文摘
n -甲基- d受体(NMDARs)在大脑中有两种对立的角色。一方面,NMDARs控制关键事件在突触的形成和发展组织和突触可塑性。另一方面,NMDARs能促进神经元死亡的overactivation神经病理条件。Ca2 +涌入NMDAR通道激活后作为主要调制器。Ca的不平衡2 +体内平衡与一些神经系统疾病包括精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森病、亨廷顿氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。这些慢性疾病有一个漫长的发展取决于内部和外部因素。外部因素,如急性脑损伤与早期出现的一些有关这些慢性精神疾病。在这里,我们将回顾一些当前的证据的创伤性脑损伤如何加快一些神经疾病的发病,关注NMDAR分布的作用和钙稳态的功能性的后果与突触功能障碍和神经相关慢性病死亡出现在这群。
1。介绍
相关性钙稳态:门冬氨酸受体的结构和属性。在哺乳动物的中枢神经系统,α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPARs)和n -甲基- d ionotropic glutamatergic受体(NMDARs)主要调解快速兴奋性神经传递。特征属性,包括高Ca2 +渗透率,允许NMDARs发挥重要作用在大脑发育,神经病理学和突触可塑性1]。此外,NMDARs似乎起到结构作用在突触通过招募脚手架和信号复合物通过胞内域(2,3]。数、属性和亚基组成突触NMDARs至关重要对突触的正常运作和维护突触的完整性,调节钙流入和不同信号级联相关受体激活(4]。另一方面,在适当的放松管制的Ca2 +通过NMDARs急性脑损伤导致神经元死亡,包括中风和心肌缺血,但也会导致神经元损失潜在的一些神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿氏病(HD) [5]。
结构,NMDARs tetraheteromeric通道孔形成的义务GluN1亚基,加上GluN2或者GluN3个子单元。这些亚基包含几个变种:GluN1子单元与八剪接变体,四个GluN2子单元(GluN2A-D),和两个GluN3子单元。结构,每个单元都有一个细胞外的n端,形成通道孔隙可重入循环,一个细胞内的c端。功能NMDARs前脑的中枢神经系统,是由两个GluN1子单元和两个GluN2/3子单元(6]。谷氨酸结合GluN2亚基虽然D-serine和甘氨酸,两个coagonists绑定GluN1亚基在突触和extrasynaptic网站,分别是(7]。域为毫克2 +块和Ca2 +渗透率是在内部循环形成的孔隙6]。GluN2子单元给特定的和关键的生物物理和药理特性,包括对谷氨酸、质子,多胺和锌2 +由甘氨酸调制,Ca2 +渗透率和差通道动力学,包括失活的时间和开放概率(8]。GluN2子单元控制NMDARs贩运和交付的质膜和突触间通过胞内域(6]。
在大脑结构如脑干、海马和皮层,GluN2A的比率/ 2 b增加在产后早期发展(9]。例如,在海马体,选择性GluN2B抑制剂,艾芬地尔,显示年龄相关性降低NMDAR封锁的影响在大鼠产后第一天(P1)和年轻的成年人(P21 ~)10]。GluN2A / 2 b比率的变化可以通过测量估计mRNA (11,12)或蛋白质水平(13]。哺乳动物的前脑主要GluN2子单元,2 a和2 b,也与亚基控制NMDARs贩卖的具体规则:GluN2A子单元似乎更加丰富而GluN2B存在于突触和突触网站extrasynaptic域。GluN2B-containing比GluN2A-containing受体,受体有更快的扩散导致的浓缩GluN2A成熟突触处(14]。因此,GluN2B-containing受体被插入到突触activity-independent或本构方式。相比之下,结合GluN2A-containing受体的突触活动和需要他们活动时被阻塞而积聚于细胞内15]。
谷氨酸的毒性作用是几年前首次描述的发现应用程序L-glutamate毒性视网膜内部层引起的。在这项研究中,谷氨酸在新生儿和成年小鼠每日注射。在P4老鼠注射谷氨酸导致减少一半的内部核层和神经节细胞层的显著减少2 - 4天的治疗后与对照组相比。在成年小鼠,注射谷氨酸的影响类似的效果与P4小鼠注射后的几分钟内,包括内在的显著减少核层的视网膜神经节细胞层(16]。1969年,会引起这个术语是17]。使用皮下注射谷氨酸在产后小鼠,作者表明,急性神经坏死在大脑的几个区域是会引起的17]。在缺氧模型,使用海马神经元在体外,细胞治疗与突触后受体兴奋性氨基酸(g-D-glutamylglycine)表现出减少神经元死亡比未经处理的神经元。这种神经元的保护作用也对体内谷氨酸(18]。同样,选择性拮抗剂NMDARs大幅减毒在培养皮层神经元(神经损伤19),包括2-amino-7-phosphonoheptanoate (APH), 2-amino-5-phosphonovaleric酸(APV)和苯环己哌啶(PCP)。除了谷氨酸的急性效应,一些慢性疾病似乎一个excitotoxic组件。这些疾病包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),和亨廷顿氏病(HD)。
等离子体膜/钙换热器(NCX)是最重要的一个功能维持生理浓度的蛋白质在细胞内的钙(20.]。使用Na的驱动力+涌入,这运输车伸出Ca2 +在正常情况下。然而,运输是影响overactivation NMDARs和随后的Ca2 +过载后excitotoxic刺激(21]。会导致显著增加Ca2 +流入主要来自开放NMDAR渠道,导致次生胞内钙的增加2 +浓度。这二次过载与钙超载引起的神经细胞死亡(22]。Ca的不平衡2 +体内平衡产生一些神经疾病包括癫痫、广告,PD,高清,ALS,中风和创伤性脑损伤(TBI)。它是一种常见的毒性机制,这可能是变化的直接后果NMDARs分布产生突触功能障碍和神经元死亡。
