下丘脑AMPK能源监管机构内稳态

文摘

激活能量耗竭条件下,活化蛋白激酶(AMPK)作为细胞能量传感器和监管机构在中枢神经系统和外周器官。下丘脑AMPK恢复能量平衡通过促进摄食行为增加能量摄入,增加葡萄糖产量,减少产热减少能量输出。除了能量状态,许多激素已被证明与AMPK一致行动,调解使食欲减退的和orexigenic中央的影响以及产热的影响。这里我们探讨影响下丘脑AMPK活性的因素,给潜在的能量中央AMPK体内平衡的作用机制与下丘脑AMPK的生理影响能量平衡恢复。

1。介绍

中枢神经系统(CNS)中扮演一个重要的角色在能量平衡维护通过调节能量摄入,能量消耗,能源储存(1]。从食物摄取的能量用于正常生理活动在整个身体包括热量通过代谢和生产过剩的能量存储在形式的脂肪,糖原和蛋白质2]。为了保持能源体内平衡功能,重要的是要有一个能量摄入与能量消耗之间的平衡。过度进食造成食欲和能量消耗是受损特异表达因素干扰能量平衡(3]。下丘脑弓状核(ARC)是由神经元组成的人口应对orexigenic和使食欲减退的神经肽和充当主食欲控制中心4- - - - - -6]。弧,激活orexigenic神经肽,神经肽Y (NPY)和agouti-related蛋白表达神经元(AgRP)导致增加食物摄入量而激活使食欲减退的神经肽proopiomelanocortin (POMC)在饱腹感条件下抑制食物摄取7]。能源消耗的食物被分解代谢过程,使二氧化碳,水和热量。在静息状态下,身体释放能量形式的热量和这个输出的能量称为生热作用[8]。当身体暴露在寒冷的温度,通过交感神经系统的激活β肾上腺素能受体导致增加生热作用(9]。

能源消耗和能量消耗的失衡刺激中枢神经系统和周围的代谢系统启动代谢过程来恢复能量平衡。大脑的能量摄入增加,抑制摄食行为或刺激存储多余的能量在肝脏中糖原等其他组织或甘油三酯的脂肪组织。另一方面,增加能量消耗能量摄入相比刺激食欲和抑制能量消耗通过各种代谢途径包括脂肪酸代谢和营养传感器的激活活化蛋白激酶(AMPK) [10]。ADP的AMPK激活高比率:ATP或音箱:ATP和被视为一个关键球员在外围和中央能源监管(11]。在过去的几年里很多研究都集中在理解底层机制AMPK介导体内平衡调节能量。

AMPK,丝氨酸苏氨酸激酶组成α催化亚单位和两个管理单元(β和γ),是一个至关重要的细胞能量传感器在大多数真核细胞(12]。能源消耗条件激活AMPK促进ATP生产通过刺激分解过程和增加一些糖酵解基因如PFKFB3和PFKFB4 [13,14),抑制合成代谢途径需要ATP如糖质新生、蛋白质合成,胆固醇合成和甘油三酸酯合成15- - - - - -18]。此外,AMPK接收在下丘脑激素和营养信号并保持能源体内平衡19)通过调节摄食行为(20.),昼夜节律(21),和能量消耗22,23]。本文提供了一个通用的概念在条件激活和抑制下丘脑AMPK活性和生理效应造成AMPK活性增加。

2。活化蛋白激酶:结构和监管

2.1。结构

AMPK heterotrimeric丝氨酸/苏氨酸激酶表达的不同组织包括大脑、肝脏和骨骼肌。AMPK由催化α亚基,监管β亚基,AMP / ATP绑定γ亚基(24- - - - - -26]。α单元包含一个氨基端激酶结构域和一个c端交互所需的监管领域β和γ子单元。β亚基的同事与α和γ子单元通过C末端和低聚糖结合glycogen-binding域也称为carbohydrate-binding模块(CBM) [27]。γ亚基亚型有四个串联重复序列称为胱硫醚-β合酶(CBS)绑定到音箱或ATP分子形成一个腺嘌呤nucleotide-binding地区(28]。有2或3基因编码每个单元;结果,可能有12 heterotrimeric组合,与剪接变体进一步增加潜在的多样性(29日]。

