文摘
研究基因×环境,以及在精神分裂症上位相互作用,提供了重要的见解的复杂etiopathologic基础精神分裂症。这也增加了我们对角色的理解的障碍和易感基因是一个重要的考虑,我们寻求遗传进展转化成新型抗精神病治疗的目标。综述总结数据因涉及基因×环境交互的造型研究精神分裂症通过临床遗传模型。依据协同效应的表达schizophrenia-relevant表型将讨论。提出有效的和多因子的临床前模型是识别关键领域的重要工具,以及潜在的机制,收敛的遗传和环境危险因素,在精神分裂症和他们互动。
1。介绍
精神分裂症是一种精神疾病的特点是多方面的精神病理和功能障碍1- - - - - -5),欧洲精神障碍患病率估计(包括精神分裂症)的1.2%6,7]。这种衰弱疾病的特点是异构的阳性症状(幻觉,妄想,认为障碍),阴性症状(方案中,限制影响,贫困的言论和不合群),和认知功能障碍(如工作记忆缺陷,执行功能,和注意力障碍),通常出现在青春期后期和成年早期。抗精神病药物目前可用的和常用的有效的对阳性症状包括幻觉和妄想,但与明显的副作用,对合规(产生负面影响4,8),没有什么有益的影响对负面或认知症状,而且不是有效的在所有的病人9]。
精神分裂症也是一个高度遗传的神经发育障碍,积极的发展和表达或精神病症状最好视为标志着pathobiological级联的结果,起源于早期大脑发育(4,10]。研究在过去的十年里大大先进我们对精神分裂症的遗传基础的理解,确定风险位点,说明生物遗传风险的合理机制授予(11),但仍有许多未知的(9]。众多的因素包括,但不限于,基因基因××环境(G×E)和基因(G×G)交互,表观遗传修饰,和相当大的异质性在遗传和表型水平上,使我们理解这些基因的功能紊乱和遗传进展到小说的翻译生物处理目标(12,13]。G×E交互在精神分裂症可能反映了反应的基因控制保护或不利的环境因素,以及上下文相关的表型表达。然而,最近的文章强调了挑战与选择适当的统计方法确定G×E交互在精神分裂症和其他神经精神障碍14,15]
采用和双生子的研究证实精神分裂症有很大的遗传成分(16与风险)开发精神分裂症或相关精神障碍与遗传相似度呈正相关17]。然而,双胞胎的研究表明,精神分裂症患者进行病因学贡献不超过50%的基因表明发展和环境因素也发挥重要作用[9]。流行病学研究表明,多样性因素包括产前感染/免疫激活,父亲年龄,营养不良,hypoxia-related产科并发症,虐待和儿童/青少年社会压力和大麻有关这种疾病的风险增加发展(2]。提出了“支安打”模式,两个重要的时间窗口与早期大脑发育和成熟在青春期有被认定为特别敏感时期接触不良环境事件,这可能最终导致schizophrenia-relevant生物后遗症[18]。
最近的全基因组关联研究(GWAS)分析已经确定了多个常见精神分裂症风险等位基因,每个贡献小的影响,尽管他们提供了混合支持一些更突出的常见风险等位基因在病例对照和家庭遗传关联研究5,19,20.]。此外,发现微变化和拷贝数变异基因拷贝数异变在精神分裂症突出的贡献和影响稀有和高度渗透的等位基因在赋予精神分裂症遗传风险(21,22]。如果多次轰假说实际上是一个潜在的精神分裂症模型在大多数情况下,它可能会涉及的单核苷酸多态性(snp),罕见的渗透突变,和环境因素(23]。大量的G×E交互研究精神分裂症患者都集中在一个候选基因与一个特定的环境暴露交互。因为这些研究一个特定的假设之前,它们可以用温和的样本量调查。最近的评论G×E交互在精神分裂症的临床和临床前研究然而高亮显示的相对缺乏相关临床资料,指出讨论的几个动物模型在目前的审查也因此选择G×E操作基于遗传和环境因素的组合(a)的独立与精神分裂症相关,但不是在组合,和/或(b)目标共同的生物学途径与精神分裂症有关,例如,干扰多巴胺(DA)传播(24- - - - - -26]。
G×E在精神分裂症也可能采取的形式的交互环境因素影响DNA甲基化,通过表突变产生的基因表达的变化(27,28]。表观遗传因素是一个重要的机制环境风险因素的负面影响可能会影响基因的表达。这个话题曾详细讨论有关精神分裂症(例如,27])和精神分裂症的遗传模型28]。一个明显的例子是先进的父亲年龄(APA),它已被证明是精神分裂症的危险因素(29日),以及其他不良神经发育结果(注意缺陷多动障碍(ADHD), 30;自闭症谱系障碍(ASD), (30.])。该领域的主要假说假设与年龄相关的积累新创父亲的精子DNA的突变(31日),越来越多的证据表明,这些细胞的表观遗传变异也可能涉及(32,33]。
目前的审查将寻求总结最近的研究已进行造型G×E交互在精神分裂症使用临床遗传模型,主要是本构基因敲除和转基因线。将会有一个强调总结证据psychosis-relevant特性模型,连同任何证据mechanistic-based审讯的潜在病理生理学。