突触与Extrasynaptic分布和相关信号。NMDARs比以前认为的更有活力,能够调节神经元数量,分布和亚基组成突触和extrasynaptic NMDARs [7,8,15]。然而,信号和控制机制的存在NMDARs在不同领域都依赖于的磷酸化状态GluN2B亚基(23]。酪氨酸的磷酸化1472 GluN2B是至关重要的维持NMDARs突触和防止内吞作用,而磷酸化酪氨酸的GluN2B 1336与铀浓缩有关的extrasynaptic NMDARs [23]。都是Src-family激酶的底物磷酸化网站,菲英岛(24]。此外,NMDARs的磷酸化状态调制通过striatal-enriched蛋白酪氨酸磷酸酶(步骤)由两条平行的途径:直接去磷酸化GluN2B-Tyr 147223,25菲英岛)和间接通过脱磷酸作用和失活(26]。另一方面,步骤是由不同突触和extrasynaptic NMDARs [24]。这些受体在不同的隔间本地化的神经元膜时启动信号通路激活谷氨酸(27,28]。NMDAR刺激的信号通路下游涉及多个蛋白质(表1),只有其中的一些将会在下面进行了突出显示。突触激活NMDARs激活信号级联,包括通过MEK1 ERK激活(29日,30.),但激活突触和extrasynaptic NMDARs促进激活其次是失活的ERK信号(31日,32]。机制包括通过ERK的磷酸化激活突触NMDARs刺激,刺激或ERK脱磷酸作用和失活的extrasynaptic NMDARs [28]。通过突触激活ERK NMDARs [27,29日)诱发磷酸化和激活的转录因子(分子33]。通过突触钙流入NMDARs涉及MEK1激活最后ERK1/2激活(32]。相比之下,extrasynaptic NMDARs刺激抑制的分子通路通过去磷酸化激活网站(34]。此外,只有突触NMDAR刺激与PI3K / akt激酶信号通路的激活(35]。
另一方面,失活的ERK (extrasynaptic NMDA受体刺激)与calpain激活和乳沟步36]。Ca2 +通过涌入extrasynaptic NMDARs涉及磷酸酶一步通道的绑定,直接抑制ERK 1/2。另一个关键球员,CaMKII,似乎有一个作用通路的激活(突触和extrasynaptic NMDARs激活),部分原因在于它的多功能属性(37]。一个有趣的目标ERK 1/2的蛋白质被称为雅各(38]。雅各是通过把原子核在磷酸化或nonphosphorylated形式。然而,只有磷酸化形式与高水平的磷酸化形式的分子(p-CREB), 3.1弧和BDNF,雅各的nonphosphorylated形式与低水平的一种转录活跃分子,p-CREB [38,39]。雅各被磷酸化ERK1 Ser 180后诱导突触活动,包括LTP(但不是有限公司)。易位nonphosphorylated形式雅各的细胞核与突触的有害事件,随后导致老鼠大脑细胞死亡(38]。在过去的几年里,一个统一的假设放在串联“亚基假说”(GluN2B单元相关的毒性)与“本地化假说”(extrasynaptic NMDARs与毒性相关的)连接有争议的结果(40]。一个很好的例子,这一点实验神经文化和转基因小鼠的c端GluN2子单元(A和B)交换来确定这个领域参与NMDA-induced毒性,与c端GluN2B (GluN2A其他领域)表现出更强的物理/功能耦合psd - 95 nnos通路,抑制保护分子激活(41]。
2。NMDARs在创伤性脑损伤中的作用和其他急性损伤
2.1。创伤性脑损伤、相关性和机制:Glutamatergic角色
创伤性脑损伤是机械外力的结果包括挫伤,快速的加速度,和广阔的电波产生暂时或永久性认知损伤和触发器物理和心理变化包括头痛、记忆问题,注意力不集中,思维困难,情绪波动,和沮丧51,52]。在全球层面上,创伤性脑损伤是一个重要的健康问题,构成死亡和残疾的主要原因在年轻的成年人(52),高社会成本由于长期残疾或死亡。在美国,据估计,每年约有170万例创伤性脑损伤的发生(53]。在欧洲,创伤性脑损伤的三大原因之一与伤害有关医疗费用(54]。创伤性脑损伤的病例数量大幅上升,主要原因是由于增加机动车使用在欠发达国家55]。在发达国家,大多数情况下下降造成的创伤性脑损伤是老年人(56]。创伤性脑损伤是一个复杂的条件,结构和功能损害是由于初级和二级损伤(57]。主要的损伤发生由于外力和可能导致出血,组织,和轴突损伤。二级病变进展从几分钟到几个月后主要的病变,生成激活代谢瀑布包括细胞和分子的变化,如会引起炎症,氧化损伤,突触损伤(58,59]。
一个重要的损坏原因导致二次损伤神经炎症是由于星形胶质细胞的损失,以调节突触谷氨酸的可用性。谷氨酸转运蛋白GLT-1和GLAST出现在胶质细胞调节细胞外谷氨酸和限制会清除掉多余的谷氨酸(60]。损失的一部分功能触发星形胶质细胞的炎性细胞因子包括TNF -α在高水平,这是发现脑脊液脑外伤后24小时内(61年]。星形胶质细胞谷氨酸的过度控制溢出,当它们的功能被破坏时,会是加剧了创伤性脑损伤后的效果。星形胶质细胞也影响和调节神经元兴奋性62年),神经传递(63年,64年,在glutamatergic突触可塑性60在创伤性脑损伤),但其作用机制尚未研究。