2.2。监管

AMPK活性是由放大器:ATP比例。它也可以由AMP的直接变构激活,可逆磷酸化,ADP或泛素化降解(图1)。的变构激活AMPK特别受到AMP及其类似物(30.]。AMP会导致超过10倍变构激活ATP浓度低于1 - 2倍。除此之外,音箱也增强了激活AMPK通过抑制刺- 172脱磷酸作用比ADP(10倍更有效),只有AMP肝脏的激酶B1 - (LKB1)诱导刺- 172磷酸化(31日]。AMP别构调节先前被认为是由α和γ子单元,但一项研究指出,激活的程度是受到的性质的影响γ同种型的AMPK复杂(26]。然而,最高的变构激活了大约5倍而磷酸化的影响AMPK活性可以更高32]。

磷酸化是AMPK活性的主要监管机构。AMPK需要在苏氨酸残基磷酸化(刺- 172)在催化亚基的激活(33]。磷酸化的激酶参与AMPK,很多研究都集中在这两个上游激酶,Ca^{2 +}/ calmodulin-dependent蛋白激酶激酶β(CaMKKβ)和肿瘤抑制激酶、肝脏激酶B1 (LKB1) [34- - - - - -37]。CaMKKβ,激活钙和钙调蛋白,增加磷酸化的AMPK刺- 172 (38]虽然LKB1 AMPK的主要激酶的磷酸化能源压力条件下(39]。除了用力推- 172,许多磷酸化网站内已确定α和β子单元的AMPK,但这些网站,直接影响AMPK活化和生理相关性仍不清楚32]。

许多化合物被称为AMPK催化剂通过间接的方式:通过增加细胞内腺苷酸:ATP比例或通过激活或upregulation上游激酶。在这些化合物中,有许多天然化合物参与的激活AMPK如双胍类(40)、没食子酸(41),白藜芦醇(42],[小檗碱43[],黄芩苷、44),槲皮素(45],arctigenin [46),染料木黄酮和辣椒素(47],姜黄素(48]。除了天然化合物,thiazolidinediones,通过改变腺嘌呤核苷酸水平,也激活AMPK [49]。此外,5-aminoimidazole-4-carboxamide核苷酸(爱卡),代表音箱模拟,在细胞5-aminoimidazole-4-carboxamide-1代谢β-D-ribofuranosyl-5′一磷酸(ZMP),一个音箱模拟,因此增加安保:ATP比和激活AMPK [50]。

尽管ADP没有变构激活酶,ADP可以防止AMPK脱磷酸作用[51]。此外,ADP、AMP可以绑定到三个γ亚基复合物防止AMPK脱磷酸作用在刺- 172。ADP、AMP在三个不同的结合能力γ子单元。在γ2复合物ADP、AMP有相同的绑定的潜力,而ADP不如AMP有力γ1,γ3复合物[52]。ADP还可以促进刺- 172和磷酸化,类似于音箱,它需要的氨基端myristoylationβ亚基(53]。

最近的研究发现了泛素蛋白酶体系统作为一个因素调控AMPK活性直接或间接(54,55]。AMPK-related激酶,比如AMPK-related激酶5 (NUAK1)和microtubule-affinity-regulating激酶4 (MARK4) polyubiquitinated在活的有机体内并与之交互deubiquitinating泛素酶特定protease-9 (USP9X)。这项研究提供了第一个证据,AMPK家族激酶受polyubiquitin链(56]。另一项研究描述了AMPK通过泛素化降解的抑制癌症特异性MAGE-A3/6-TRIM28泛素连接酶(57]。此外,CIDEA褐色脂肪组织中高度表达(蝙蝠)已被证明与监管进行交互β亚基的AMPK导致AMPK的泛素化和退化。进一步CIDEA基因敲除小鼠显示,稳定和增加活动的AMPK在蝙蝠58]。此外,泛素/蛋白酶系统的故障可能导致能量内稳态失衡通过增加炎症和凋亡对能源体内平衡调节下丘脑神经元的重要59]。符合这一点,食源性肥胖抑制下丘脑AMPK活性(60]。这些研究表明泛素蛋白酶体系统的作用在下丘脑AMPK的规定。