2。精神分裂症的遗传基础
双胞胎和采用的荟萃分析研究表明,遗传占大约70%的精神分裂症疾病风险(34),风险的大小差别很大,从相对温和的几率为常见的遗传变异实质性风险由于罕见变异。罕见的染色体的删减和复制可以增加疾病的风险,风险增加的幅度明显大于观察常见变异(35- - - - - -37]。
GWAS数据涉及几个候选基因与一个强大的链接的病理生理学紊乱,而质疑的影响迄今为止突出敏感目标(例如,disrupted-in-schizophrenia-1(DISC1),neuregulin 1(NRG1))(38]。最近的分析已经确定108年同意位点导致精神分裂症的风险;具体来说,精神基因组联盟(包括)协作的分子遗传学研究,近37000名精神分裂症患者和113000名健康对照确认83年的小说《风险标记和复制现有标记(2539]。研究指出尤其是基因在神经发育,免疫应激反应,glutamatergic神经传递,和DA D2受体的活动。
拷贝数变异分析检测结构变异形式的亚微观的删减和复制的DNA发现罕见新创和遗传变异,赋予高患精神分裂症(比值比= 3)(40]。一个外显子组测序的研究涉及2536例精神分裂症患者和2543名对照显示出多基因负担主要起源于罕见的10000年(小于1),颠覆性的突变分布在许多基因(41]。这些作者能够检测到几个小和高浓集,特别是相关的基因n -甲基- d (NMDA) receptor-associated突触后密度- 95 (psd - 95)蛋白复合物,activity-regulated细胞骨架——(电弧)相关的蛋白质相互作用的蛋白质和脆弱×精神发育迟滞(FMRP)目标42]。
重要的是,一些遗传因素与精神分裂症的风险增加也显示协会更广泛的表型包括双相情感障碍、抑郁症、多动症、自闭症(43),这表明临床重叠这些障碍可能在一定程度上反映了一个共同的遗传基础。在最近的一次联合GWAS 19779双相情感障碍和精神分裂症病例和19423控制,除了直接比较GWAS的7129例精神分裂症病例和9252双相情感障碍病例,先前确定的作者识别五个地区达到全基因组意义以及小说轨迹(44]。这些作者报道之间的显著相关性双相情感障碍多基因风险评分和躁狂患者的精神分裂症的临床维度。部分重叠的疾病通路可能解释共同症状诊断,以及多个诊断病人内(45]。
3所示。G×E交互在精神分裂症的突变模型
遗传风险之间的相互作用和环境压力出现在生命的不同阶段发展的重要精神分裂症(46- - - - - -48]。临床基因模型提供了工具来评估基因的相对贡献,受到环境病原体,和他们互动,发展schizophrenia-relevant表型(25,48,49]。临床前模型G×E交互与精神分裂症相关,通常是研究流行病学相关的表型结果还转化有效,实验操作各种候选基因突变模型(50,51]。结合环境挑战与基因突变可以产生保护性和不利影响。已经指出,可能产生这样的结果应该被纳入研究设计,只关注一组有限的判断指标措施可能排除的可能性报告这样意想不到的和复杂的双向结果(28]。尤其是上下文共享遗传基础的证据基础几个主要神经精神障碍,发现小说行为表型的临床前模型G×E相互作用有可能通知我们关于环境的角色唤起患者不同的临床结果相同的突变。
时间的环境的侮辱是一个重要的因素,需要考虑在开发和评价的G×E模型。突变模型G×E交互在精神分裂症的研究通常涉及到在特定时期的大脑发育环境操作(例如,怀孕早期或青春期)对精神分裂症的发病机理被认为是重要的。这些早期大脑发育的关键时期对应于(前置、邻近和产后早期)或更高(青少年)阶段人类[52,53]。
虽然许多研究下面讨论,旨在模拟G×E交互涉及精神病在动物模型中,主要由描述性分析,越来越多的研究开始提供重要的机械的洞察分子/细胞基础的底层交互。阐明了协同G×E的潜在的生物机制影响出现神经精神病学的表型需要审讯的观察表型的分子基础。
4所示。在啮齿动物造型精神分裂症
而精神分裂症模型是不可能的本身在老鼠身上或其他啮齿动物,需要满足三个重要标准为了任何实验模型有效性的障碍。首先,模型应该反映,至少部分的etiopathological基础疾病。其次,研究强调了精神分裂症的神经发育方面,其临床发病postpubertal。这个事实强调年轻动物的检查数据的重要性,任何G×E交互建模努力的一部分,因此,侮辱的轨迹在早期发展或成年早期可以建立成人表型的出现。第三,实验模型应该反映内在表型有关精神分裂症成年。表型是可量化的,中间疾病特性之间的桥梁的公开表现精神分裂症和潜在风险基因54]。早期的评论强调利用endophenotypic端点的值在临床前的遗传研究中,中间的生物学或行为表型不太容易混淆的影响,因此容易调查(26]。Schizophrenia-relevant表型包括行为赤字(例如,工作记忆障碍、感觉或感觉运动控制赤字,和不合群)和几个组织学/侧脑室扩大等结构变化和赤字在特定亚型在皮层中间神经元。