中央机制创伤性脑损伤是谷氨酸会引起(或谷氨酸引起的毒性)和细胞内钙超载引发生化级联,导致突触损伤和神经元死亡65年- - - - - -67年]。创伤性脑损伤导致GluN1的表达增加,GluN2A, GluN2B单元NMDARs在小鼠的海马68年]。然而,无论这些NMDARs突触或extrasynaptic没有探索。没有功能或在活的有机体内证据的作用extrasynaptic NMDARs在创伤性脑损伤。然而,最近的一项研究发现,extrasynaptic NMDARs是应对由于拉伸损伤皮层细胞培养(69年),这表明extrasynaptic NMDAR激活可能是潜在的治疗靶点对预防创伤性脑损伤的二次损伤。
除了excitotoxic创伤性脑损伤和炎症的后果,与二次相关的氧化应激损伤有重要影响神经元的功能(65年]与线粒体功能障碍的一个重要的角色70年]。氧化应激不仅会影响神经元生存还因为突触可塑性影响氧化条件下(71年,72年),成为另一个有趣的对创伤性脑损伤的干预的目标。
神经元损失和突触改变共同特征在一个广泛的神经疾病,包括帕金森病和广告最突出的症状是记忆力丧失。因此,毫不奇怪,对于学习和记忆的大脑区域,如海马体和大脑皮层(73年在这些病理条件)的影响。创伤性脑损伤和这些疾病的减少人口神经元和突触的数量:皮层挫伤导致的总数量下降的海马神经元突触和总老鼠遭受创伤性脑损伤(74年]。在老鼠中,中度创伤性脑损伤能够减少树突分支的测量影响[三天后67年]。创伤性脑损伤在空间学习也导致赤字持续90天的实验以逃避延迟在7(使用水迷宫),创伤性脑损伤后30、60、90天(75年]。
兴奋性氨基酸的水平,尤其是谷氨酸,提高创伤性脑损伤后的细胞外空间(76年激活会引起的毒性机制。功能的后果在创伤性脑损伤模型包括一个障碍在突触可塑性的无法引起长期势差(LTP)在鼠海马切片77年,78年]在自发的探索和空间记忆和认知障碍(79年- - - - - -83年]。NMDARs变化引起的神经元损伤使系统更容易受到谷氨酸诱导的损害(84年- - - - - -86年机制依赖于Ca)2 +浓度。NMDARs的动态的改变有两个阶段:受体的水平是暂时性的减少创伤性脑损伤后的海马(87年),但培养神经元显示增加extrasynaptic GluN2B-containing NMDARs机械拉伸后(69年]。因此,它是可能的,创伤性脑损伤可能改变神经元的Ca2 +动力学主要通过extrasynaptic NMDAR刺激。
ionotropic谷氨酸受体AMPA也在创伤性脑损伤条件下妥协。创伤性脑损伤后,减少AMPARs脱敏是观察到的88年,89年]。其他的证据表明,创伤性脑损伤促进GluR2磷酸化和内化,提高Ca的表情2 +透水AMPARs在海马体(88年,89年]。磷酸酶和tensin同族体(PTEN)目标变弱抑制损伤后海马神经元的死亡减少的易位GluR2膜单元,类似的作用,阻断GluR2-lacking AMPARs,两者兼而有之在体外(90年]。相同的PTEN的刺激被激活extrasynaptic NMDARs [91年]。可以发现创伤性脑损伤的影响之间的直接相声AMPARs和NMDARs扩大glutamatergic创伤性脑损伤的目标。
3所示。缺血/再灌注
缺血/再灌注损伤时造成的组织损伤后血液供应回到组织缺血。分子的重新引入O2到缺血组织再灌注导致生产过剩的活性氧(ROS)。一连串的活性氧的形成是由一代的发起生成的NADPH氧化酶(NOX)。没有和可能一起反应产生大量的氧化得多活跃分子,过氧亚硝基(),这是一个强大的氧化剂导致posthypoxic细胞损伤(92年]。从diffusion-controlled反应,形成了没有,是一个高度有毒活性氧。已经提出,许多没有的毒性作用是由于随后的一代(93年)(图1)。通过几种机制是细胞毒性,包括脂质过氧化反应的起始,直接抑制线粒体呼吸链酶膜钠通道的失活,氧化蛋白质的修饰,抑制抗氧化酶(94年]。由于其毒性性质,可能参与的炎症条件(95年,96年),心血管疾病(97年),和神经退行性疾病98年]。已经涉及到几种疼痛病理生理过程,如热痛觉过敏与炎症和神经损伤(99年),opioid-induced痛觉过敏和antinociceptive宽容One hundred.),脊髓激活NMDARs [101年]。在脊髓NMDAR活动增加,因为增加探测到GluN1亚基的磷酸化,是非常参与慢性疼痛的中枢敏化的发展102年,103年]。此外通过改变被认为有助于中枢敏化硝化NMDAR激活的蛋白质是重要的在维护正常的疼痛的处理,如MnSOD [104年)、谷氨酸转运蛋白和谷氨酰胺合成酶(105年,106年]。的介导硝化SOD使酶失去活性,从而导致增加O2和水平,从而增强突触后神经元反应,导致中枢敏化(101年,107年]。硝化的谷氨酸转运蛋白谷氨酸和谷氨酰胺合成酶扰乱体内平衡和增加谷氨酸神经传递,以及由此产生的信号事件构成中枢敏化(105年]。当谷氨酸转运蛋白硝化,他们的失活导致谷氨酸浓度增加和改变突触传递(105年)(图1)。谷氨酰胺合酶,它催化谷氨酸和谷氨酰氨的转化,也通过硝化的灭活(106年]。因此,非常参与缺血/再灌注创伤性神经病变的发病机制,形成在应对脊髓NMDAR激活和中枢敏感化的发展。
4所示。中风
中风是一个发达国家的死亡和残疾的主要原因。因为在中风后大脑神经元死亡是一个积极的和长期的过程108年),了解底层death-signaling机制会导致治疗,减少中风损害即使管理几个小时到几天后中风。可能有许多机制,从根本上提高中风损伤,与NMDARs-mediated会是一个主要因素(109年,110年]。过度NMDARs激活不仅被认为是一个共同的病理事件导致神经元死亡在许多神经系统疾病(111年),它也有一个核心作用在缺血性中风后神经细胞死亡。事实上,NMDAR阻滞剂保护神经元免受缺血性神经元损伤在体外和在活的有机体内模型(109年,111年,112年]。
