哺乳动物耳蜗毛细胞再生和带状突触改革

文摘

毛细胞(高碳钢)内耳的感觉校长细胞,在听力和平衡起着重要的作用。高碳钢的螺旋器易受噪声、耳毒性的药物,和感染,从而导致永久性听力损失。最近高碳钢的方法再生提供新的方向寻找传感器神经耳聋的治疗。有听力正常功能,必须经过神经移植的神经纤维再生高碳钢和改革丝带与螺旋神经节神经元的树突突触神经再生。在这次审查中,我们讨论了在HC再生研究进展,突触可塑性,哺乳动物内耳神经移植新再生高碳钢。

1。介绍

哺乳动物高碳钢损失由噪声创伤,耳毒性的药物,或感染是耳聋的主要原因1]。高碳钢在哺乳动物内耳,与无脊椎动物如鸟类和鱼类,不接受自发再生,尽管前庭支持细胞(SCs)保留能力有限划分(2,3]。HC再生的有两种方法:(1)围绕SCs的直接分化转化,直接改变细胞命运和高碳钢和(2)诱导增殖反应的SCs mitotically分而进一步区分以取代损坏的高碳钢(4- - - - - -6]。有不同数量的基因和细胞信号通路参与这两个机制,仍然具有挑战性的理解下面的分子机制的头发细胞再生。几项研究显示神经移植后再生高碳钢HC再生(6- - - - - -8]。然而,新再生的神经支配高碳钢仍然需要确定在各种各样的听力损失。

2。柯蒂氏器官的解剖和功能

螺旋器,也被称为螺旋器官,是螺旋结构的基底膜蜗管。螺旋器的感觉上皮由高碳钢和SCs。高碳钢,可以分为内部高碳钢和外高碳钢,感官受体细胞的机械敏感的头发束声波产生的机械力转化为神经冲动。高碳钢SCs包围,与耳蜗神经纤维通过形成突触连接。有几种类型的SCs,如支柱细胞和趾骨的细胞。支柱细胞可分为内部和外部支柱细胞发现中间的内部和外部分别高碳钢。顶部和底部的内部和外部支柱细胞结合,但中间分离,形成两个边的三角隧道。横向的内部和外部高碳钢行,内在和外在指骨的细胞(也称为Deiters的细胞)居住。手指像投影Deiters的细胞与外柱的顶端细胞紧密连接形成一个薄,网状膜,也称为网状层。外的静纤毛高碳钢紧密有界槽网状层的网格。 The reticular layer constitutes fiber and matrix and is found below the tectorial membrane. HCs are sensory cells, and they do not contain axons and dendrites. Instead, the basolateral surface of HCs form afferent synaptic contacts with the axonal terminals of the eighth nerve and receive efferent contacts from neurons in the brainstem. There are about 25,000 to 30,000 auditory nerve fibers connected with HCs. These fibers originate from bipolar spiral ganglion neurons in the modiolus, whose axonal terminals form synaptic connections with the ribbons at HCs and the dendrite forms connection with cochlear nucleus neuron (Figure1)。

螺旋器作为听觉受体。声波经过外耳道和鼓膜到达;这些振动鼓膜传播的卵圆窗听觉鼓膜,导致在前庭阶外淋巴进一步将这些振动传递到前庭膜和在耳蜗内淋巴导管。同时,在前庭阶外淋巴的振动可以传播到鼓阶通过蜗孔,导致基底膜共振。由于不同长度和直径的听觉纤维基底膜的不同部分的不同频率的声波共振的基底膜的不同部分。相应部分的振动导致高碳钢接触盖膜,静纤毛弯曲,和高碳钢变得兴奋地把机械振动成电励磁,最终进一步传输中央听觉神经产生听觉。