3所示。的催化剂和抑制剂AMPK在大脑中

有许多因素影响能量摄入和能量消耗通过激活或抑制AMPK在大脑中,特别是在下丘脑。他们也可变的分子机制调控AMPK活性,但总的来说,这些因素影响AMPK的活动通过改变其磷酸化。在下面,我们将讨论一些因素参与的激活和抑制下丘脑AMPK活性(图2)。

4所示。的催化剂

4.1。脂联素

脂联素是由白色脂肪组织分泌和扮演一个角色在中央和周边能量调节体内平衡61年- - - - - -63年]。脂联素是一个饥饿的信号,通过刺激AMPK的磷酸化调节摄食行为。在禁食条件下,增加脂联素和刺激的活动AMPK弧,从而诱导食物摄取和减少能量消耗。重新喂料后,脂联素水平下降伴随着钝化AMPK活性(64年- - - - - -66年]。的两个脂联素受体AdipoR1弧和AdipoR2表示,脂联素通过AdipoR1 AMPK活性增加,刺激食物摄入量。脂联素水平和表达的AdipoR1升高血清和脑脊液在禁食和减少重新喂料后67年]。急性脂联素ICV注入了增加AMPK的磷酸化(68年]而脂联素缺乏症和抑制的AdipoR1 adeno-AdipoR1核抑制磷酸化的AMPK弧(67年,69年]。脂联素/ AdipoR1 / AMPK途径也被卷入thiazolidinediones噻唑烷二酮类)诱导身体体重增加。服用tzd对血糖控制规定但引起体重增加的副作用(70年,71年]。据报道,吡格列酮治疗增加食物摄入量,减少能量消耗,提高脂联素信号并通过AdipoR1增加AMPK的磷酸化在下丘脑(72年]。

4.2。生长激素释放多肽

胃饥饿素是一种多肽主要由胃分泌酸的细胞产生和释放在空腹状态。这是一个自然为下丘脑生长激素促分泌素受体配体(GHSR) [73年]。胃促生长素是第一个循环激素证明诱导食物摄入量在人74年]。Intracerebroventricular (ICV)和腹腔内(IP)政府激素刺激老鼠的食物摄入量(75年]。在中枢神经系统,胃饥饿素主要作用于下丘脑调节食欲,因此能耗(76年]。ICV政府在大鼠激素激活AMPK在下丘脑腹内侧核(VMH) [77年和弧78年通过GHS-R1a []79年]。这些受体主要表达在弧和下丘脑(VMH80年)和必需的激素对下丘脑AMPK活性的影响。胃促生长素结合GHSR并激活heterotrimeric G蛋白包含Gq(也称为G11)导致细胞内钙增加^{2 +}释放(81年]。胃饥饿素也刺激Ca的释放^{2 +}从ryanodine-sensitive内部商店(82年,83年]。增加细胞内钙^{2 +}激活CaMKKβ途径和诱发AMPK磷酸化。

4.3。大麻类

大麻类一类不同的化合物,作用于大麻素受体抑制大脑中神经递质释放。为这些受体蛋白包括内源性大麻素配体,合成大麻类phytocannabinoids,。内源性大麻素可以刺激食欲的下丘脑通过突触前大麻素类型1 (CB1受体)[84年]。大麻素受体拮抗剂抑制已报告的动机,减少食用美味的食物吃。例如,慢性治疗利莫那班,CB1受体拮抗剂,导致显著和持续减少体重和改善代谢剖面(85年,86年]。大麻类,就像胃饥饿素,可刺激下丘脑AMPK活性导致食欲增加(87年]。进一步雄激素,如睾丸激素诱发食欲过盛和加强语气大麻素CB1受体的激活AMPK [88年]。内源性大麻素已被证明是至关重要的,orexigenic和厌食的影响胃促生长素和消瘦素,分别。在正常大鼠和急性瘦素治疗ob / ob降低小鼠下丘脑内源性大麻素水平指示参与内源性大麻素的食物摄入调节下丘脑瘦素诱导(89年]。胃促生长素治疗未能诱导orexigenic效应CB1受体基因敲除小鼠。此外,遗传和药理的封锁CB1受体抑制胃饥饿素的影响在AMPK活性表明饥饿激素的刺激效果需要一个完整的大麻类信号通路AMPK活性和食物摄入量(79年,90年]。

