文摘
我们的记忆是经验的记录我们在我们的日常生活中。随着时间的推移,他们慢慢地从最初的不稳定状态转化为持久的形式。许多研究已从不同方面研究如何记忆有时可能会持续几十年。在本文中,我们强调的三个大大解决机制,发挥核心作用对于一个给定的内存忍受:内存分配给定的神经元数量和大脑区域被征为其存储;结构性的变化,是一种基于记忆的持久性;最后可能调节基因表达的表观遗传控制和支持内存毅力。检查这些关键属性的记忆是至关重要的对其能力的更好的理解。
1。介绍
根据经验,记忆是个体获得的能力,存储和检索信息。这样的记忆在大脑的物理衬底被称为记忆痕迹或最早由德国生物学家义符(1859 - 1918)作为“记忆的痕迹”1- - - - - -3]。记忆研究的基本问题之一,是如何获得的经验转化成记忆印痕,长期保留。人们普遍承认,记录我们从日常经验不存储形式瞬间,而是保留在一个最初的不稳定态,逐渐转变为一个更稳定的跟踪或印迹,特点是抗中断(4- - - - - -6]。重塑尽管这一观点遭到质疑的假设,规定,即使是稳定存储内存可能成为瞬变干扰敏感在回忆(6,7),很显然,并不是所有形式的记忆是服从中断(8]。这特别适用于强烈的记忆,引起一个强化培训协议,和持久的形式的记忆,从几个星期到几个月(9,10在年龄。基于这些理由,但尽管一些研究作证的顺从,甚至长期记忆中断(11,12),综述我们关注7-day-old-and旧的记忆是远程和忍受的潜力,我们概述三个机制,可能导致这种耐力:首先,内存分配和存储;第二,结构神经元的变化;第三,核外遗传动态(图1)。
内存分配是指早期过程特定神经回路舱被分配到一个特定的内存和可能支持内存的分配到一个特定的人口的神经元超过别人。在本文中,我们关注的一些很好的描述元素管理这样的分配;仍然很明显,我们才刚刚开始理解整个内存分配的过程,和很多方面仍有待确定。一旦分配,问题的内存存储和大脑区域维护的内存是另一个至关重要的。特定记忆的行踪被认为是依赖这个内存是多大。越新,越hippocampal-dependent,但等它成熟,它将改变依赖更高的皮质区域(13,14]。在这里,我们描述大脑区域被定义为一种长期的记忆的支持是必不可少的。
此外,许多神经学家认为,记忆是编码到神经元突触连接的结构变化。实际上,这种结构可塑性在全面研究为了了解如何修改自己的大脑回路数量和突触连接的强度与记忆的持久性15- - - - - -17]。我们讨论这些物理突触的变化及其潜在的支持持久的记忆。
最后,我们还讨论相关的表观遗传修饰与持久的记忆。我们阐明这种修改DNA和组蛋白尾巴可能导致一连串的基因表达的变化,长期记忆的一个关键特性(18),从而能够帮助记忆持续的整个生命周期中一个独立的个体。
2。内存分配和存储
一旦形成,记忆逐渐从最初脆弱状态变换到一个更永久的状态越来越持久的破坏。这样的过程postexperience内存稳定第一次被穆勒和Pilzecker称它为“记忆的巩固”[4,5]。后,两种不同类型的记忆巩固卓越:细胞/突触和系统整合。细胞整合是一个比较快的过程发生在最初的几小时内后学习和记忆的初始稳定所必需的海马电路(13]。相比之下,系统整合过程是慢的,涉及到时间,逐步重组支持记忆的大脑区域,与记忆依赖从海马皮质区域(14]。这导致了当代的观点系统整合即海马体(HPC)仅仅是一个临时存储的新信息,而其永久存储很大程度上依赖于分布式的皮质网络(14]。
在本节中,我们回顾一下分子和细胞事件管理内存分配或者某个神经元数量,然后大脑区域长期记忆存储的支持。
2.1。内存分配
根据定义,内存分配是一组确定的流程信息存储在一个特定的神经回路(19]。几项研究表明,这样的分配并不是随机的,而是依赖于具体的分子机制(20.- - - - - -22]。在这些研究[20.使用病毒载体韩寒等人),人为增加了分子水平(营地反应元件结合蛋白),一个重要的转录因子,突触的稳定性和内存(23]在外侧杏仁核神经元(LA),大脑皮层下结构与情感记忆(24,25),在老鼠身上。24小时后语气恐惧条件反射训练,语气和牺牲的老鼠测试5分钟以后。使用细胞室荧光分析的活动原位杂交(鲶鱼),洛杉矶的神经元与CREB-identified转染GFP荧光tag-were发现三倍更有可能比他们的邻国nontransfected细胞表达activity-regulated细胞骨架(弧),突触功能和记忆所需基因(26,27]。这表明,分子水平偏差神经元成为印迹的一部分,编码的音调调节杏仁核。