在成年人的前脑,中风发生最频繁,GluN2A受体和GluN2B受体优先在突触和extrasynaptic网站本地化,分别为(6,113年- - - - - -115年]。“NMDAR位置”和“NMDAR亚型”假说是高度相关的88年,89年]。值得注意的是,刺激突触和extrasynaptic NMDARs将主要激活GluN2A receptors-dependent神经元生存和GluN2B-mediated神经元死亡通路,分别。正常突触传导激活主要GluN2A受体,导致神经元生存的维护通过神经元的激活这些受体下游立即survival-signaling复杂(NSC)等环腺苷酸的反应元件结合蛋白(分子)信号通路116年- - - - - -118年),磷酸肌醇3-kinase (PI3K) [119年220年],kinase-D-interacting衬底kDa (Kidins220) [120年]。
在海马切片缺血诱导药物,观察谷氨酸激增的反向操作的谷氨酸转运蛋白121年]。谷氨酸溢出extrasynaptic网站优先刺激GluN2B-containing调解死亡受体的激活神经元death-signaling复杂(NDC)与这些受体在这个复杂,PSD95充当支架蛋白将nNOS(神经元一氧化氮合酶)靠近通道孔隙GluN2B-containing受体。这允许有效激活nNOS的Ca2 +进入通道涌入孔隙,导致NMDAR-mediated生产的高度神经毒性分子不122年- - - - - -126年]。已确定的其他蛋白质NDC包括死亡率蛋白激酶1 (DAPK1) death-signaling蛋白(127年)招募的国防委员会通过其互动GluN2B中风后的挑战[128年),PTEN [129年),良好的细胞death-promoting分子最近被确定为一个关键组件的国防委员会91年,130年),最后钙蛋白酶,Ca的家庭2 +激活半胱氨酸蛋白酶,在翻译中起着重要作用2 +NMDARs流入神经损伤(120年,131年,132年(组件如图2)。这里,我们松散定义国家安全委员会和国防委员会包括所有神经元生存密切关联,death-signaling蛋白质NMDAR通道孔隙在突触通过空间划分,在extrasynaptic网站,或通过直接或间接与NMDARs蛋白质-蛋白质之间的关系113年]。考虑到这些NMDAR激活下游信号通路被激活,这些途径可以提供更长的治疗干预目标窗口中风的治疗。
(一)
(b)
5。创伤性脑损伤的神经系统疾病的危险因素:NMDARs的角色
可以区分慢性创伤性脑病(CTE)发生进行性神经退行性疾病与重复创伤(包括运动员和军人)和一个急性脑外伤时(通常是由于事故)。这里我们将专注于单一的创伤性事件是如何能够加快慢性精神疾病的进展。几个神经疾病和创伤性脑损伤导致这些条件将如何被描述。不是所有的条件与创伤性脑损伤有关,但所有这些病态的毒性由谷氨酸的共享一个共同的机制。广泛的证据表明,创伤性脑损伤是一个风险因素与AD和PD的发病和进展,但其他神经退行性疾病如HD和肌萎缩性侧索硬化症临床恶化事件的报道很少88年,89年,133年]。二次损伤的分子机制与创伤性脑损伤相关的股票损失与这组神经系统疾病有关。更一般的创伤性脑损伤的特点在本文前面所述。
5.1。阿尔茨海默病
广告是最常见的痴呆症最常见的神经退行性疾病和老年人口(134年]。广告发展的选择性海马和皮层神经元,大脑区域参与记忆和认知。广告的特点是突触损失,β-淀粉样肽(一种异常β)处理的β前体蛋白(APP),和hyperphosphorylationτ,微管相关蛋白。高水平的细胞内β和分泌的积累形成一个中央集权的诱发因素被认为是神经退行性变的在广告135年]。广告是影响最大的神经递质系统之一glutamatergic系统和特殊传输由NMDARs [136年]。一些报告表明NMDARs的激活β积累可能发生在疾病的早期阶段137年]。最近的一项研究表明β低聚物的物种特别激活GluN2B-containing NMDARs造成立即上升在培养皮层神经元的钙,生产钙稳态失衡(138年)(图2(一个))。药物抑制GluN2B-containing NMDARs艾芬地尔表明增加Ca2 +,引起的β低聚物,主要是由这个亚基(138年]。的药理治疗广告批准联邦药品管理(FDA),美金刚胺,是一种非竞争性明渠NMDAR拦截器和主要规定作为温和的memory-preserving药物——晚期AD病人139年]。美金刚胺结合NMDARs亲和力较低,优先对抗NMDARs被过度激活。由于其相对较快不管美金刚胺并不显著积聚在干扰突触传递的通道。重要的是,美金刚胺已被证明是比其他非选择性NMDAR拮抗剂耐受性良好和安全。Extrasynaptic NMDARs很大程度上是与NMDAR在广告会引起这可以解释美金刚胺的治疗效果,而目标Extrasynaptic NMDARs而不是在同一个神经元突触NMDARs。这也可能解释为什么美金刚胺耐受性良好。有趣的是,据报道,毫克2 +附近,这种内源性NMDARs拦截器绑定美金刚胺结合位点在生理浓度,减少memantine-mediated抑制GluN2A GluN2B-containing受体,而它没有影响memantine-mediated GluN2C和GluN2D-containing受体的抑制。这表明对于美金刚胺作用机理的假设应该检查为了考虑GluN2C的潜在角色和GluN2D子单元(140年]。然而,考虑到受影响的大脑区域的NMDARs广告主要由GluN2A GluN2B子单元,最后观察可能不那么相关的这种化合物在广告的作用136年]。美金刚胺的使用作为一个fda批准的药物治疗广告展示了成功的治疗调节glutamatergic传输和显示其他对手目标NMDARs可能用于治疗症状的广告;例如,ifendropil选择性拮抗剂GluN2B子单元,可以用来防止突触功能障碍在广告模型(141年,142年]。支持这个想法,艾芬地尔和mk - 801(孔隙通道NMDAR抑制剂)的差别能够防止对这些psd - 95和synaptophysin水平引起的β1-42寡聚物治疗(141年),证明选择性药理glutamatergic传播的监管是一个好的开始在寻找治疗药物目标广告。