4.4。糖皮质激素

糖皮质激素是有效的抗炎药物用于广泛的炎症和免疫介导的疾病过程。治疗剂量的糖皮质激素诱发肥胖的直接或间接作用在中枢神经系统调节食欲和增加能量摄入(91年]。糖皮质激素治疗直接刺激老鼠的下丘脑AMPK活性(92年)或通过神经诱导合成(93年]。此外,CB1基因敲除小鼠肾上腺酮处理显示下丘脑AMPK活性的增加伴随着钝化体重增加表明的重要性CB1受体的糖皮质激素诱导激活下丘脑AMPK活性(94年]。此外,糖皮质激素orexigenic NPY的上调基因表达以及AgRP通过AMPK磷酸化在刺- 172为下丘脑弓状核表明糖皮质激素是必不可少的AMPK介导能源体内平衡95年,96年]。

4.5。低血糖症

葡萄糖是身体的主要的能源来源,尤其对于正常的大脑活动。低血糖,血糖低于正常水平,造成巨大威胁的稳定和大脑的功能。身体已经开发了许多机制防止血糖不足尤其是大脑。感官的AMPK激活身体的营养状况是这些机制(97年]。演示的作用AMPK葡萄糖传感器,ICV管理血糖降低下丘脑2-deoxyglucose AMPK活性,细胞内葡萄糖利用率的抑制剂,诱导下丘脑AMPK活性60分钟的注射后(98年,99年]。此外,VMH AMPK的差别有选择性的对这些受损急性低血糖反应造成胰高血糖素和肾上腺素(One hundred.]而当地VMH爱卡在低血糖放大应用胰高血糖素和肾上腺素水平(101年]。

5。的抑制剂

5.1。雌二醇

雌二醇或17β雌二醇,类固醇和雌性激素性激素。它在生殖中起着基础性作用,心血管、骨骼和中枢神经系统。许多研究表明相关性雌二醇和代谢综合症(102年]。在大脑中,雌二醇受体(ER)α和/或呃β在几个下丘脑核表达应对摄食行为。呃α主要表达在POMC神经元而呃α和ERβ存在于NPY神经元(103年,104年]。一项研究表明,中央行动下丘脑腹内侧核的雌二醇抑制AMPK的活动,导致减少食物的摄入量,并增加能量消耗feeding-independent方式通过交感神经系统(105年]。此外,切除卵巢的老鼠显示增加下丘脑AMPK的磷酸化α这种效应是管理雌二醇后逆转。此外,AMPK化合物治疗Cα抑制剂,1星期减少食物摄入量,体重、血浆瘦素、脂联素水平(106年]。此外,雌二醇还在尾后脑A2去调控AMPK活性神经元(107年)和下丘脑星形胶质细胞pAMPK增强了低血糖的雌二醇(108年]。此外,还有减少下丘脑AMPK取决于雌二醇水平在怀孕的老鼠109年]。

5.2。瘦素

瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素以及对食物摄入和能量消耗监管至关重要。在骨骼肌中,瘦素增加AMPK活性直接以及间接通过刺激hypothalamosympathetic轴。另一方面,在下丘脑瘦素减少AMPK活性(110年]。在活的有机体内管理瘦素减少下丘脑AMPK活性从而抑制摄食行为(111年]。此外,瘦素还能抑制弧AMPK活性和PVH施加其影响食物摄入量和体重20.]。调查AMPK活性的作用在同情瘦素的影响在活的有机体内AMPK,核管理敲下来α2在大鼠。因此,瘦素对体重的影响,食物摄入量和血液在AMPK FFA含量减少α2 siRNA-treated老鼠[112年]。瘦素通过选择性地激活POMC神经元调节食物摄入量。瘦素和瘦素受体结合,直接去偏光POMC神经元刺激β脑内啡,α促黑激素(α-MSH)分泌表达下调高架突触活动(113年]。之后,从POMC瘦素和阿片类药物可以抑制激活AMPK在积极的反馈循环(83年]。