最近,一直在努力确定等效行为领域和人类和动物之间的功能分析,包括测量和治疗研究改善精神分裂症(矩阵)和认知神经科学的认知治疗研究改善精神分裂症的认知(CNTRICS)。最近,研究领域标准(出来)倡议的国家精神卫生协会(NIMH)旨在重新分类精神疾病根据功能的基本维度,其中每个行为域跨多个层次的分析研究,从基因到神经回路在动物模型和人类行为,假设这些行为域共享跨物种(或多或少类似的潜在机制55]。RDoC包括以下领域:负价系统(恐惧、焦虑和损失),正面价系统(奖励学习、奖励评价),认知系统(注意、知觉、工作记忆和认知控制),系统对社会过程(依恋的形成、社会交流、自我感知,以及对他人的看法),和兴奋/调节系统(觉醒、昼夜节律、睡眠和觉醒)。
5。建模环境风险因素在啮齿动物与精神分裂症有关
精神分裂症研究人员普遍认为,多样化的生物、环境、和心理侮辱,在整个生命周期,对已经积累的不利影响大脑发育受损导致精神疾病的发展(26,48]。符合“脆弱”周全病原学的模型,这些扩展从早期生物和心理侮辱在产前和围产期(包括冬季出生,母亲感染或免疫挑战,和其他产科并发症(2,48]),通过接触受逆境在婴儿期和儿童期(如社会因素,儿童虐待;(56]),致病因素出现在青春期和成年早期(接触的社会心理压力,长时间暴露于药物滥用包括大麻(57])。如上所述与遗传因素有关,许多环境因素与精神分裂症和其他精神病也与其他神经发育和神经精神成果,包括自闭症谱系障碍儿童注意力缺陷多动症,癫痫(20.),导致一些作者认为精神分裂症是最好的概念化的接触而导致的一系列的临床结果选择的遗传或环境因素,或两者兼而有之(20.]。平移模型等因素对啮齿动物的努力一般都寻求发展行为性的适当的(例如,缺乏母爱,社会孤立,断奶或社会失败在青春期研究心理社会应激的影响在小鼠或大鼠神经行为措施跨越发展的)或可行的和exposure-relevant生物操作(例如,在感染后炎症反应和cytokine-mediated使用polyinosinic-polycytidylic酸对大脑发育的影响(多聚肌苷酸)和脂多糖(LPS)在大鼠或小鼠)调查G×E相互作用的生物学基础。
6。感染和精神分裂症
良好,产前流感暴露与后代患精神分裂症的风险增加(58,59]。这种风险责任扩展到其他病毒和细菌,以及暴露于寄生代理等刚地弓形虫(2,60]。精神分裂症症状的出现在成年子女已被证明是依赖于母体感染在怀孕(不同的妊娠点61年,62年),这是一个重要的考虑因素在开发有效的感染孕产妇精神分裂症动物模型。虽然众多的传染性病原体与精神分裂症的风险增加相关,提出了他们共同的病理生理机制“schizophregenicity”包括母体免疫系统的激活(2,62年]。
临床前实验模型已经开发涉及产前接触感染,免疫激活,或另一个相关的生物侮辱。这些模型包括妊娠期接触人类流感病毒、细菌内毒素LPS,保利我:C,双链RNA的合成类似物被认为是一种传染性病原体的人类免疫系统(63年]。在啮齿动物产前聚我:C模型,保利管理我:C怀孕水坝导致产妇血清细胞因子是海拔伴随着出现在成年后的行为和神经相关的表型明显精神分裂症(64年]。时间的免疫挑战是大脑的一个重要决定因素和行为结果在随后的后代。它已经表明,母体免疫挑战的影响在妊娠早期(妊娠期天之间(GD) (9])和后期(GD17)妊娠期小鼠可分离的孕产妇胎儿大脑细胞因子反应的炎症和后续功能的影响(65年,66年]。这些挑战期对应的结束前三个月(GD9)和怀孕中期的中期和后期阶段(GD17)在人类67年,68年]。
多聚肌苷酸治疗在早期妊娠与schizophrenia-related表型在成年子女包括赤字前脉冲抑制(PPI [67年,68年])以及潜在抑制(李69年]),两种措施的preattentional和选择性注意过程,分别不安的精神分裂症。在社会互动的各种措施,早期和晚期妊娠治疗聚我:C在大坝已被证明破坏社交和社会认知66年,70年,71年]。同样,保利的后代我:C-treated大坝在小说环境中显示hyperexploratory表型(64年),以及增加行为对DA受体激动剂的敏感性和NMDA受体拮抗剂(72年,73年];这两种功能被认为是精神分裂症的阳性症状的代理措施。大脑结构内在表型与精神分裂症相关的大脑也被证明在成年子女的保利我:C治疗小鼠;这些包括侧脑室扩大和减少海马体积(74年,75年]。