在随后的功能丧失的一项研究中,细胞与分子病毒转染在同一行为范式切除使用白喉毒素受体(DTR)。在此系统中,DTR的表达由Cre-recombinase诱导,也发现在同一病毒构造,使所有的细胞得到DTR构造最终表达。语气后测试(24 h后培训),老鼠注射白喉毒素(DT)只会与细胞表达DTR,杀死他们。实验组(分子病毒载体转染和DT注射)显示出显著的障碍在音调调节测试DT注射后2天(21]。类似的结果使用一种不同的方法,允许可逆神经激活而不是永久杀死细胞(22]。在那里,果蝇allostatin抑制性受体是通过相同的病毒送到洛杉矶构造提供分子,和明显的失忆语气调节由于灭活细胞获得了allostatin肽治疗。这种遗忘在重新测试老鼠一天后没有allostatin多肽展示的可逆性allostatin效果和活动分子细胞和回忆之间的联系(22]。尽管独家关注分子在前面的研究中,使用三个不同的收敛结果强烈支持策略发挥的重要作用在杏仁核的内存分配。
另一个影响因素,决定了分配过程似乎在齿状回神经发生(DG)。使用5-bromo-2′脱氧尿苷(BrdU),一个永久的污点与分裂DNA插入允许新生神经元的跟踪,最近的一项研究表明,4 - 8-week-old DG神经元优先招募后空间学习(28]。相比之下,枚神经元两星期的综合效率和较低的1-week-old神经元根本没有集成(28]。按照最近的一项研究显示,还是(但不是1-week-old)神经元的突触结构和基本生理与海马支持适当的连接电路(29日),这表明神经发展的时间相对于内存分配过程中训练确实是至关重要的。然而,内存分配的本质过程,发生在大脑区域缺乏神经发生和杏仁核外还有待确定。
2.2。记忆储存
在最初的内存分配到一个特定的神经回路开始系统整合的更长期的过程涉及到逐步重组支持记忆形成的大脑区域和存储(13,14]。古典研究描述病变患者的记忆丧失的内侧颞叶(MTL) (30.,31日)透露,海马体作为临时存储的新信息,但永久信息存储取决于一个广泛分布的皮质网络(14]。这些人类的数据确实是与观测一致,海马损伤后的第一周培训,但此后,中断上下文对老鼠的恐惧记忆,因此,保持一个适当的海马跟踪是至关重要的建立远程记忆在大脑皮层32]。从更细化的研究,一些分子同时被确认,保持记忆的海马跟踪培训之后持久化到一个远程内存(33,34)(更详细的概述参与记忆存储的其他分子,但是没有专门评估远程内存存储,读者被称为(19])。例如,当门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate)受体(NMDAR)函数在CA1区诱导抑制后的一周训练两个hippocampal-dependent任务(莫里斯水迷宫和上下文恐惧条件反射),远程记忆形成这些任务被阻塞。然而,在之后的时间点完成后,抑制NMDAR函数并不影响记忆形成远程(33]。当水平也得到类似的结果α- /钙调蛋白激酶ⅱ(α-CaMKII)信号酶主要表达在前脑的兴奋性神经元和神经可塑性的关键(35),是改变34]:overexpressing显性负的α-CaMKII训练后的一周,但不是之后,阻止远程上下文恐惧记忆的形成(34]。在一起,这些结果支持HPC的重要性,特别是在编码后的第一个星期,在皮层网络对于记忆的巩固,而且表明有一个为期一周的关键窗口期间正常海马活动是需要记忆的巩固。