5.3。胰岛素

胰岛素是胰腺β细胞产生的一种激素。它调节碳水化合物和脂肪的新陈代谢促进血液中的葡萄糖的吸收。在中枢神经系统,胰岛素作为一个有效的使食欲减退的激素(114年]。胰岛素可以减少的活动α2-AMPK 25 - 40%所有下丘脑区域而不是皮质和胰岛素的影响更广泛的下丘脑瘦素(20.]。此外,ICV注入一种急性剂量的牛磺酸激活胰岛素通路通过一种蛋白激酶/ FoxO1减少食物摄入和运动活动通过抑制AMPK活性通过mTORC1通路(115年]。胰岛素抵抗被认为是无能的胰岛素来调节血糖水平,通常会导致高血糖症伴有代谢综合征发展包括肥胖和糖尿病。在糖尿病大鼠下丘脑AMPK磷酸化α2-AMPK活动会更高。此外,长期胰岛素治疗或抑制下丘脑AMPK活性完全防止diabetes-induced食物摄入量的变化以及下丘脑AMPK活性(116年]。此外,胰岛素的作用是重要的弧/ VMH和室旁核(PVN) [117年]。

5.4。Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)

GLP-1神经肽和肠促胰岛素激素释放的L细胞回肠和结肠。在中枢神经系统,有许多神经元数量表达GLP-1和glp - 1在下丘脑核受体(尤其是GLP-1R)为能源体内平衡是很重要的118年]。在下丘脑,ICV glp - 1在禁食政府抑制喂养老鼠,证明GLP-1是一种生理中介的饱腹感119年]。此外,减少中枢神经系统GLP-1神经活动在食物不足可能引起摄食行为和ICV瘦素政府防止减少下丘脑GLP-1肽含量(120年]。GLP-1减少摄食行为通过AMPK活性的抑制。GLP-1治疗可以抑制AMPK的活动和p70S6K mTOR的下游目标信号,即使在这些蛋白激酶的最大活动在腹内侧和外侧下丘脑区域(121年]。GLP-1和瘦素可以共同行动部分减少摄食行为绑定后通过抑制AMPK POMC导数α其受体melanocortin-4-receptor -MSH (MC4-R) [122年]。liraglutide,此外,GLP-1R受体激动剂是可以脱去磷酸因此灭活AMPK导致增加能量消耗(123年]。下丘脑的glp - 1在腹内侧核受体也必不可少的褐色脂肪组织产热,白色脂肪组织的褐变效果增加能量消耗,影响部分介导的抑制AMPK活性(124年]。

6。体育锻炼和AMPK活化

AMPK刺激骨骼肌的收缩活动,因此被认为是细胞代谢的调控的一个重要因素运动性肌肉葡萄糖和脂肪酸代谢的变化。事实上,高强度运动被证明显著增加的活动α2-AMPK但不α1-AMPK在健康人体试验表明α2-AMPK可能发挥重要作用在骨骼肌代谢反应运动(125年]。而运动在中枢神经系统的作用仍有待明确阐明,诱发食欲的锻炼的效果表明,运动和体育活动可能会以某种方式影响下丘脑的AMPK的活动。然而,没有明显改变观察下丘脑AMPK活性1 h的剧烈运动后大鼠血浆胃促生长素(尽管增加126年]。相反,在下丘脑AMPK活性降低瘦素输注后的精益和食源性肥胖大鼠急性运动后。此外,运动被证明改善胰岛素和瘦素信号在糖尿病大鼠大脑皮层和丘脑下部用高剂量的地塞米松治疗(127年]。这表明瘦素在AMPK活性的影响,会使急性运动,可能导致在下丘脑抑制食欲128年]。