最近的研究表明,长期的幸存者一个严重创伤性脑损伤表现出丰富、广泛分布的神经原纤维缠结和(非功能性测试)β斑块在大约三分之一的情况下,但这是非常罕见的控制(143年]。令人惊讶的是,在创伤性脑损伤病人发现的斑块明显的早期阶段所观察到的类似广告(144年]。这些发现证明一个创伤性脑损伤的长期后果事件(145年]。另一项研究创伤性脑损伤病人接受minimental状态检查,载脂蛋白E基因分型,淀粉pet发现增加淀粉积累和等位基因频率APOE4的轻度创伤性脑损伤患者认知障碍(146年]。在转基因小鼠模型的广告,一些研究调查β在转基因小鼠实验性脑损伤后,报告增加和减少斑块负荷(147年,148年]。其他额外的主要球员在神经退化观察广告的过度磷酸化形式形成的胞内聚合物τ(149年]。τ是至关重要的β神经毒性(150年]。一个β无法引起毒性没有τ(150年]。的关系β毒性由τ通过NMDARs决心organotypic海马文化从一个β转基因小鼠结合病毒表达人类的野生type-tau蛋白质(hTau) [151年]。一个β老鼠表达人类应用与合并后的瑞典和北极突变(152年),显示细胞内β存款和行为赤字Y-maze和水迷宫152年]。过度的hTauβ片增加突触损伤中观察到β动物(151年]。arcA的有害影响突触β动物overexpressing hTau阻止使用GluN2B-containing NMDAR拮抗剂艾芬地尔。相比之下,对手PEAQX (GluN2A-containing NMDARs)并不妨碍synaptotoxicity [151年]。
NMDAR分布和突触或extrasynaptic刺激是否与广告有关,雅各的磷酸化是抑制nonphosphorylated形成后转移到细胞核β治疗(39]。这种效应与分子磷酸化和BDNF水平下降(38]。使用海马细胞培养中的对手艾芬地尔治疗β淀粉样蛋白毒性是预防,调制Jacob-CREB信号(142年),这表明GluN2B-containing NMDARs病理中发挥核心作用β神经毒性。
在广告和其他慢性精神条件,Ca的失衡2 +体内平衡由NMDARs的动态控制。内部风险因素(遗传),而且外部调节器(饮食、博览会有毒环境,或事故)可能会影响这个严格监管。急性病,包括创伤性脑损伤,也许能够Ca2 +体内平衡,增加对这些条件(图2(一个))。与649人的一项研究发现,自我报告的头部受伤与早些时候出现认知障碍和痴呆的风险增加,AD-type病变的存在,和死亡的风险增加153年]。积累的β是由创伤性脑损伤,是152年的一项研究显示后期创伤性脑损伤的大脑在一个广泛的年龄(8周- 85岁)和时间后创伤性脑损伤事件(4小时到2.5年)与对照组(51岁到80岁)。的存在β阳性病例是更高的创伤性脑损伤组与30%情况下152年(46)。大于60岁的患者占50%的阳性病例β在控制条件,但这个数字增加到70%在受伤的病人154年]。τ病理学在创伤性脑损伤也增加了:在一项研究中39例创伤性脑损伤(死亡后1 - 47年受伤)相比,47个60岁以下的控制情况下显示,34%的患者脑损伤影响了τ病理学相比只有9%的控制(143年)(图2)。
5.2。精神分裂症
精神分裂症是一种使人衰弱的精神障碍影响全球约1%的人口。障碍有三种临床症状:情景精神病(幻觉、妄想),慢性撤军(阴性症状),普遍的认知缺陷。还有心理物理异常,可能这些临床症状的基础。精神病治疗抗精神病药物的广泛的类,通过抑制多巴胺受体,但这种治疗会导致严重的运动和行为的副作用,不阻止认知障碍(155年]。
赤字的认知能力和行为表现(不合群,增加电机机械重复,和运动活动)精神分裂症在人类和动物模型与改变NMDAR贩运和NMDAR在边缘系统机能减退。这是部分支持的证据NMDAR子单元和相关蛋白表达降低精神分裂症患者的大脑中相对于控制(156年,157年]。因此,NMDAR贩卖的失调可能导致精神分裂症的病因(140年,158年]。
多个基因与精神分裂症相关规范NMDAR贩卖或激活。这些基因包括调节、PP2B钙调磷酸酶γ亚基,n -乙酰天门冬氨酰谷氨酸(NAAG)相关基因,谷氨酸羧肽酶II (GCPII)和metabotropic谷氨酸受体3 (mGluR3)。neuregulin 1 (NRG1),人类生长因子基因与精神分裂症,促进快速的内化NMDARs clathrin-dependent机制从细胞表面的前额锥体神经元(159年,160年]。ErbB4 NRG1行为在其受体,调节NMDAR信号(161年]。在人类前额叶皮层,NRG1刺激引起更强的抑制NMDAR激活在精神分裂症患者,由于一个增强互动ErbB4和psd - 95 (161年]。此外,overactivation ErbB4受体的调节抑制酪氨酸的磷酸化GluN2A在精神分裂症患者的前额叶皮层,可以抑制NMDAR活动,诱发症状(161年]。
另一位候选人精神分裂症的基因,钙调磷酸酶PP2Bγ亚基(PPP3CC),促进NMDAR内化通过一步(161年- - - - - -163年]。这个基因,位于8 . 3,被家庭影响与精神分裂症(161年- - - - - -163年]。在后期精神分裂症患者的尾状核,组织免疫反应性磷酸酶是增加对控制患者(164年]。精神分裂症研究生物标记,特别是在全血,发现增加了精神分裂症患者的钙调磷酸酶的RNA表达。钙调磷酸酶因此成为一个有效的预测这种疾病的进展165年]。