大多数个人暴露于神经发育侮辱如感染不患上精神分裂症在成年后,重要的是评估感染的添加剂和互动效应和遗传脆弱性的发展schizophrenia-relevant表型。
6.1。NRG1×免疫挑战
neuregulin 1(NRG1)是公认的风险基因已被广泛研究与与精神分裂症的关联(76年- - - - - -78年]。在荟萃分析,之间的关联NRG1schizophrenia-associated风险单体型(HapICE,首先由Stefansson et al。76年])和精神分裂症被证明是可复制的77年]。NRG1属于一个家庭由四个基因编码的生长因子(NRG1-4);它大于30个亚型,分为六个“类型”(I-VI)分化的基础上n端序列,表达的α或β表皮生长因子(EGF)等领域,和存在跨膜(TM)地区(79年,80年]。NRG1 ErbB受体酪氨酸激酶蛋白配体;反过来,激活细胞内信号途径中扮演着一个重要角色多样化的发展过程与精神分裂症(79年,80年]。NRG1表达在不同的大脑区域,包括PFC、海马、小脑、黑质在人类和啮齿动物(80年]。NRG1亚型不同域结构和表达水平在不同的组织/细胞在大脑发育,之后,在成年期;isoform-specific角色和属性,特别是与NRG1-schizophrenia协会仍然知之甚少(80年]。这种程度的遗传复杂性突出与生成准确的临床相关的困难NRG1障碍在精神分裂症的遗传模型。临床基因分析支持之间的关系NRG1变异,炎症功能,神经发生。相互作用的基因编码促炎细胞因子白介素1β(il - 1β),NRG1基因型精神分裂症的风险增加,缩短发作时的年龄障碍(81年]。此外,一个错义突变NRG1据报道增加激活促炎细胞因子如白介素6 (il - 6)、肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)和白介素8(引发)在精神分裂症患者82年]。
各种各样的NRG1基因敲除和转基因小鼠行开发研究NRG1改变信号之间的关系和影响行为和大脑内表型与精神分裂症相关(26,83年]。与杂合的基因敲除小鼠的跨膜域(TM)截断的第11外显子NRG1,这是与中断相关的几个NRG1拼接变异,显示增加novelty-induced多动症,由抗精神病治疗逆转(76年,84年,85年]。中断PPI TM-domain也被报道NRG1突变线(86年- - - - - -88年),他们也显示赤字在社会互动85年]。
比较另类isoform-specific TM-domain或更多NRG1删除显示不同的定位策略,因为它关系到NRG1基因,可以产生截然不同的效果在各种神经行为的措施。例如,与外显子11 TM-domain线相比,突变小鼠与目标类型的中断I / II型NRG1不显示活跃的表型(89年,90年]。同样,没有明显的行为障碍,除了轻度认知障碍,观察TM-domain突变与截断从外显子991年]。
奥利里et al。92年)检查产前免疫挑战的独特和联合效应(通过保利管理我:C GD9)和产后交叉培养(控制程序,也可以作为一种压力源,后代在哪里分开提出的水坝和代孕母亲)在小鼠局部TM-domain(外显子9)删除NRG1。在这项研究中,不同的表型效应在schizophrenia-related行为措施(社会互动、PPI和开放田地勘探)观察个人环境变量以及这些因素之间的相互作用和基因型(92年]。NRG1突变体证明损害社会新奇偏好、PPI和性别(女性)降低空间工作记忆的表现,不管接触压力。多聚肌苷酸治疗也打乱了PPI和工作记忆性能不同基因型。结合NRG1破坏和产前免疫挑战造成的赤字在社会行为和空间工作记忆,而结合NRG1破坏的早期生活应激源(交叉培养)受损的社会新奇偏好,社会认知的测量。没有协同效应NRG1观察破坏和产前免疫挑战与PPI,这可能是由于一个屏蔽的影响NRG1有关的潜在PPI的破坏NRG1×产前免疫挑战在感觉运动控制的交互。然而,产前免疫挑战和交叉培养的组合(即。,E × E) also produced several behavioural deficits in the open field, social behaviour, and PPI. The results of this study suggest that the emergence of schizophrenia-relevant endophenotypes can arise from multiple, often very complicated, interactions involving individual genes interacting with several biological and psychosocial factors.