7所示。下丘脑AMPK的生理效应

AMPK养分和能量传感器中起着重要的作用在中枢神经系统和维护能源体内平衡调节摄食行为和能量消耗(图3)。

7.1。摄食行为

下丘脑AMPK被认为是一个关键球员在调节摄食行为和能量平衡在传感和应对由于其作用激素和营养信号从外围。此外,基因敲除小鼠的研究缺乏α2-AMPK AgRP和POMC神经元表示,AMPK能源是必不可少的体内平衡调节和葡萄糖传感和POMC AgRP神经元。具体来说,α2-AMPK POMC基因敲除小鼠肥胖发展由于减少能量消耗和食物摄入量而特异表达α2-AMPK AgRP老鼠精益表型。有趣的是,这两个基因敲除组织瘦素(保持敏感129年]。视为一个可能的解释,一份报告表明,营养信号不会调节NPY / AgRP或POMC神经元自己但影响突触前积极的反馈回路包括AMPK和创建兴奋或抑制性突触输入(83年]。尽管AMPK的下游目标(s)仍不清楚在突触前神经元,AMPK充当中介,当激活在空腹状态^{2 +}流入和顺向神经递质释放到NPY神经元/ AgRP导致这些神经元的激活。因此,有增加食欲和摄食行为。此外,激活orexigenic信号还能抑制使食欲减退的信号(130年,131年]。

在离散下丘脑区域,脂肪酸代谢行为作为营养的传感器的可用性(132年- - - - - -134年]。在许多因素参与脂肪酸的新陈代谢,malonyl-CoA被认为是一个潜在的候选人食物摄入量的监管。Malonyl-CoA参与脂肪酸合成和脂肪酸β氧化。通过抑制线粒体肉碱palmitoyltransferase - (CPT) 1, malonyl-CoA减少了脂肪的数量acid-CoA穿梭到线粒体β氧化。除此之外,这也是一个重要的脂肪酸合成基质。下丘脑malonyl-CoA水平低在禁食条件下和迅速增加在重新喂料135年]。此外,malonyl-CoA诱导和抑制下丘脑CPT-1导致食物摄入量的减少而减少malonyl-CoA增加摄食行为和体重增加136年- - - - - -138年]。有趣的是,AMPK活化导致磷酸化和乙酰辅酶a羧化酶失活的酶(ACC),催化乙酰辅酶a羧化作用的产生malonyl-CoA,导致降低下丘脑malonyl-CoA和/或长链脂肪酸acid-CoA诱导脂肪酸氧化和摄食行为。此外,brain-specific CPT-1c基因敲除小鼠表现出减少食物摄入量和体重都比野生型的同胞(低139年]虽然增加了激活AMPK CPT-1c导致下丘脑神经酰胺合成的诱导的内质网(140年]。除此之外,激活AMPK也引发CPT-1a线粒体(77年),双方的感应CTP-1亚型导致增加mRNA的表达AgRP和NPY基因的激活brain-specific同源框转录因子(BSX)连同forkhead框O1 (FoxO1)和蛋白质磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(pCREB) [141年]。此外,AMPK抑制ACC的合成脂肪酸合酶(FAS),和其他酶脂质生物起源在许多组织,包括下丘脑,通过抑制转录因子的表达sterol-regulatory-element-binding转录因子1 (SREBP1c) [142年,143年]。

除了AMPK,哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)也被认为是下丘脑调节食物摄入量。mTOR信号响应可用性和营养colocalizes NPY / AgRP和POMC /可卡因- amphetamine-regulated成绩单(车)在弓状核神经元。瘦素引起下丘脑饱腹感mTOR活动条件和瘦素抑制mTOR信号减弱的厌食的影响(144年]。此外,抑制了mTOR AMPK-dependent机制在体外通过结节性硬化症复杂2 (TSC2)和哺乳动物的空泡的蛋白分类34同系物(hVps34) [145年,146年]。相反,AMPK也是一个衬底mTOR-p70S6激酶和磷酸化在ser - 491 (147年]。此外,在高蛋白食源性减肥,AMPK和mTOR调制在同一个特定的神经元子集和调节下丘脑神经肽,显示重叠的定位和功能(148年]。因此,重叠在下丘脑mTOR AMPK和可能导致相互交互在调节摄食行为。

