观察到的后代包括沟通、重复性行为,减少焦虑。动物被暴露于丙戊酸在子宫内ASD的小鼠模型,显示,扰乱了社会交往和增加神经炎症标志物的表达与肠道炎症(136年]。产前暴露于丙戊酸有继代影响肠道微生物群所观察到的增加水平的短链脂肪酸(SCFAs)像盲肠的丁酸盐的后代136年]。有趣的是,SCFAs被认为是刺激神经组织的代谢产物可以穿过血脑屏障,调节中枢神经系统功能和行为(137年- - - - - -139年]。有趣的是,丙酸的产前管理SCFA肠道细菌的副产品中发现ASD科目(140年),触发一些ASD-like行为(141年]。颅内政府值得注意的是,丙酸激活小胶质细胞,这表明[这SCFA神经炎症的作用139年]。因为免疫因素诱发的母婴传播特定的肠道微生物的变化,因此可能会影响可用neurometabolites后代,可能导致出自闭症行为或肠道上皮细胞的变化。还需要进一步的研究来更好地了解儿童的肠道微生物群的变化是否可能是一个风险因素失调,神经炎症过程,ASD。
3.2.3。ASD风险因素之间的相互作用的基因和肠道微生物群
免疫异常可能与肠道微生物群密切相关并在ASD失调。肠道微生物群刺激非特异性和特异性免疫在第一个岁(142年),最近建议调节小胶质细胞活动(21]。出生后,慢性炎症的风险,尽管一般有益,引发的连续提供的免疫刺激肠道微生物群(143年ASD风险儿童]可能是有害的,因为遗传突触功能障碍。然而,这样的一个链接一直缺乏研究。最近,转基因小鼠inflammasome / il - 1的一个缺陷β生产(即。,caspase 1 KO mice) have been shown to have a different microbiota composition than wild-type mice, together with depressive-like behavior, suggesting that behavioral impairment linked to dysbiosis requires inflammasome activity [144年,145年]。是否一个特定的基因之间的相互作用确定为自闭症的风险因素和生态失调/微生物群的变化存在于自闭症患者是未知的。在这个问题上进一步的临床和基础研究是十分必要的。
3.3。饮食n - 3多不饱和脂肪酸和自闭症
几项研究已经强调了脂质在神经元的基本作用过程和免疫调制,与ASD。特别是,多不饱和脂肪酸(欧米伽)是大脑发育和成熟所需的必需脂肪酸(22]。因为他们需要提供的营养(图2),这些营养缺乏或失衡,前体和长链强烈影响大脑功能,不仅在开发期间,而且在生活时期,尤其是神经炎症。最近的证据表明,n - 3 PUFA体内平衡可能会改变在ASD,由于营养不平衡或遗传缺陷(146年]。
3.3.1。流行病学研究
孤独症患者的血浆中总n - 3欧米没有任何减少的变化n-6家庭(欧米伽147年,148年]。积极联系anti-myelin碱性蛋白(MBP)抗体和低水平的主要n PUFA发现大脑中(二十二碳六烯酸DHA)已经被报道在自闭症儿童149年]。父母健康问卷和红细胞(RBC)脂肪酸测量凸显了DHA和总n - 3欧米减少自闭症和阿斯伯格综合症患者。最近,Al-Farsi和他的同事们报告的DHA食品消费较低,相应减少DHA水平在ASD患儿的血浆(150年]。病例对照研究153年加州测量血液中脂肪酸的自闭症儿童和97名对照显示,DHA是降低磷脂酰乙醇胺(PE) (151年]。沙特阿拉伯的另一个病例对照研究显示ASD患者改变磷脂和脂肪酸配置文件(152年]。符合欧受损大脑的想法和新陈代谢水平,布雷甘迪和他的同事们发现了一个巨大的减少AA和DHA。他们还发现增加促炎的导数的一个子集患者的前列腺素E2 (153年]。有趣的是,基因表达的FABP3、FABP5 FABP7已被证明是调制在精神疾病如精神分裂症和自闭症谱系障碍(154年]。自闭症患者的大脑中,FABP7结合DHA优先,是调节在额叶和顶叶皮层(155年]。在精神分裂症患者,PUFA ASD患者的分布和代谢明显改变。6周的补充DHA和二十碳五烯酸(EPA)在自闭症儿童导致改善症状,尤其是机械重复和多动156年]。12周的n - 3脂肪酸膳食补充也导致自闭症儿童多动症的改善(157年]。另一项研究使用DHA、EPA和AA在自闭症儿童膳食补充3周业绩改进的行为在三分之二的孩子158年]。最近,一个开放的试点研究在新加坡找到积极的血液中脂肪酸含量之间的关联和自闭症谱系障碍的核心症状的变化后12周的n - 3 PUFA膳食补充剂(159年]。然而,一些介入研究n - 3欧未能重现这些有利影响160年- - - - - -162年]。因此,更大的群组研究和准确的自闭症行为表型需要清楚地解释潜在的有利影响的n - 3 PUFA膳食补充剂在行为上的赤字。此外,炎症状态和/或微生物群组成应考虑在介入研究n - 3(欧米伽15,124年]。
3.3.2。动物模型