6.2。DISC1×免疫挑战
DISC1精神分裂症是一个杰出的风险基因,最初发现染色体平衡易位断点的cosegregating精神障碍患者在一个大的苏格兰家族(93年]。后续临床遗传学研究发现证据的参与常见和罕见的风险变异位点在一系列神经精神障碍的病因,包括精神分裂症、分裂情感性障碍,双相情感障碍和抑郁症复发94年,95年]。DISC1是一个重要的突触蛋白,它与一个更广泛的分子相互作用网络协调过程与细胞和突触功能(96年]。突变模型DISC1基因功能显示解剖,行为,和药理表型相关的几个神经精神疾病,包括精神分裂症和抑郁症97年- - - - - -103年]。与NRG1突变体数据,这些DISC1再次突变表型分析说明不同的相同基因的突变会导致不同的表型结果。例如,转基因与诱导和可逆的表达DISC1的c端片段在钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶2α(αCAMKII)启动子社会功能受损和破坏的空间工作记忆(99年]。在转基因与表达的显性负截下DISC1的形式αCaMKII启动子突变体表现出novelty-induced多动,但没有其他主要表型(98年]。双转基因小鼠表达人类DISC1在与四环素在巨细胞病毒(CMV)启动子αCaMKII子显示活跃的表型,以及赤字在社会互动和空间记忆(101年]。另一组描述了两个鼠标线带点突变DISC1(L100P和Q31L),异常与精神分裂症相关观察L100P线;这些包括赤字在PPI和李,以及工作记忆,其中许多被证明是可逆的抗精神病药物管理局(97年]。
采用聚我:C免疫挑战过程,Lipina et al。104年]表明,突变体后代L100P水坝被赋予了一项单一的注入聚我:C在GD9演示更加突出PPI和李赤字,以及工作记忆受损和社交能力,相对于L100P控制或挑战和质疑野生型控制,适度赤字在这些任务已经观察到的遗传或环境后独自操作。il - 6的共同对手封锁的破坏性影响产前聚我:C在PPI和李表现L100P老鼠,保利之间提供一个直接的联系我:C治疗和行为中断这些老鼠。
相结合的表型影响产前免疫挑战DISC1中断也描述了在小鼠研究突变体的诱导表达hDISC1在前脑神经元50,101年]。多聚肌苷酸治疗焦虑突变体和控制在开放领域,挑战和nonchallengedDISC1突变体侧脑室扩大相对于控件显示。男性DISC1突变的后代大坝处理聚我:C在GD9证明减少社会方法行为,以及一个anxiogenic表型(更少的时间在加上迷宫)升高的张开双臂和类似抑郁的行为(即。减少延迟,静止在强迫游泳测试)。这些行为赤字在海马体伴随着改变羟色胺神经传递,减少-肾上腺轴(HPA)的反应性和衰减基因型的侧脑室增大,以及微分调制的分泌炎性细胞因子(50]。
另一项研究调查了交互的DISC1突变与新生儿治疗聚我:C产后第2天- 6 (105年]。而无论是DISC1突变和新生儿免疫挑战独立与任何相关表型的影响,转基因小鼠表达一种显性负的DISC1显示明显的schizophrenia-related表型跨多个认知内在表型(自发Y-maze交替衡量工作记忆过程,识别记忆,和上下文恐惧记忆)新生儿免疫后的挑战。社会互动和mk - 801诱导多动症也有选择地改变聚我:C-treatedDISC1突变体。这些行为赤字是伴随着减少parvalbumin-positive在内侧前额叶皮层中间神经元(精神分裂症)的细胞表型DISC1×新生儿免疫挑战突变体。后来显示,采用相同的实验设计,抗精神病药物氯氮平成功扭转了识别内存赤字DISC1突变体接触新生儿聚我:C (106年]。
最近的一项研究检查之间的交互DISC1诱导表达的基因型,采用转基因模型的显性负突变的人类DISC1,产前暴露于毒素(Pb2 +),评估神经的发展在合成lead-exposed后代表型(107年]。铅暴露与焦虑的表情,PPI的干扰,提高响应率的NMDA受体拮抗剂mk - 801和心室扩大(在相应也观察到DISC1突变体和控制)。作者报道一些,经常性别,协同效应,证明更加明显PPI赤字,加剧了mk - 801响应率,改变探索性活动和心室体积DISC1小鼠暴露于铅。
6.3。Nurr1×免疫挑战
Nurr1是孤儿类固醇激素受体家族中的一员,参与关键过程包括分化、迁移、和中脑DA神经元的生存108年),以及调节基因的表达,对DA神经传递至关重要(109年]。部分敲除的结合Nurr1和产前免疫激活通过妊娠晚期聚我:C管理导致添加剂影响小说环境中运动过度活跃和PPI中断,在赤字在措施已经观察到的基因中断Nurr1独自或暴露于聚我:C。相比之下,乘法两个遗传和环境的破坏性影响操作观察注意力功能的措施包括李持久性和一定程度的持续关注110年]。协同之间的相互作用Nurr1haploinsufficiency和产前免疫激活DA D2受体密度在伏隔核的核心和壳也报道,以及明显降低和增加酪氨酸羟化酶和catechol-O-methyltransferase (COMT的)密度,分别在内侧前额叶皮质110年]。
7所示。吸食大麻和精神分裂症