3所示。毛细胞再生

螺旋器港口高碳钢,很容易感染和许多药物如氨基糖苷类抗体,例如,链霉素、新霉素和化学治疗剂顺铂。最重要的是,可以破坏高碳钢声创伤。在脊椎动物,如鸟类,相同耳毒性的药物或受到噪音、内耳感觉高碳钢可以再生自发并最终取代受损的高碳钢,从而保持和恢复感觉上皮的功能(5,9]。然而,在哺乳动物中,自发的HC再生体内只有被确认在新生儿cochleae和再生高碳钢的数量很低;因此,听力损失是永久性的哺乳动物(10,11]。人们认为哺乳动物内耳高碳钢和SCs源自共同的前体细胞和一些研究报道表明,SCs成为高碳钢当微环境变化时,如损坏高碳钢和特定基因的激活;SCs可以继续分化形成高碳钢(12,13]。因此,目前的一些SCs更普遍公认为祖细胞再生高碳钢。目前,鉴于哺乳动物起源和再生的高碳钢,主要有两种机制SCs的高碳钢再生,一个是有丝分裂的SC,另一个是分化转移(4- - - - - -6]。在有丝分裂中,SCs可以划分,然后他们的女儿在某些部分细胞进行区分为高碳钢。在分化转移,SCs直接进行表型转换,因此transdifferentiate HC无有丝分裂。许多研究已经完成,说明的重要因素,参与HC分化的过程,如Atoh1 p27Kip1、Rb。此外,细胞信号通路,如切口,Wnt, FGF信号通路,在HC再生(图发挥了重要的作用2)。

Atoh1 bHLH分化因子,有关机械感受器和感光的形成果蝇(14,15]。胚胎发育中小鼠耳蜗的upregulation Atoh1高碳钢的数量增加,7,16]。新生儿耳蜗的老鼠,upregulation Atoh1可以激活SCs分化形成更多的高碳钢(17- - - - - -19]。然而,在未受损的和成熟的cochleae, SCs的分化能力显著下降时评估转基因老鼠或通过直接接种病毒(20.]。考虑Atoh1基因的重要作用在高碳钢的发展,各种研究集中在监管Atoh1生产高碳钢的受损,成熟的耳蜗。据报道,在豚鼠耳毒性的损伤后,未成熟的高碳钢通过调节再生Atoh1的异位表达和听力功能在一定程度上(获救21]。然而,其他的研究也发现,这种方法再生的功效高碳钢可能有限,和Atoh1表达式后的规定时间损失是依赖22,23]。此外,它已经表明H3K4me3 / H3K27me3二价染色质结构对Atoh1的作用至关重要,这是观察到Atoh1 SCs的轨迹,和可能会给一个解释为什么这些细胞可以保持能力transdifferentiate高碳钢(24]。

一些细胞周期蛋白/ cyclin-dependent-kinases (CDKs),包括p27Kip1、动态感觉上皮中表达(25,26]。在哺乳动物的胚胎发育耳蜗,prosensory细胞开始表达p27Kip1从顶点到基地(25,26]。p27Kip1基因在小鼠耳蜗结果中断正在进行的细胞增殖在产后和成年小鼠螺旋器(25,27]。尽管这种方法部分保持prosensory细胞增殖的能力,细胞生产过剩会导致柯蒂氏器官功能障碍,从而导致听力损失(25]。这些研究表明,适当的表达水平p27Kip1是必要的维护正常数量的高碳钢和SCs。nonmammals相比,哺乳动物的螺旋器完全缺乏的现象SCs重返细胞周期(28- - - - - -30.]。成熟的哺乳动物的螺旋器的一个原因不能复制高碳钢,因为SCs mitotically出生后静止。当p27Kip1基因删除在SCs新生儿耳蜗,这些SCs增殖,但不能分化成高碳钢(31日- - - - - -33]。有丝分裂细胞的数量明显减少在成熟的耳蜗相比,新生儿耳蜗(31日- - - - - -33]。当p27Kip删除在新生儿耳蜗的高碳钢,这些自主高碳钢重新进入细胞周期和再生新高碳钢;这些新生成的高碳钢存活到成年年龄不影响听力功能(34]。这些发现揭示了一个新的途径直接诱导再生更新的扩散能力在哺乳动物幸存的高碳钢螺旋器。

是一种视网膜母细胞瘤蛋白,编码的视网膜母细胞瘤Rb1基因。它扮演了一个角色在细胞周期出口,分化,和生存35,36]。已经表明,目标删除Rb1允许他们进行细胞周期,成为高度分化和功能表明感觉上皮细胞的分化和细胞分裂并不是相互排斥的6,37]。然而,由于扩散Rb1删除是年龄相关的最终结合耳蜗高碳钢凋亡[38,39]。此外,Rb1是必要的诱导增殖的差别瞬态对这些成人耳蜗,也一起Rb1删除其他策略,如表观遗传修饰和重组需要进一步研究以再生高碳钢在成熟的耳蜗。