然而,一些研究发现大脑皮层区域也与记忆形成的初始阶段36- - - - - -39),因此具有挑战性的HPC的想法是完全参与这个过程。在一个最近的研究在这方面的38),实时optogenetic抑制兴奋性内侧前额叶皮质(mPFC)神经元在上下文担忧这种暂时的精确调节显示,抑制受损长期联想记忆的形成,测试后30 d收购(38]。在另一个最近的研究(39),使用doxycycline-inducible鼠标线(TetTag)标记神经元激活(40],optogenetic刺激激活神经人口在上下文恐惧记忆训练retrosplenial皮层(RSC),皮质区域与情景记忆和情感关联(41- - - - - -44),足以产生恐惧记忆检索即使测试直到2 d后收购(39]。这些结果与以前的研究一致36,37]表明PFC参与记忆编码和它的失活是非常被当地注入NMDAR拮抗剂可能收购上下文内存块在老鼠身上36和学习新paired-associates老鼠37]。
在另一个有趣的研究中,Lesburgueres等人使用社会传播的食物偏好(STFP)测试,在一个关联后嗅觉记忆发展研究动物(观察者)学习对某种食物的安全性(《观察家》小说的气味)从一个交互会话与另一个动物,已经尝过的食物(演示)。然后观察者显示减少恐惧对这部小说的食物后第一个遇到和显著的消费。作者首先表明收购这样的食品偏好记忆依赖于眼窝前额皮质(OFC)只有30-day-old远程内存,但不是近期记忆训练后(24小时),和后第一期培训(7 d)主要HPC-dependent [45]。然而,作者接着显示之间存在着复杂的相互作用的HPC和离岸金融中心内存来忍受。用兴奋性谷氨酸受体拮抗剂6-cyano-7-nitroquinoxaline-2 3-dione (CNQX)阻止离岸金融中心的活动在培训后的两周,一个意想不到的记忆丧失小说气味测试30 d后观察。同样,灭活前的离岸金融中心立即培训30 d后封锁了记忆,而不是7 d后,表明早期皮质活动后续稳定所需的内存(45]。
除了记忆形成,一些研究调查extrahippocampal结构远程存储器的作用,前扣带皮层(ACC)的出现至少发挥关键作用在远程上下文恐惧记忆存储46- - - - - -49]。因此,lidocaine-mediated药物失活的ACC扰乱老鼠远程上下文恐惧记忆的检索后的18 d和36 d训练,而灭活prelimbic皮层(PL)——地区附近的ACC mPFC-at同一时间点没有破坏同一内存(46]。同样,lidocaine-mediated PFC和ACC的失活,从而影响远程空间记忆检索时测试后30 d收购(47]。这些结果与以前报道的数据研究采用无创性脑功能成像研究不同大脑区域潜在的代谢活动空间歧视记忆存储在老鼠48]。在这项研究中,额叶皮层的代谢活化增加,加上ACC的招聘和颞皮层,观察25 d但不是5在收购(48]。在一起,这些研究结果表明高水平的参与皮质在遥远的记忆的检索,对这些地区为远程内存存储结构是至关重要的。
最后,重新整合的角度和存储器会如何影响这些过程,之前它已经表明,注入茴香霉素(ANI),蛋白质合成抑制剂,背HPC (dHPC)或上下文恐惧记忆后的ACC (45 d或30 d后收购,resp)扰乱了内存当测试1 d茴香霉素治疗后(11,49]。总的来说,这些结果强调平等海马和皮质区域的重要性在遥远的记忆重新整合,这可能表明,记忆形成和存储的过程并不仅仅取决于一个大脑区域,但更多的分布在不同的结构,共享维护跟踪。
3所示。结构变化
在许多方面,分类记忆远程是持久性,然而这个属性是如何实现仍是神秘的。突触连接的强度和数量后,形成一种体验提供了一个可能的解释是如何远程记忆可以忍受和一生中最后18]因为我们知道等过程增加树突棘密度确实涉及已经记忆(15,50,51]。在本节中,我们揭示了大脑的结构变化,修改连接可能构成远程内存网络和毅力。