最近的流行病学调查计算平均估计患病率大麻使用25%和35.8%的青少年16岁在英国和美国,分别为(111年,112年]。因此,相当数量的年轻人接触大麻在一个重要的神经发育阶段的特点是成熟的大脑神经回路不同区域与精神分裂症和其他神经精神障碍。一生大麻使用增加的风险精神障碍(113年,114年),风险系数是最高使用大麻的个体在青少年时期(115年- - - - - -118年]。然而,尽管高患病率估计终身使用大麻,一个相对较小的比例的大麻用户继续开发亚临床症状或临床精神障碍(119年]。这可能是解释之间的交互cannabis-related精神病风险和遗传倾向,以及其他不良环境条件的copresence [120年]。它也反映了微分delta-9-tetrahydrocannabinol浓度(THC)和大麻大麻二酚产品。THC是大麻的主要拟精神病成分;大麻二酚,相比之下,是一个大麻素可起到抗焦虑药和潜在的抗精神病作用[117年,119年]。
最近的分析,进行以人群为基础的样本,发现负在青春期早期使用大麻和皮质厚度之间的联系(精神分裂症)的形态学表型在男性青少年精神分裂症遗传风险高,所表示的风险配置文件精神基因组联盟在108个基因位点识别的在一个大的全基因组的比较精神分裂症患者和控制个人(121年]。G×E的大麻和精神病之间的联系研究在人类面临的挑战最终排除这种可能性,个人与特定基因型或接触的环境逆境更有可能使用大麻,而不是大麻接触独立影响精神病的途径122年]。Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC)是大麻的主要拟精神病成分;相比之下,大麻二酚是另一个组件的大麻被认为[起到抗焦虑作用123年]。长期接触期间THC对应于青春期大鼠和小鼠与赤字的出现在几个schizophrenia-related表型,包括注意力和记忆功能(PPI,识别内存),novelty-induced多动症(123年强化学习性能[],恶化124年]。也伴随着神经多动症mesocorticolimbic DA途径以及修改的前额叶皮质分子途径(125年]。大麻素调制的活动从脑干到纹状体DA预测,特别是有关cannabis-induced精神病的发展(126年]。
7.1。NRG1×大麻暴露在青春期
一个假定的之间的联系NRG1基因型和cannabis-related精神病尚未检查在临床样本。全基因组连锁扫描,和后续协会分析,在非洲裔美国人和欧美大麻依赖家庭,显示NRG1变化与风险增加有关大麻依赖在非洲裔美国人,和女性的这种效果明显127年]。
男性TM-domainNRG1突变小鼠显示增加易感性的神经行为的影响相对于野生型急性THC控制。这些基因型效应包括更大的敏感性PPI-enhancing anxiogenic THC的影响,以及它的运动活动抑制作用(128年- - - - - -130年]。这些作者还发现THC-induced立即早期基因的增加(c-fos)表达在伏隔核的壳,大杏仁核的中央核、室旁核、背外侧纹terminalis的床核TM-NRG1突变体相对于控制(129年]。添加复杂性G×E效应的解释在这个模型中,提出二级E×E相互作用的存在,这genotype-dependent增加c-fos表情只是观察到小鼠曾受到行为评估。以互补的方式TM-NRG1突变体还演示了增加宽容的运动抑制和anxiogenic效果合成大麻素CP 55940年,管理在成年期(131年]。TM-NRG1突变体也耐cannabinoid-induced减少调查社会行为与控制(132年]。后者的研究也显示,青少年THC的几个影响大麻素受体1 (CB1R)和5-HT2A受体结合(减少TM-NRG1在野生型)突变体,增加黑质和岛叶皮质genotype-dependent。青少年THC也选择性地增加NMDA受体结合听觉皮层,扣带皮层和海马TM-NRG1突变体(132年),以及诱导微分表达式与NMDA受体的蛋白质的走私和glutamatergic青少年THC-treated海马的功能TM-NRG1突变体与控制(133年]。
大麻大麻二酚是另一个精神的组成部分已被报道具有抗焦虑药(134年)和公认的抗精神病药物属性(135年]。长和他的同事调查了神经行为的影响在成年期慢性大麻二酚TM-NRG1突变体相对于控制(136年]。慢性大麻二酚选择性地增强社会互动和增加粒状retrosplenial皮层的受体结合TM-NRG1突变体,但没有影响PPI或novelty-induced探索性活动(136年]。总的来说,研究THC,合成大麻素,在TM-domain和大麻二酚的影响NRG1突变体表明改变敏感的神经行为的影响这类药物,在某种程度上依赖于时间和持续时间的治疗。
7.2。DISC1×大麻暴露在青春期
最近的一项研究调查了互动,在基础层面上,之间的突变DISC1和慢性的影响青少年THC(管理137年]。在这个模型中,一种假定的显性负的DISC1(DN-DISC1),表示在前脑脑中这种蛋白质启动子的控制下锥体神经元,慢性治疗THC在青春期(产后天28-48)赤字恶化cue-dependent恐惧记忆DN-DISC1老鼠,而神经元激活引起的恐惧记忆检索也有选择地受损DN-DISC1老鼠。DN-DISC1老鼠还演示了赤字上下文恐惧记忆无论治疗条件。青少年THC曝光和组合的效果DN-DISC1表达在神经系统上也显示了协同减少突触CB1R表达式在前额皮质,海马和杏仁核。
7.3。COMT×大麻暴露在青春期