几项研究已经表明NAAG-related基因的表达,GCPII mGluR3,减少背外侧前额叶皮层和海马在精神分裂症。NAAG是一种内源性mGluR受体激动剂和NMDAR拮抗剂。NAAG是肽神经递质在哺乳动物大脑中发现高浓度。是集中在突触囊泡释放在去极化calcium-dependent方式和GCPII代谢,膜结合肽酶。因此,减少GCPII表达会导致增加NAAG海马细胞的精神分裂症患者或模型。NAAG已被证明影响NMDARs优先。在啮齿动物CA1锥体神经元,NAAG浓度的增加导致显著减少诱发兴奋性突触后电流的NMDAR分量(EPSCs) [166年,167年]。
药物,NMDARs和精神分裂症之间的关系在最近的研究表明苯环己哌啶(PCP),非竞争性拮抗剂NMDARs,已被用来作为精神分裂症的药理模型大鼠/啮齿动物。卡式肺囊虫肺炎绑定到一个站点内的孔隙通道时,仅仅是可存取的通道是开放的;因此,对抗“use-dependent。“卡式肺囊虫肺炎是最早应用于外科麻醉。尽管其功效作为麻醉剂,广泛的临床使用是不可能的,因为手术后,病人出现幻觉,无序的演讲中,精神错乱,搅拌,迷失方向的行为类似于精神分裂症患者症状的报道。事实上,有证据表明,卡式肺囊虫肺炎可用于啮齿类动物产生的代谢模式,神经化学和行为变化类似于在精神分裂症患者(168年]。这给了大量的洞察过程基础疾病的病因,突出的潜在重要性NMDAR机能减退。
调查研究创伤性脑损伤和精神分裂症之间的关系表明,创伤性脑损伤的患者表现出精神疾病的症状与精神分裂症容易混淆后损伤(169年]。一般来说,精神障碍患者脑外伤引发的事件显示更少的阴性症状和MRI / CT研究还显示一个积极的发现(病变更本地化)169年]。在这些情况下,精神分裂症家族史是一个风险因素,特别是在男性(169年]。然而,类似于其他条件描述,机制慢性病理和急性事件之间的关系是未知的。
5.3。帕金森病
帕金森病是最常见的运动障碍的特点是静止震颤、刚性,动作迟缓,姿势不稳定。这些临床特征被认为是由于减少了纹状体多巴胺能输入,这是由于黑质多巴胺能神经元的损失(170年]。PD的发生在很大程度上是零星的,但家族PD与突变至少5个不同的基因(α体内基因LRRK2 -核蛋白、帕金DJ-1 PINK1,)。帕金,DJ-1 PINK1基因产物线粒体蛋白质需要保护神经元免受活性氧(ROS)和已被证明有必要防止介导的氧化应激(171年]。因为多巴胺诱导氧化应激在神经元,神经保护蛋白质的损失可以使多巴胺神经元特别容易受到氧化应激(172年]。
PD病理生理学与普遍dopamine-secreting神经元的变性过程在黑质致密部,随之损失的神经元投射到纹状体(173年,174年]。在纹状体以及其他大脑区域,LTP需要激活NMDARs [175年]。有趣的是,它已成为越来越明显,在纹状体棘神经元,NMDAR复杂也深刻地改变了在实验基础PD动物模型(大鼠和小鼠)176年]。早期的研究评估NMDAR丰富、成分和磷酸化在PD模型。dopamine-denervated纹状体,减少GluN1和GluN2B子单元被发现在纹状体膜,而大量的GluN2A持平(176年,177年]。此外,绑定GluN2B SAP102和SAP97 (MAGUKs蛋白质,这种规范的交付NMDAR亚基膜)在dopamine-denervated显著降低大鼠的减少导致GluN2B蛋白质含量在突触后密度(176年,177年]。
这已是不争的磷酸化状态NMDARs调节其功能特点、亚细胞分布,并锚定在生理和病理条件下质膜。CaMKII (Ca2 +/ calmodulin-dependent蛋白激酶II),突触可塑性的关键,和NMDARs tyrosine-dependent磷酸化后增加黑去神经,导致受体敏感(178年,179年]。此外,NMDAR子单元GluN2A和GluN2B与膜相关鸟苷激酶(MAGUK);这种交互控制他们的走私和集群突触网站(180年]。L-DOPA-induced模型的运动障碍,psd - 95, SAP97, SAP102减少突触后车厢的老鼠Parkinson-like病理学与sham-operated老鼠(181年]。这些动物的水平明显高于GluN2A子单元的突触后的网站,和GluN2B子单元的水平显著降低。这证据显示,贩卖GluN2子单元可能会改变在PD的早期阶段。使用肽扰乱GluN2B和MAGUK蛋白质之间的相互作用,本地化的GluN2B-containing NMDAR改变并允许调节动物模型的运动障碍的运动行为运动障碍(181年]。因此,开发治疗,调节贩卖GluN2可能缓解PD症状。有可能有遗传和外部因素导致PD的发病。人们已经发现,高水平的患者-核蛋白之前经历头部创伤发起和/或加速神经退化在PD (182年),但这些事件背后的分子机制是未知的。
有证据表明,创伤性脑损伤可以导致疾病发展和/或帕金森病的进展。与52393年一项研究创伤性脑损伤病人和113406个控制表明,创伤性脑损伤病人患帕金森病的风险超过44%伤害[5到7年之后183年]。另一项研究中,分析196年的医疗记录受试者发达PD(1976年至1995年),发现PD组明显比对照组更多的头部创伤的事件(184年]。在这项研究中,作者提出了三种不同的替代品,一个脑外伤后PD的起源:首先,在黑质神经元损失可能产生PD的以后发展的倾向;其次,脑外伤可能会破坏血脑屏障,允许引入免疫介质;第三,头部创伤可能引发错误折叠蛋白质的表达和后沉积在路易小体,类似于发生的β在广告184年]。最近,一篇回顾文献表明,头部外伤史,导致挫伤,与更高的患帕金森病的风险(185年]。双胞胎的研究表明,轻中度closed-head损伤可能增加的风险PD甚至几十年脑损伤后集(186年]。可以应用该模型图2 (b)PD的发病。这里,创伤性脑损伤加速神经退化造成的外观症状的恶化在早期的年龄。