几年前,Restivo和他的同事使用上下文恐惧条件反射行为范式证明最近的记忆形成和远程触发区域和时间形态的改变小鼠的海马和皮层网络(16]。恐惧条件反射之后,有一个显著增加脊柱密度在海马的CA1领域相比,天真甚至pseudoconditioned组。36天后,相比之下,脊柱密度的增加了按顺序到达大脑皮层区域,特别是ACC。因此,海马可塑性本身似乎是至关重要的在推动的结构性变化观察到一个偏远的时间点,然而,它的作用仅仅是时间有限,一个最近的观察证实了使用延时双光子microendoscopy [52]。进一步证明这种假设,海马损伤早期生成的调节,它废除了明显的脊柱的生长密度ACC (36 d训练后)相比虚假的组(16]。相反,当这种损伤在稍后的时间点介绍了条件后(24天),这并没有阻止脊柱ACC神经元密度变化。要么地区的检测结构变化直接相关的强度条件记忆:缺乏这些结构性海马和皮质区域的变化伴随着近期记忆障碍和遥远的记忆,分别。这是符合最近的演示,这样增加突触密度和可塑性发生只在印迹细胞,但不是在nonengram细胞,编码后的DG 24小时(53]。
重要的是,这样的结构重构在海马和皮质区域对内存之后稳定和远程内存至关重要的表情。脊柱生长在海马体神经元调节后早期的时间点很重要,然而这重要性开始褪色随着时间的推移,当一个更持久的痕迹在大脑皮层形成(17),以下研究。抑制发生在大脑皮层的结构变化,已知的转录因子负调节脊柱生长,肌细胞增强因子2 (MEF2),是通过病毒载体中增加MEF2-dependent转录在ACC神经元在两个不同的时间点,1天或调节后42天。在更早的时间点,内存的稳定条件和相关的增加脊柱生长受阻,而没有影响后来观察到时间点(17]。这表明,增加脊柱生长在ACC后调节发生在时间的方式,这是中央的稳定和持久的记忆。
与上述研究中,另一项研究显示,快速形成的新的刺在小说后小鼠的运动皮层运动技能学习任务(54]。使用在活的有机体内肤浅的树突成像,他们证明有立即形成刺在小说后的运动皮层运动学习任务(学习开始后1小时内),这些刺优先一直持续稳定在后续的培训和训练之后停止(120 d) (54]。这表明早期皮质结构变化在运动学习和随后的几个月内稳定促进作为内存长期结构性基础维护和持久性的运动技能。同样,最近的一份研究报告指出,长期的情景记忆本身的编码抒发皮层地区早期的结构性变化。在这项研究中,结构可塑性mPFC显著增加1 h后上下文恐惧条件反射(38]:调查个别mPFC锥体神经元树突的形态表明蘑菇的细刺刺的比例显著增加以下条件。这表明,树突棘mPFC电路的可塑性也有助于记忆编码,这是奇怪的重塑皮层传统上被认为是有限内存的后期处理,促进远程存储器(55]。进一步的调查现在需要更好的理解这些结构性变化和他们是如何运用记忆持久或灭绝(箱服务1)。
4所示。表观遗传调控
遥远的记忆持续整个生命的个体,而蛋白质分子可能促进这些记忆的痕迹被认为将在天的顺序(56]。解决这些悬而未决的问题处理的分子基础终生的记忆,已经提出的克里克(1916 - 2004)在1984年和以后的分子生物学家霍利迪(1932 - 2014)1999年,表观遗传mechanisms-particularly DNA methylation-could部分解释记忆一生的坚持57,58]。表观遗传学一直被誉为细胞身份的稳定和自我监管机构通过建立持久和可遗传的基因表达的变化在细胞分裂(20.]。虽然神经系统本质上是由:细胞,不过近十年来已经表明,表观遗传机制中发挥基础作用形成持久的记忆。
通常,DNA是通过其包装在包装成染色质组蛋白八聚物的蛋白质。染色质可以存在异染色质和常染色质:异染色质凝聚染色质和随后的转录镇压,而常染色质特征是一种放松的染色质状态,允许访问的DNA基因表达的转录机械(59]。除了短干扰RNA分子调节转录后的基因沉默(60)和诱导基因表达的表观遗传变化通过染色质的修改61年),两种状态之间切换的染色质是由两个主要表观遗传修饰:DNA甲基化和转译后的修改(天车)组蛋白尾巴。DNA甲基化是指共价增加一个甲基胞嘧啶基地由DNA甲基转移酶(DNMTs),虽然铝化学根的添加和删除组蛋白尾巴,由chromatin-modifying酶[动态监管22]。这些修改包括但并不局限to-histone乙酰化、磷酸化、甲基化(62年)(见Tweedie-Cullen et al。最近发现的完整概述天车在大脑63年])。两种类型与学习和记忆相关的表观遗传修饰,和许多最近的研究表明,这些表观遗传的变化可以通过一连串的支持记忆形成和维护特定的基因表达的变化包括持久的记忆。