7.2。能量消耗

食品的主要来源是能源利用人体的各种生理功能和多余的能量以脂肪形式储存或释放热量的身体形式。总能量消耗可以细分为三个主要组件:必须的能量消耗;体育活动产生的能量消耗和支出归因于适应性生热作用定义为响应环境温度或饮食中热量生产(149年]。环境的变化或饮食条件可以检测并由大脑,尤其是下丘脑。许多大脑区域参与体温调节中,下丘脑腹内侧核,VMH,是第一个被识别150年]。电生理刺激VMH提高肩胛间的蝙蝠温度在精益和肥胖大鼠(151年]。此外,当刺激、VMH抒发的速度去甲肾上腺素的增加营业额的蝙蝠,这种效果是废除交感神经节封锁[152年- - - - - -154年]。此外,VMH-specific steroidogenic因子1 (SF-1)基因敲除小鼠显示受损的生热作用和基因表达降低解偶联蛋白1 (UCP1)和过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma共激活剂1α(PGC1α)[155年]。另一方面,老鼠缺乏forkhead盒蛋白质O1群(FoxO1) SF-1神经元VMH吃精益的表现型由于增加产热156年]。这些研究表明VMH在温度调节的作用。此外,组织参与体温调节和新陈代谢的交感传出由中央通道,包括神经元在中缝pallidus(战)和劣质橄榄油(IO) [157年- - - - - -159年]。

最近的研究表明在同情地激活下丘脑AMPK蝙蝠产热的作用。持续激活AMPKα(AMPKαca)超表达是与一个特定的减少蝙蝠产热的标记,而显性负AMPK的表达α(AMPKαdn)促进这些标记物的表达。这表明,AMPK VMH调节蝙蝠通过交感神经系统(生热作用160年]。此外,骨形成蛋白(bmp)基因敲除小鼠表现出产热的障碍和显示神经肽水平,减少了AMPK的磷酸化的变化。中央BMP8B治疗增加下丘脑AMPK-dependent交感神经激活的蝙蝠161年]。除了我国,雌二醇和GLP-1也调节蝙蝠通过下丘脑AMPK生热作用。雌二醇抑制AMPK VMH通过雌激素受体α的活动,导致增加蝙蝠通过feeding-independent产热的标记的表达方式(105年]。liraglutide GLP-1R兴奋剂也刺激蝙蝠生热作用和这个中心liraglutide-induced生热作用是削弱了下丘脑的AMPK激活(123年]。此外,一些化合物如thiazolidinediones和尼古丁还调节下丘脑AMPK诱导蝙蝠生热作用通过交感神经系统(72年,162年]。

7.3。葡萄糖稳态

AMPK在能量稳态中起着基础性作用葡萄糖传感器保护中枢神经系统不受血糖过低的情况。最重要的一个对低血糖反应的AMPK counterregulatory荷尔蒙反应(99年通过胰高血糖素、肾上腺素和皮质甾酮(One hundred.,101年,117年]。下丘脑的AMPK激活改变葡萄糖生产是充分的和必要的在活的有机体内。抑制下丘脑AMPK显著降低葡萄糖生产没有变化在外围葡萄糖吸收hyperinsulinemic-euglycemic夹(163年]。此外,删除LKB1, POMC神经元的一个重要的上游激酶AMPK,导致周边葡萄糖体内平衡的障碍(36]。此外,中央政府的奥氮平激活下丘脑AMPK导致诱导肝葡萄糖生产通过交感神经系统(164年]。

8。结束语

AMPK最近被确认为下丘脑功能的关键调节器内稳态平衡能量。营养和激素信号的目标,AMPK活化下丘脑,通过磷酸化作用主要是在刺- 172,导致改变摄食行为和能量消耗来保护身体免受能源消耗。最近的研究表明,AMPK,中央和周边地区,扮演着一个重要的角色在二甲双胍的激活机制,thiazolidinediones,他汀类药物(72年,165年- - - - - -167年]。此外,考虑到下丘脑AMPK在脂质和糖代谢的作用,中央AMPK特定药物可以开发用于治疗代谢综合征。因此,下丘脑AMPK应该被视为一个潜在的治疗代谢疾病的目标。

虽然下丘脑AMPK充当能源监管机构地位,中央AMPK在应对锻炼活动的作用仍不清楚这值得更多的研究探讨它的作用,如果有的话,和潜在的分子机制。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由SMBA(科技创新研发项目S2178403),海洋和渔业(20150071)和国家研究基金会:联盟- 2014 k1a3a1a19066980和联盟- 2016 r1c1b3012748 (Kim Ki挖);nrf - 2015 h1a2a1032009(杨董Joo)。

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