临床前模型中观察到的一些人形ASD改变的n - 3 PUFA饮食赤字。啮齿动物发育n PUFA损耗导致前额皮质的5 -羟色胺水平下降,观察到在自闭症儿童(163年,164年]。众多研究n - 3 PUFA缺陷模型揭示深刻的改变gaba ergic,多巴胺能和胆碱能神经传递(165年- - - - - -168年]。重要的是,长期饮食缺n - 3 PUFA触发ASD-like行为障碍的发展在啮齿动物,包括减少PPI (169年),社会互动(170年- - - - - -174年),和焦虑171年- - - - - -173年,175年]。相反,一些研究调查可能的有益作用的n - 3 PUFA膳食补充剂在不同断奶ASD的小鼠模型。自闭症的Fmr1-KO小鼠模型中,n - 3 PUFA补充救助不仅社会缺陷,而且记忆障碍和一些神经生物学的不平衡(26]。的产前炎症模型的聚(我:C),补充DHA改善社会交往,减少重复性行为,和规范免疫挑战后il - 6水平(176年]。早期MIA模型上最近的一项研究表明,n - 3 PUFA-enriched饮食缓解ASD-like症状,改变GAD67蛋白质水平,代谢变化,和PPI赤字(177年]。作为n - 3欧强有力地调节神经炎症过程,小胶质细胞活动和突触可塑性(24,174年,178年),他们的有益效果可以与他们的行动在发育中的大脑神经炎症过程。有趣的是,n - 3欧修改肠道微生物群组成,但他们的影响在ASD-like行为尚未瓦解(179年]。
综上所述,这两项研究在人类和动物识别长链欧米伽,尤其是那些从n - 3系列,在治疗策略由于其有趣的候选人能够抵消一些ASD-like症状和改善炎症。一些研究也表明他们能够调节微生物群,反之亦然。事实上,一项研究报告,SCFA丙酸注射到老鼠的大脑改变脂质代谢,尤其是欧米之一(180年]。根据最近的一份报告中,n - 3 PUFA不足导致失调,增加数量的潜在pathobionts,包括从肠杆菌科细菌的家庭(181年]。相反,n - 3 PUFA补充防止肠杆菌科的布鲁姆,以及细菌易位到粘膜下层的地区,而不是促进的浓缩乳酸菌和双歧杆菌属物种(181年,182年]。利用遗传模型的n - 3 PUFA补充(1)Kaliannan等人证明了n - 3 PUFA水平升高增强肠生产和分泌肠碱性磷酸酶(IAP),导致肠道细菌组成的变化,导致有限合伙人生产下降和肠道通透性,最终,减少代谢内毒素和炎症(183年]。n PUFA缺陷在开发过程中(在妊娠期和哺乳期)也改变了肠道微生物的正常轨迹建立肠的后代,与降低细菌密度,减少壁厚菌门比拟杆菌门,减少其他几个主要微生物(184年]。这些数据表明,n - 3 PUFA水平调节微生物群组成和活动的发展。然而,更多的结果需要解开底层机制。
n - 3欧米可能会占用大量的大脑在妊娠结束和第一个月的生活185年,186年]。使用n - 3 PUFA的补充,特别是在怀孕和哺乳期,可能有助于预防自闭症儿童处于危险之中。在这种背景下,发展动物实验给n PUFA补充从概念可能是一种卓有成效的调查。
3.3.3。ASD风险因素之间的相互作用的基因和膳食欧
遗传相互作用和欧米伽内容已经在ASD研究很少。然而,一些链接之间存在脂质代谢基因的等位基因,PUFA的新陈代谢和大脑疾病。事实上,APOE4等位基因,这是一个著名的阿尔茨海默病的遗传风险因子,参与了PUFA的新陈代谢与转变,长链n - 3 PUFA氧化(187年,188年]。的遗传多样性时尚(欧米伽desaturases参与代谢)参与的生物利用度长链欧AA和DHA到大脑,大脑发育和认知障碍(189年- - - - - -192年]。几个PUFA代谢基因多态性或炎症是至关重要的膳食补充n - 3 PUFA的功效在炎症和血甘油三酸酯水平(193年,194年]。PUFA代谢基因之间的关系,炎症,和有效性的n - 3 PUFA膳食补充还有待确定。这是特别重要的,因为浓度和磷脂酶A2的表达,在PUFA的十字架磷脂酶代谢和炎症,更高的自闭症患者,但减少膳食补充剂和EPA (195年- - - - - -197年]。n - 3欧强有力地调节不仅神经炎症通路(24,178年,198年)还突触可塑性(25,173年,199年- - - - - -201年]。这些属性可以纠正高利息的突触缺陷与遗传风险因子。的确,膳食补充n - 3 PUFA救助社会行为障碍和神经炎症的小鼠模型脆性X综合征(26]。
4所示。结论
自闭症的发病机制与母体免疫activation-triggered后代的大脑发育,神经炎症事件可能与失调在怀孕期间和/或初级阶段。这些组件在早期发展的失调会导致大脑畸形和改变,可以印到成年。因此,阐明brain-microbiota轴是至关重要的寻找更有效的策略来预防或治疗ASD。特别是,营养干预,尤其是利用n - 3欧的消炎作用,是很有前途的候选人,因为它们可能会调节神经炎症组件和微生物群失调在ASD(图3)。因此需要进一步的研究来理解底层机制在ASD n - 3 PUFA饮食的有益作用。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
夏洛特Madore和昆汀Leyrolle同样导致了工作。
确认
作者向那些有价值的工作并没有提到由于空间限制。昆汀Leyrolle,科琳Joffre,克洛伊Lacabanne,艾格尼丝·Nadjar和苏菲Laye之类是由国家科学研究所Agronomique (INRA),大学de波尔多地区阿基坦和国家de la矫揉造作的(ANR)。昆汀Leyrolle由国家卫生研究所资助et de la医学研究院(INSERM),洛杉矶地区Ile法国,脑瘫的基础。克洛伊Lacabanne支持加拿大卫生研究院的研究(CIHR)和一定程序Investissements未来d 'Excellence(国际防务展)。作者感激地感谢吕西安博士加罗语和Kasia Szyszkowickz博士英语编辑。