4.1。DNA甲基化
第一项研究探讨DNA甲基化的潜在作用调节斯韦特和他的同事们研究发现,记忆的形成Dnmt基因表达调节后的成年大鼠海马上下文恐惧条件反射,其抑制记忆形成块(64年]。因此,恐惧条件反射与DNMT亚型的upregulation mRNA水平负责新创种能阻碍DNMT3B甲基化、DNMT3A和CA1地区30分钟后培训。然后,表明海马DNMT活动是必要的对于记忆的巩固,DNMT inhibitors-5-azadeoxycytidine (5-AZA)或zebularine(·)都是局部注入训练之后,他们废除了注射组的冻结反应24小时后测试第一天。有趣的是,当测试第一天后立即重新训练和测试24 h后(测试第二天)的DNMT inhibitor-treated组显示冻结显著高于测试第一天,当重新训练和测试24小时后测试(第三天),他们相当于冻结vehicle-treated组。但是当5-AZA注入后6 h培训和动物测试18 h后(24 h后培训),inhibitor-injected组显示正常的恐惧记忆表明DNMT抑制的影响仅仅是由于阻塞合并,而不是由于其他影响检索或动物的性能(64年]。这些实验表明,瞬态抑制DNMT在培训后的海马块记忆的巩固弹性的方式,可以尽快恢复抑制剂清除掉,必要的整合的DNA甲基化状态可能会恢复。
在后续的研究中,米勒等人发现快速增加memory-suppressor基因的甲基化后的海马CA1区1 h上下文恐惧条件反射。使用定量实时PCR,甲基化水平的蛋白磷酸酶1 (PP1),建议memory-suppressor基因促进记忆衰退(65年),是fear-conditioned组显著高于对照组。这增加的甲基化水平较低有关PP1信使rna,然而甲基化的增加与增加两倍减毒和相关的mRNA水平当当地注入5-AZA 1 h后培训。相反,一个脱甲基memory-promoting基因被发现在CA1区1 h后上下文恐惧条件反射。脱甲基的reelin基因,提高长期势差和损失函数的结果在记忆形成赤字66年,67年),被宣布培训组的mRNA水平明显高于对照组。使用5-AZA DNMT抑制导致进一步脱甲基作用reelin甚至更高水平的信使rna。这些数据表明,DNA甲基化是动态监管,它是记忆形成的关键步骤。
重要的是,皮质DNA甲基化似乎也支持远程形式的记忆(68年]。memory-suppressor的皮质DNA甲基化钙调磷酸酶(可以,也被称为Ppp3ca),会使一个基因通路支持突触可塑性和内存存储,使用甲基化DNA免疫沉淀反应调查(MeDIP)的老鼠。可以的皮质DNA甲基化持续至少30 d后上下文恐惧条件反射,和它的mRNA水平显著降低培训组2 h后30 d后检索培训。重要的是,当NMDA受体拮抗剂(AP5)注入到背海马(CA1)就在训练之前,可以甲基化的背内侧前额叶皮质(dmPFC) 7 d训练后被阻塞,表明一个hippocampus-dependent学习经验足以驱动持久,gene-specific甲基化变化的皮层。此外,intra-ACC注入DNMT抑制剂(5-AZA·或RG108)训练中断后30 d恐惧记忆相关的显著减少可以甲基化水平。然而,这些抑制剂的输液1 d训练后对恐惧记忆30 d后没有效果(68年]。这些结果表明,皮质DNA甲基化确实引发了一次学习的经历,最重要的是,它的延续支持持久,持久的记忆。更详细的研究,包括研究DNA甲基化变化在全基因组范围内或在engram-bearing细胞明显的加深我们对这些变化的含义在远程内存存储。
4.2。组蛋白天车