诺信号通路在哺乳动物耳蜗的发展扮演多个角色。HC的精确形成镶嵌结构和SC是由侧抑制通过Notch信号通路的动态表达式(40- - - - - -42]。高碳钢分化的过程开始时,prosensory细胞选择成为HC或SC的精确调控下侧抑制通过Notch通路。高碳钢发生的分化表达切口配体和激活邻近SCs Notch信号通路,从而阻止他们获得HC的命运。最终,HC的镶嵌结构和SC形成。此外,在切口配体的生殖系删除Jag2或Delta-like 1 (Dll1), HC数量增加为代价的SCs [43,44]。在类似的方式,当切口/ Jag2 Dll1压制在胚胎发育早期,prosensory细胞增殖成为长期与内耳的正常控制(43,44]。相反,prosensory域的形成切口时阻止受体Notch1是有条件地淘汰;同时,有增加数量的高碳钢和伴随的已故的SCs [43]。这些发现证明了Notch通路中扮演重要角色的规范正常prosensory域和调节高碳钢的分化不同级别通过不同的配体和受体的结合。此外,陷波抑制的影响也一直在探索在HC的再生过程。据报道,SCs可以transdifferentiate高碳钢切口抑制剂处理时的新生儿哺乳动物耳蜗(45- - - - - -47]。巧合的是,这种药物的方法产生更少的高碳钢和成熟的哺乳动物耳蜗受损(48,49),这些新再生高碳钢是通过直接分化转移SCs [45- - - - - -49]。总的来说,这些发现表明,SCs的扩散和HC分化包括协调可能需要螺旋器的再生和功能恢复。

Wnt广泛表达,在脊椎动物和无脊椎动物进化保守动物组织。Wnt在多个生物过程扮演着重要角色,如发展、增殖,新陈代谢,调节干细胞。Wnt信号途径的激活通过β-连环蛋白过度保护对新霉素高碳钢侮辱(50]。cochleae体外培养时,添加Wnt抑制剂防止prosensory细胞的增殖和分化成高碳钢(51]。相反,当提供Wnt信号活化剂导致增加prosensory细胞的增殖和高碳钢(51]。这些研究表明,规范化Wnt信号通路在调节中扮演重要角色prosensory细胞的增殖和分化的高碳钢在耳蜗的发展。此外,当β-连环蛋白切除耳蜗发育期间,这是一个典型Wnt信号通路的关键基因,prosensory细胞的增殖明显减少和高碳钢的大量减少52]。最近的研究发现,积极的SCs Lgr5就再生能力的前体细胞高碳钢在特定条件下(13,53]。新生儿cochleae的哺乳动物,Wnt目标基因表达Lgr5就SCs的子集(支柱细胞内指骨的细胞,Deiters细胞)[54),这些内生Lgr5就+细胞维持有丝分裂静止。Wnt信号通路的表达水平,包括监管Lgr5就通过Bmi1[的表达55]。当孤立的单个细胞用流式细胞仪和体外培养,他们成为增殖和转化成HC-like细胞(13]。此外,孤立+ SCs Lgr5就显著增加Atoh1表达式和HC-like细胞的数量的Wnt信号通路受体激动剂(53]。此外,据报道,扩散能力在顶端阳性细胞Lgr5就高于基底(转56]。条件超表达β-连环蛋白的新生儿转基因小鼠耳蜗显著增加的比例增生性支持细胞(13,53]。之前的研究显示,内部支柱细胞更敏感的β-连环蛋白的过度,也可以上调Atoh1的表达水平57]。这些研究表明,Wnt /β-连环蛋白信号通路参与了SCs的增殖反应新生儿哺乳动物和Wnt和等级之间的交互信号通路在内耳(很重要46,58]。更加让人觉得振奋。广泛SCs扩散紧随其后的是有丝分裂高碳钢一代可通过基因重组的过程,包括β-连环蛋白激活、Notch1删除,Atoh1超表达。(59]。

FGF信号通路是重要的在内耳发育和形态发生。它与耳板的感应和耳vesile[的发展60- - - - - -62年]。当FGF受体1 (Fgfr1)是在内耳基因删除,增生性prosensory细胞的数量减少导致降低高碳钢和SCs [63年,64年]。据报道,Fgf20,候选人Fgfr1的配体,可能是Notch信号通路的下游目标(42]。添加Ffg20救援陷波抑制引起的异常prosensory规范(42]。Fgf20表达的差别,对这些不会引起前庭功能障碍,这表明Fgf20可能在耳蜗高碳钢相关规范。此外,它是确定Fgf8, Fgf3是必要的细胞(发展的支柱65年,66年]。到目前为止,在HC再生FGF信号通路的功能是探索小囊的鸡肉和斑马鱼侧线。当SCs强劲激增,Fgf20和Fgfr3的表达水平降低(67年]。发现Fgfr3的表达水平下降的耳蜗鸡肉和斑马鱼侧线的68年,69年]。然而,在受损,未损坏的哺乳动物耳蜗增加观察Fgfr3表达式(70年]。综上所述,这些研究表明,FGF信号通路中发挥着重要作用的规范prosensory细胞和分化的高碳钢和SCs在开发期间,但在HC FGF信号再生的功能仍是未知数。