转移酶是一种酶参与了儿茶酚胺的分解代谢,代谢的主要酶控制DA在前额叶皮层138年]。一个常见的功能多态性COMT的Val158Met变异基因,与微分反应压力刺激有关。个人的COMT的Val /瓦尔(高酶活性)基因型表现出情感反应压力降低运营商的遇见/见到,酶活性低等位基因(139年]。研究表明,儿童虐待的破坏性影响成人出现认知障碍(140年和自我报告的精神体验的频率141年只存在COMT的满足/满足运营商。在第一个临床G×E报告报告精神分裂症、风险开发精神病证明是最高的在那些使用大麻在青春期和COMT的Val / Val运营商[142年]。临床遗传学研究采用本构COMT的基因敲除模型,观察慢性间歇性THC和赢得55212之间的交互(合成CB1R受体激动剂)在青春期和曝光COMT的删除证明COMT的基因型调制响应率与多动症青少年大麻素影响在小说的环境中,工作记忆,PPI (123年,143年]。具体来说,THC治疗逆转增强的工作记忆COMT的基因敲除小鼠和生产勘探活动的变化和PPI COMT基因敲除或THC治疗后没有观察到这些赤字仅陪同genotype-dependent方式变化在形态DA-ergic和GABA-ergic函数(144年]。
8。社会压力和精神分裂症
接触的社会心理压力,尤其是在发育重要的时间点,都已被证明在精神障碍的发展中发挥作用和沉淀精神疾病的发病压力体验发生时接近爆发的障碍144年- - - - - -147年]。一个特定的社会压力已经与精神分裂症的风险增加和模仿临床化验是社会失败,指击败了从属的感觉经验的不利社会遇到后(148年,149年]。动物的研究一致表明,接触社会的失败与变化在几个schizophrenia-related表型,HPA轴功能,以及corticolimbic DA神经传递(见[150年]的详细审查的证据)。一般来说,大鼠或小鼠受到社会的失败证明不良社会行为,以及增加行为焦虑和抑郁的迹象(151年,152年]。
8.1。NRG1×社会压力
组合在一起的效果NRG1杂合的基因敲除和慢性社会失败压力(通过间歇进入积极CD1应变同种的)在青春期产生genotype-dependent工作记忆赤字和基底细胞因子水平升高在成年期TM-NRG1突变小鼠相对于控制(86年]。TM-NRG1突变体基因型的增加显示novelty-induced活动,破坏PPI和社会新奇的偏好,相对于野生型和减少焦虑。然而,重复的社会压力和失败部分的组合NRG1淘汰赛Y-maze赤字产生自发交替任务(工作记忆的测量),没有观察到在强调野生型控制。相比之下,在蔗糖偏好测试(衡量利用模型快感缺乏在啮齿动物),强调控制老鼠减少蔗糖的偏好(即显示。,“分辨”配置文件),而在强调没有这样的效果观察NRG1突变体。另一个最近的研究相比,急性和慢性的影响暴露于非社会压力源,克制压力,青春期TM-NRG1突变体与控制报告更加敏感的anxiogenic影响急性应激暴露在突变体153年]。慢性间歇性压力在PPI在青春期也产生了赤字NRG1相对于强调野生型和突变体相应的老鼠都属于基因型。NRG1突变体还演示了皮质甾酮水平下降,以及增加顶树突棘密度和减少顶树突长度和复杂性在层II / III内侧前额叶皮质锥体神经元,后长期约束压力。
8.2。DISC1×社会压力
社会战胜压力的表型效应在成年小鼠检查在DISC1 L100P和Q31L (DISC1行展示了更多的情感disorder-related表型和psychosis-relevant表型少于L100P线)突变体(154年]。他们垂直活动水平下降的报道在探索一种新的环境,以及社会互动与杂合的突变小鼠DISC1(L100P)后接触社会的失败。尽管PPI L100P老鼠显示赤字,L100P和Q31L老鼠显示中断,社会失败没有恶化赤字在这些任务组。社会失败压力在成年期也增加静止在强迫游泳测试,以及缺乏快感在蔗糖消耗量测试,但是这些影响没有genotype-dependent。
另一项研究采用C′截断DN-DISC1模型,表达式是广泛表达了朊蛋白启动子的控制下。突变体和控制受到三周的社会隔离在青春期中期和后期(产后几天35-56)。这操作导致schizophrenia-related行为的出现赤字,包括PPI中断,增加固定在强迫游泳测试(衡量行为绝望,已经被用于模型冷漠),并增加methamphetamine-induced运动,在相对孤立的野生型和突变体nonisolated老鼠的基因型(155年]。DN-DISC1×隔离小鼠也显示减少酪氨酸羟化酶表达,总组织DA水平,在额叶皮层和基底细胞外达相对于其他基因型和环境条件。同样的genotype-dependent效应增加DA的释放是观察伏隔核的孤立DN-DISC1突变体相对于其他组。观察到的行为管理和细胞表型获救的糖皮质激素受体拮抗剂ru - 486,这表明高度压力引起的肾上腺酮反应DN-DISC1×隔离小鼠可能代表schizophrenia-relevant行为背后的机制和细胞表型。跟踪最近的一项研究评估了DNA甲基化的hpa轴/ glucocorticoid-related中皮层DA-ergic神经元的基因DN-DISC1×隔离小鼠显示DNA甲基化改变的酪氨酸羟化酶,脑源性神经营养因子(脑源性神经营养因子),吸收FK506结合蛋白5基因(53];这些表观遗传变化再次逆转了糖皮质激素受体拮抗剂治疗。
9。其他基因与精神分裂症的发病机理:证据G×E交互
9.1。Dystrobrevin结合蛋白1 (DTNBP1)