新成立的hippocampus-dependent记忆需要稳定到一个持久ACC-dependent记忆痕迹(46,69年,70年]。几项研究表明,基因表达的变化在两个大脑区域陪这样的稳定(46,47]。最近这个微分基因表达与表观遗传修饰的组蛋白天车[71年]。使用一种新的对象识别任务在老鼠身上,10对组蛋白磷酸化丝氨酸(S) (H) 3,赖氨酸(K) 14乙酰化H3以及H4K5乙酰化作用,和H3K36 trimethylation在PFC与远程(7 d后培训)记忆的巩固。重要的是,doxycycline-inducible memory-suppressor基因的选择性抑制作用PP1在转基因小鼠行显示改善远程内存性能伴随着增加组蛋白天车。相比之下,阻塞的发生这些多功能天车使用混合抑制剂针对表观遗传酶负责远程对象记忆受损,表明这些组蛋白天车对于记忆的巩固和记忆至关重要。最后,这些组蛋白天车在启动子区域的增加Zif268——立即早期基因重要记忆形成和存储(72年)——其表达水平从海马体转向PFC随着记忆的成熟(71年]。本研究揭示这些组蛋白的时空动力学天车在海马和皮层和证明他们可以作为分子标记促进记忆上巩固至少7 d后培训。
类似的结果对于记忆的巩固食物偏好的社会传播(45]。,联想嗅觉记忆与显著增加H3乙酰化后的离岸金融中心1 h训练,但这种提高在灭活OFC使用河豚毒素或CNQX消失了。此外,增加OFC组蛋白乙酰化作用,注入HDAC抑制剂(丁酸钠或trichostatin)通过增加内存有关鲁棒性在远程时间点(30 d) (45]。在一起,这些结果规定,这种皮质表观遗传标记观察早期训练中可能是至关重要的,这些神经元标记分配长期嗅觉记忆之后,这些神经元将参与系统整合过程由HPC-OFC电路为了帮助这个内存来忍受。这将是非常有趣的重复这个研究CREB-transfected OFC神经元为了测试这个假说。
除了组蛋白天车,Zovkic等人最近的一项研究表明,组蛋白H2A的变种(H2A.Z)是积极交换在海马和皮层对恐惧的反应调节小鼠(73年]。H2A。Z是与核小体邻近基因的转录起始站点(TSS),和它的存在密切相关基因表达的动态变化(74年]。探讨其影响转录变化与学习有关,染色质免疫沉淀反应(芯片)使用。H2A绑定。Z是减少+ 1核小体(TSS)的第一个核小体下游memory-promoting基因(Npas4,弧,Egr1,Egr2,”丛书),这些基因的表达增加30分钟后上下文恐惧训练。相比之下,H2A。Z绑定增加memory-suppressor基因可以和与这个基因的表达有关。这表明H2A。Z + 1核小体的限制与内存相关基因转录(73年]。此外,启动子区域的甲基化的基因编码H2A。Z (H2afz)所示MeDIP增加30分钟后上下文恐惧条件反射,当它是伴随着H2A减少。在海马体Z蛋白表达,而表达的H2A水平。Z回到基线2 h后(73年]。
评估因果H2A的参与。Z在记忆的巩固,adenoassociated病毒(AAV)消耗H2A。Z的背侧海马的CA1区使用。这种方法改善了恐惧记忆训练后24 h和30 d scramble-injected相比对照组。相反,当H2A。Z从mPFC枯竭,对恐惧记忆没有影响hippocampus-dependent 24小时时间点,然而,冻结明显高于在远程培训(后30天时间点7和73年]。此外,进行了全基因组转录分析评估H2A的影响。Z损耗在CA1和mPFC training-induced基因表达后30分钟训练。分析显示一个微分表达式中训练和培训的组织在许多基因包括一些早期的学习相关的基因:弧,”丛书,Egr1,Egr2(73年]。虽然这项研究并没有确定具体H2A目标基因。Z调节记忆,它清楚地表明,H2A。Z是动态监管在学习和记忆,这可能是一种重要的表观遗传因素的复杂协调基因表达在内存中。未来,更细化的研究必将有助于阐明组蛋白的角色交换和组蛋白与远程内存存储或相关铝电解过程灭绝(盒子2)。
5。总结