5.4。亨廷顿氏舞蹈症
高清是一种进行性神经系统疾病引起的一种常染色体显性遗传突变。高清的症状包括异常打滚,舞曲动作,认知障碍,情绪障碍,其中许多之前的马达异常(187年]。高清的特点是纹状体功能障碍和神经退化受到多麸醯胺酸引起的扩张杭丁顿蛋白的蛋白质(计画)188年]。编码蛋白的基因CAG重复扩张计画受到多麸醯胺酸生产35重复以上导致HD,不再重复是与早期疾病发病有关。计和突变计画(mHtt)广泛表达于大脑;在小脑的最高水平,在高清地区幸免,而纹状体的水平相对较低(189年]。
认知障碍出现在HD患者发病之前公开的运动表现(190年]。此外,神经元和突触功能障碍之前许多年的人类和细胞死亡发生之前(191年,192年),或没有,细胞死亡在高清动物模型(193年]。NMDAR电流、表面表达,会增强高清转基因小鼠(9和11周之间194年),包含GluN2B单元的功能和贩卖NMDARs改变(195年]。突触NMDARs激活prosurvival通路,而extrasynaptic NMDARs触发细胞死亡(34]。在突触的平衡转向extrasynaptic NMDAR信号导致HD病理学、慢性extrasynaptic NMDAR封锁变弱mHtt-induced YAC128小鼠纹状体萎缩和运动学习赤字,转基因小鼠表达人类杭丁顿蛋白包含128 CAG重复扩张195年,196年]。此外,随着高架extrasynaptic NMDARs活动,细胞内Ca2 +生存或死亡信号通路夫妇也是管制在高清的早期。Ca的活动2 +端依赖蛋白酶calpain高架在发生前症状后期高清人类大脑纹状体组织和1-2-month-old YAC128老鼠(197年,198年]。总之,calpain强化HD-associated纹状体变性的裂开mHtt变成有毒的碎片和触发proapoptotic瀑布还存在与[199年,200年]。此外,prosurvival转录因子的活动分子减少1 -在纹状体组织和4 YAC128老鼠(195年]。当突触NMDAR信号促进活动分子,extrasynaptic NMDARs触发脱磷酸作用和失活的分子(34]。此外,长期抑制信号恢复的分子extrasynaptic NMDAR YAC128老鼠的活动(195年),这表明之间的联系extrasynaptic NMDARs和分子失活。同时增加extrasynaptic NMDAR活动和放松管制的胞内信号可能导致mHtt-induced纹状体变性。
药物,Dimebon已被建议作为一个工具在神经系统疾病的治疗,包括高清(201年]。Dimebon行动的可能机制之一是抑制NMDAR活动(201年]。
尽管没有高清与创伤性脑损伤的报道,glutamatergic假说符合高清背后的机制,和创伤性脑损伤可能恶化事件的发病的高清。
5.5。肌萎缩性脊髓侧索硬化症
ALS是一种致命的神经退行性疾病,其特征是肌肉萎缩,软弱,束状表明疾病的上、下运动神经元(MNs)。脊髓侧索硬化症的硬度是指侧列解剖标本,由于大规模的皮质脊髓束(胶质增生引起的退化202年]。肌萎缩性侧索硬化症发生在这两个家族(歧视,10%)和零星的(sALS, 90%)形式在临床上难以区分。越来越多的ALS-causing基因已经被鉴定和正在接受调查203年]。广泛表达酶铜2 +/锌2 +超氧化物歧化酶(SOD)是第一个这样的基因与ALS (204年]。SOD1突变是常见的歧视和sALS,最深度的研究。超过150 SOD1突变与歧视,通常出现在约20%的病例和存在于sALS病例的7% (205年]。其他基因识别在歧视alsin (ALS2) [206年),senataxin (ALS4) [207年),囊泡膜相关蛋白相关蛋白B (VAPB ALS8),等等(208年]。ALS的动物模型是转基因老鼠携带SOD1基因突变(mSOD1);这些动物都是一个有价值的工具研究病理机制的疾病恶化和退化MNs [209年]。
第一个迹象表明谷氨酸神经传递与ALS的发病机理的发现谷氨酸水平升高血浆和脑脊液(CSF)的ALS患者与健康对照组(210年]。这些最初的观察后,减少的最大传输速度高亲和力谷氨酸在脊髓突触体摄取准备ALS患者描述(211年]。在生理条件下,运动神经元,星形胶质细胞休息包围,突触glutamatergic输入接收的下行纤维。释放的谷氨酸突触前神经元刺激其突触后神经元上的受体产生兴奋性突触后电位,导致神经可塑性。神经传递素的作用最终终止干预的胶质谷氨酸转运蛋白,然后拿起谷氨酸为星形胶质细胞(212年,213年]。在ALS,突触前兴奋过度产生过多的谷氨酸释放从突触前神经元214年]。此外,同时发生减少胶质谷氨酸转运体的表达GLAST / GLT1确定病理细胞外谷氨酸的浓度增加突触间隙(215年]。这产生一个过度刺激的谷氨酸受体的突触后神经元的细胞会(参见下面的机制)上的并发失败线粒体和内质网应激等因素216年,217年]。所有这些事件的发生会导致细胞死亡。