4所示。带状突触改革和再生毛细胞的再生

的确,高碳钢的再生主要是恢复听力的重要和关键的问题和平衡功能。再生的新生成的高碳钢和螺旋神经节神经元之间的突触联系也是必需的。据报道,当暴露于过量的噪音、高碳钢和螺旋神经节神经元都敏感。在哺乳动物中,螺旋神经节神经元也从伤病中恢复过来(71年,72年)和听觉神经纤维通常退化后耳毒性的侮辱,包括噪声损伤和耳毒性的药物。退化的过程中被发现。起初,无髓鞘的终端树突内螺旋器消失(数小时内),紧随其后的是外围的缓慢退化骨性螺旋板的轴突(天,周内)。然后,螺旋神经节细胞的身体和他们的中央轴突组成耳蜗神经(在周月和长)退化在过去。因此带状突触和螺旋神经节神经元的再生结合高碳钢治疗听力损失是很重要的。

高碳钢的神经支配是复杂的过程。哺乳动物耳蜗内高碳钢声音感知的关键组件。内HC传送信号,螺旋神经节神经元的神经纤维通过改变机械信号声音引起的电化学信号。另一方面,外部HC与声音信号的放大。听觉神经系统,有两种功能神经元群体作品以不同的方式来传递声音信息。在成年小鼠耳蜗,大约有800的高碳钢,只受5 - 30型螺旋神经节神经元支配的纤维。这些类型的螺旋神经节神经元的主要编码器听觉信号,构成几乎95%的神经元总人口(73年- - - - - -75年]。相比之下,II型螺旋神经节神经元构成大约5%的神经元总人口的大约2600外高碳钢(几乎每纤维1 - 2外高碳钢)(76年)(图3)。II型螺旋神经节神经元的神经支配外高碳钢可能给感官反馈作为神经控制回路的一个组件,包括抑制olivocochlear传出神经支配外HC和I型螺旋神经节神经元的突触后区域内HC的地区。成熟的螺旋器收到广泛的传出神经支配通过横向olivocochlear (LOC)剑头的输入和I型螺旋神经节神经元的树突内螺旋丛地区通过内侧olivocochlear (MOC)束投影外高碳钢(76年)(图3)。这种重组发生之前听到第一个产后一周的开始。有三个不同的阶段形成和发展的内在和外在的传入神经纤维支配高碳钢(77年]。从胚胎18至产后每天0,两种传入神经纤维开始扩展和神经突生长对高碳钢。从产后第0天到第三天,这些传入的神经突纤维开始提炼形成外螺旋束,这刺激活动外高碳钢。从产后第三天到6天,轴突和突触结构的I型螺旋神经节神经元收回向外高碳钢和修剪,消除神经支配外高碳钢和I型螺旋神经节神经元之间,虽然保留了内心的HC的神经支配I型螺旋神经节神经元。此外,多种因素和信号通路研究开发和再生过程中内HC带状突触,如神经营养因子,荷尔蒙信号,血小板反应蛋白,Gata3-mafb和Foxo3网络(78年,79年]。

之间的神经传递内心的高碳钢和I型螺旋神经节神经元和外高碳钢和II型螺旋神经节神经元由带状突触传递,这是至关重要的声学信息的准确的编码(76年,80年]。带状突触的关键组件是glutamatergic突触复合体,由突触前丝带和突触后密度。这种传入带状突触可以迅速释放神经递质和同步81年]。突触前丝带在内耳基底膜被发现在对面的树突突触后谷氨酸受体的传入纤维。突触前丝带定居在高碳钢的活跃区电子致密带的配置。应对不同的声学信号时,突触前丝带同步发布多个囊泡快速和高时间分辨率(82年- - - - - -84年]。突触后树突的传入纤维,兴奋性神经传递是由AMPA-type谷氨酸受体(85年]。