内存的分配到特定神经回路是记忆形成的关键一步。我们回顾了分子如何参与这些过程凸显其重要的作用。此外,电生理学的研究表明,细胞转染和病毒载体分子相比更容易激动的邻近细胞或甚至那些转染的控制向量(22]。这可能部分地址分配的内存的偏好细胞分子,因为他们的兴奋性的增加可能会使他们更具响应性的感官输入,因此更容易被激活在调节训练。然而,它仍有可能可能还有其他分子决定因素和过程对内存分配很重要。事实上,尽管分子广泛表达,似乎不太可能内存分配完全取决于这转录因子。同样,成年神经发生仅局限于特定的大脑区域,和时新的颗粒细胞的数据显示成熟越来越可能被纳入电路支持空间记忆(28,29日)不一定是唯一的行列式人口分配一个内存到特定的神经。
记忆的持久性的另一个重要方面是哪些大脑区域保持其存储和支持这样的毅力。我们强调的重要性ACC远程设备维护的记忆以来失活使远程上下文恐惧记忆的回忆等的重新整合远程内存检索后24小时(46,49]。有趣的是,最近的一项研究首次确定了单突触的预测从ACC海马CA字段控制老鼠的记忆检索(75年]。使用逆行示踪剂,本研究为特征的小说ACC和CA字段(AC-CA)之间的联系,促进潜在ACC和海马体之间的双向通信。操纵这些预测optogenetically证明记忆检索因果自上而下的控制,导致AC-CA投影的细胞可以激活上下文条件恐惧行为(抱内存),而他们的抑制受损记忆的检索(75年]。不过,仍然需要进一步的调查,阐明这些预测的作用在不同的记忆过程的监管。
事实上,远程内存的细胞重新整合可能不仅仅取决于ACC,因为它已被证明之前,把茴香霉素dHPC块远程上下文恐惧记忆的重新整合,optogenetically灭活CA1区甚至会损害回忆它12]。逆,另一项研究没有发现任何证据表明ACC和dHPC参与远程上下文恐惧记忆的细胞重新整合后检索(76年]。高度期待更多的研究来解决这些分歧的结果,尽管这些差异可以部分归因于训练的强度和长度的差异和检索会话或失活的方法及其使用效率,因为它已经证明了这些实验条件显著影响行为结果(10,77年]。
结构可塑性是另一个关键指向理解一些记忆的耐力。它提供了一个物理衬底的存储记忆。我们强调了海马树突和突触可塑性,遵循记忆的形成,这种可塑性达到皮质在时间的方式16,17]。尽管如此,我们也揭示了两个有趣的研究支持早期大脑皮层重组的观点在运动技能学习(54)以及情景记忆收购(38],它演示了这种结构性变化的重要性为持久的记忆。棘的密度在皮质远程恐惧灭绝符合这些发现并提出重构原始记忆的皮质电路(78年]。然而,矛盾的一项研究表明,而是恐惧记忆形成,伴随着脊柱消除,灭绝涉及脊柱形成(79年]。这些结果是相当令人困惑,虽然他们也可以反映在不同的皮质相反的过程在起作用,他们很快要合理地解决。
表观遗传调控是最后一点我们强调在这个评论,和表观遗传修饰的数据我们reviewed-collectively-support动态模式包括DNA甲基化(68年和组蛋白天车71年],促进一个时空的记忆痕迹HPC转移到更高的皮质区域记忆巩固过程中。同时,早期的某些神经元标记与表观遗传标记编码中央内存分配的标记神经元和后续电路这些神经元参与支持这样的记忆(45]。此外,远程恐惧记忆的灭绝HDAC2i增加组蛋白acetylation-mediated神经可塑性(80年),而缺乏这种可塑性从海马体在远程记忆支持远程记忆海马分离(46,48,55]。然而,记忆是否确实是“特定的染色体DNA编码”最初提议的克里克(57),如果是这种变化背后的酶机械是什么仍不清楚。在这方面,细胞特定人群的研究非常必要的。
综上所述,我们发现自己在一个激动人心的时期目睹越来越多的研究,敢于调查远程记忆形成,存储和持久性。然而,很明显,我们还需要进一步的调查公布神经元电路的动力学和分子机制调解这种持久性。最终,破译这些过程肯定会有助于理解,甚至迟钝,异常持久的恐惧记忆像那些潜在的焦虑障碍和创伤后应激障碍。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是由瑞士国家科学基金会资助(项目授予31003 a_155898),由国家能力研究中心(NCCR) SYNAPSY突触阿尔茨海默症研究基金会,由贝雅特丽齐Ederer-Weber Stiftung,和阿尔茨海默氏症协会的新调查员研究授予约翰内斯·格拉夫。约翰内斯·格拉夫是MQ的家伙。