迄今为止对ALS脊髓神经元兴奋性的研究一直局限于细胞培养和新生儿有专门看着AMPAR-mediated水流和神经兴奋过度主要由Na+电流。然而,ALS病理学NMDARs的贡献是证明在mSOD1老鼠的一项研究调查是否NMDARs扮演一个角色在脊髓中间神经元产生的破裂活动增加218年]。他们的研究结果表明,NMDARs脊髓中间神经元上的一个潜在来源过激励的MNs随着疾病的进展。的overactivation NMDARs导致线粒体膜去极化和线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物),ROS生产和半胱天冬酶激活(219年]。线粒体钙2 +积累和随后的释放是一个关键的步骤,急性谷氨酸会(216年,220年),导致未能维持intraneuronal Ca2 +浓度。过多的钙2 +通过NMDARs涌入影响线粒体然后引发细胞凋亡级联,导致ALS-related MN死亡(221年,222年]。Mitochondria-mediated细胞凋亡与MN变性和注射的参与mPTP药物已被证明是一个活跃的球员在肌萎缩性侧索硬化症(MN死亡的机制223年,224年]。因此,mPTP-driven glutamatergic会被观察到在脊髓glycinergic中间神经元和MNs与ALS有关神经退化(225年]。Ca2 +中介会在神经丝aggregate-bearing MNs在体外主要是一个NMDAR-dependent过程,需要caspase-3激活(226年]。顺序激活caspase-1和caspase-3 MNs和星形胶质细胞中观察到轴承mSOD1形式(227年]。这些观察结果支持在ALS glutamatergic / excitotoxic机制模型。
ALS和头部创伤之间的关系的分析发现,重复的头部受伤与ALS在美国人口的风险更高228年]虽然最近的一项研究没有找到一个头部受伤和ALS之间的联系。在这项研究中,进行线性回归确定头部受伤是ALS的月平均下降的预测使用功能评定量表——(ALSFRS-R) [229年]。在这项研究中,24 ALS患者创伤性脑损伤和76年ALS患者相比控制。描述大脑病变τ病理学和广告也显示没有组之间的差异229年),产生争议的结果。荟萃分析后另一个最近的报告发现,轻度创伤性脑损伤与发展相关的神经系统疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症(230年]。需要更多的研究来研究创伤性脑损伤和神经系统疾病之间的关系。
5.6。重度抑郁症
重度抑郁症(MDD)是一种精神障碍,影响全世界数以百万计的人。个人对抗这种疾病通常都有很高的复发,持续残留症状,功能障碍,减少福利。抑郁症患者自杀有很高的敏感性,部分原因是由于压力引起的并发症231年]。药物有重要的实用程序在稳定情绪和许多个人的日常功能。然而,只有三分之一的患者显示相当大的改进标准的抗抑郁药两个月后,这些药物与一些相关的副作用232年,233年]。
目前治疗抑郁症增加生物胺的水平,如去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5 -羟色胺(5)通过各种机制包括抑制降解或阻塞再摄取的神经递质231年,234年,235年]。NMDARs收到了特别关注,因为他们的重要作用在精神疾病236年]。几种类型的抗抑郁效果已经证明了NMDAR拮抗剂在不同的动物模型(237年]。这些对手包括竞争性和非竞争性拮抗剂和部分在马钱子碱不敏感甘氨酸受体,受体激动剂和拮抗剂在聚胺结合位点。mk - 801 (use-dependent通道阻滞剂或非竞争性拮抗剂)和37849(竞争对手)本金保证产品显示抗抑郁性能在临床前研究中,单独或结合传统抗抑郁药(236年,238年,239年]。此外,克他命非竞争性NMDARs拮抗剂和卡式肺囊虫肺炎的衍生物被发现生产快速、强劲和持久的临床抗抑郁作用[240年,241年]。因此,看来NMDAR拮抗剂可能改善的关键开发新一代治疗抑郁症。
几项研究在遭受头部创伤的孩子展示几个障碍甚至在成年期(242年]。的光谱紊乱包括多动症,行为问题,社会和情感焦虑和抑郁等问题(243年,244年]。几项研究已经确定了创伤性脑损伤作为发展中抑郁症的危险因素(245年,246年]。一些药理方法已经被使用247年- - - - - -249年),但大脑细胞机制改变尚未解决。
6。结论和讲话
在本文中,我们已经讨论了当前文学的上下文中对创伤性脑损伤的后果几个神经疾病。虽然是鲜为人知的细胞机制,疾病进展NMDARs的贡献似乎把这些不同的疾病与常见的后果鉴于会NMDARs的作用,神经元和突触损伤。大部分的信息集中在AD和PD,但研究强调glutamatergic传播的角色已经确定对谷氨酸假设其他疾病。
NMDARs physiopathological事件,矛盾的贡献之间的平衡的有益和有害的影响,似乎是一个非常有吸引力的目标集中在寻找分子数神经系统疾病。
在本文中,我们集中我们的注意力在代表慢性和急性病NMDARs和glutamatergic传输有一个角色控制受伤神经元的最终目的地强调常见的急性毒性机制条件和慢性疾病(图2(一个))。我们已经回顾了生物医学背景表明,创伤性脑损伤能够产生损害,导致在底下的慢性病的早期发病(图2 (b))。我们建议NMDAR分布起着关键作用在这些慢性疾病的加重。改变在广告NMDARs的分布,PD,高清,ALS创伤性脑损伤后的沉淀是广泛的损害。Extrasynaptic NMDARs有大量可以激活谷氨酸溢出导致钙超载会引起,神经损伤和死亡。信号与中间步骤也改变,特别是信号由钙和串扰与多个通道,提供一系列假定的治疗靶点调节神经毒性由NMDARs。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
这个工作是通过拨款支持洋底Nacional de Desarrollo Cientifico,学府(Fondecyt) 11121206 WC和四面八方Asociativo CONICYT (anillo ACT1411)和博士前的奖学金CONICYT FJC。