近年来,HC再生了某些成就;因此,新生成的神经移植术高碳钢和带状突触的改革迫切需要恢复听力和平衡功能。耳蜗带状突触内在自发再生能力有限(86年- - - - - -88年]。早前的研究报告指出,当在新生儿cochleae受损老鼠,SCs的高碳钢自发再生,但内细胞标记水泡谷氨酸转运体VGlut3中没有检测到这些新再生高碳钢(10]。Notch1信号通路时应对诱发异位高碳钢,神经纤维的横向边缘检测到标记Tuj1螺旋神经节神经元,而突触标记synaptophysin之间发现新的高碳钢和螺旋神经节神经元细胞区域,毗邻新高碳钢但synaptophysin信号较弱,表明新高碳钢和神经细胞之间的突触结构不完全成熟89年]。的删除p27Kip1诱导再生新的高碳钢和这些高碳钢沾espin (stereociliary包),c端绑定protein-2 (Ctbp2;带状突触),和III类beta-tubulin (Tuj1;神经纤维支配)。然而,产后的一部分派生内在高碳钢是负数VGlut3(突触传递)标记34]。删除p27Kip1改革在某种程度上“突触结构”。虽然在成年小鼠听力功能正常,突触联系的功能改革仍不清楚。HC的异位表达Atoh1诱导再生,突触标记,CSP, synaptophysin, synaptotagmin 1检测到新生成的高碳钢的基底。尽管一些突触标记被发现在新再生高碳钢和神经元联系,正常的突触丝带还没有(18]。

达到一个更好的神经支配的新生成的高碳钢,带状突触的再生主要是重要的。最近,许多因素和信号通路被发现在促进轴突再生和突触改革中发挥作用(90年,91年]。synaptotrophic因素是最知名的因素。neutrophin家族的成员,如神经生长因子(神经生长因子),脑源性神经营养因子(BDNF), neurotrophin-3 (NT3)和neurotrophin-4/5 (NT-4/5)是参与带状突触的形成,促进突触再生过程(92年- - - - - -95年]。脑源性神经营养因子受体及其先天性TrkB NT-3和耳蜗的先天性受体检测(96年]。据报道,BDNF与NT-3因素至关重要的生存感觉神经元和神经纤维的起始扩展对耳蜗和前庭感觉上皮的97年]。在新生儿哺乳动物内耳,BDNF的删除或NT-3造成的具体损失带状突触在耳蜗和前庭,分别造成听力损失和前庭功能障碍(98年,99年]。耳毒性的药物损伤后,BDNF和NT-3促进螺旋神经节神经元的神经移植培养cochleae和表达了突触后标记(One hundred.]。此外,很可能NT-3更重要比BDNF(带状突触噪声暴露后99年]。支持细胞衍生NT-3促进带状突触的再生和有助于耳蜗功能的恢复78年,One hundred.]表明神经营养因子是重要的形成突触后密度和带状突触损伤后再生。谷氨酸是另一个重要的synaptotrophic因素(One hundred.]。在deafferented螺旋器,新生成的树突突触联系的螺旋神经节神经元显著减少Vglut3删除小鼠与正常对照组相比,表明适当的释放的谷氨酸发射机是重要的突触联系体外再生(One hundred.]。然而,在突触谷氨酸再生的体内作用仍不清楚。此外,培养之间的联系产生螺旋神经节神经元和去神经的高碳钢进行评估,发现突触后密度蛋白psd - 95 immunopositive和直接面对HC丝带One hundred.]。神经营养因子,BDNF NT-3,显著增加新突触的数量。考虑到突触形成的活动,这些神经营养因子揭示潜在的促进突触再生新再生高碳钢。

5。结论

近年来,越来越多的人关注全球HC再生和突触可塑性和取得的巨大成就已经揭示了哺乳动物的听觉功能恢复机制和策略(10,13,59,101年]。不同级别的HC再生可以通过调节因子和信号通路,在发展建设过程中发挥着重要作用的哺乳动物内耳23,34,48,59]。突触和神经纤维相关标记检测到新再生高碳钢(10,34,89年]。然而,我们仍然很远离恢复听力功能受损的内耳。新生成的成熟和生存高碳钢仍具有挑战性。此外,成熟的神经移植再生高碳钢和改革带状突触的功能仍然是一个开放性的问题,如静纤毛之间的联系和耳蜗,重组传入神经支配的I型和II型螺旋神经节神经元,和基础耳蜗外毛细胞的相互作用积分放大。获得一个可行的治疗选择未来毛细胞再生的病人患有听力损失,的理解再生毛细胞的再生和改革带状突触的功能是至关重要的,它还有待探索和开放的问题。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突存在。

作者的贡献

小玲Lu和Yilai蜀贡献同样这项工作。

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