几项研究已经确定了DTNBP1(或dysbindin-1)作为精神分裂症的潜在风险基因156年- - - - - -158年]。遗传协会研究表明这个基因的变化与精神分裂症患者的前额叶皮质功能异常,以及情景和工作记忆在健康受试者的表现(159年- - - - - -161年]。区域的特定损失的相关性DTNBP1表达这个神经发育障碍的病理生理学是突出了后期研究揭示下降DTNBP1背外侧前额叶皮层和海马神经元的表达(162年,163年]。在细胞水平上,DTNBP1主要表达在突触网站和起着重要的作用在突触体内平衡调节神经递质囊泡在神经元胞外分泌和囊泡的生物起源。DTNBP1也见于细胞核,据报道调节转录因子nf -κB活动促进基质金属蛋白酶的表达protein-9 (MMP-9)、基质金属蛋白酶,影响突触可塑性与学习和记忆,和TNF -α(164年]。包含一个功能丧失的突变小鼠DTNBP1(桑迪sdy),他们演示多动症,赤字在空间学习和记忆能力,表明海马功能的中断,中断DA-ergic, glutamatergic, GABA-ergic传播在前额皮质(165年- - - - - -171年]。而遗传背景似乎是一个重要的因素在决定是否具体报告schizophrenia-related表型sdy鼠标,记忆障碍是一致的表型特征DTNBP1-deficient小鼠无论鼠标应变采用(166年,172年,173年]。
临床研究提供一些证据表明潜在的重大关系DTNBP1基因变异和不良环境的影响,罹患精神分裂症的风险因素对风险(174年,175年]。检查潜在的相互作用的研究DTNBP1变异和严重的产科并发症一群精神分裂症患者报告说,这两个因素之间的相互作用影响精神分裂症的风险(174年]。也表明,一个共同的潜在分子缺陷有关DTNBP1焦虑和压力相关疾病的发展贡献可能涉及改变glutamatergic神经传递或DA-ergic函数(175年]。事实上,描述的行为表型sdy鼠标显示增强的焦虑在这些突变体,显示了新奇的习惯,减少运动活动和时间花在开放的现场试验的中心,和更少的开放手臂条目在高架+迷宫测试(166年,176年]。因此,这是可能的DTNBP1突变的直接或间接影响神经元电路促进焦虑行为和压力响应率,值得进一步检查潜在的精神分裂症和与压力相关的环境风险因素之间的相互作用DTNBP1基因异常。
在开发过程中环境的侮辱的时机和特定基因易损性是重要的因素在决定对神经发育障碍,可能不同的影响程度DTNBP1突变影响神经细胞的结构和功能特性,电路连接,和公开的行为表型,如认知、焦虑、和情感行为,导致精神分裂症的异构临床表型(2,25]。证据表明,内生的小蛋白水平在胚胎和早期产后小鼠大脑更高年龄(177年]表明不良经历这些脆弱的时期更有可能影响发展的小蛋白表达比后来经历的发展阶段。这些发现强调了重要的时态表达的本质DTNBP1在大脑中,表明环境因素在产后早期生活经历和在青春期会显著地影响大脑发育的轨迹,在那些对精神分裂症的易感性DTNBP1有关的遗传脆弱性。
9.2。SNAP-25
Synaptosomal-associated 25 kDa的蛋白质(SNAP-25)是一个与两个突触传递相关基因(178年和精神分裂症的风险增加179年,180年]。包含的点突变的老鼠SNAP-25基因显示几个schizophrenia-associated表型包括多动症和行为对精神兴奋药的敏感性增加,这都是通过DA D2受体介导的激活(181年,182年]。SNAP-25突变体被证明是特别敏感的破坏性影响变量产前应激对社会新奇偏好(183年]。在相同的研究中,这两个点突变和PPI独立变量产前应激产生中断。在最近的一项研究中,产前暴露于尼古丁在妊娠和围产期早期发育与部分损失函数的老鼠SNAP-25导致过度活跃,增加社会互动赤字,赤字长期抑郁,平行的DA D2受体的亲和力的变化(184年]。
9.3。脑源性神经营养因子
脑源性神经营养因子(BDNF)有牵连在不同的神经发育过程中,包括神经元分化和生存,和可塑性,精神分裂症的病理生理学(可能是重要162年,185年]。Theleritis et al。186年)表明,脑源性神经营养因子基因型与童年创伤但不是首发精神分裂症的认知缺陷。暴露怀孕小鼠克制压力增加脑源性神经营养因子表达在额叶皮层和海马的成年子女(187年]。最近的一项研究评估之间的交互青少年接触剂量甲基苯丙胺的升级和杂合的长时间中断脑源性神经营养因子在小鼠和证明减少脑源性神经营养因子表达式可能改变灵敏度精神刺激剂暴露在重要的发展时期188年]。Methamphetamine-treated野生型老鼠,但不是脑源性神经营养因子杂合的老鼠,显示运动致急性3毫克/公斤D-amphetamine,这研究也证明对PPI amphetamine-induced中断的敏感性增加脑源性神经营养因子杂合子(189年]。
9.4。RELN
Reelin是一种蛋白质,它是参与大脑发育和突触可塑性;Reelin-mediated信号通路功能障碍与精神分裂症的病理生理学有关(190年,191年]。卷取机是一种常染色体隐性突变体包含突变的老鼠吗RELN基因,几项研究已经检查之间交互的表型影响早期生活逆境和杂合的卷取机鼠标表型。有趣的是,卷取机突变体是产前暴露于神经毒素的毒死蜱(192年)或产妇初分离(193年]证明了基因型的逆转赤字的schizophrenia-relevant表型;其中包括异常超声笑脸和探索行为,以及社会互动(193年]。毒死蜱暴露和母亲分离单独施加任何影响后代的行为。最近的一项研究调查了表型产前缺氧的后果在杂合的schizophrenia-related表型卷取机老鼠(194年]。在胚胎暴露于产前缺氧17天(E17)与genotype-independent增加焦虑(以开放田地测试)。没有观察到的基因型对PPI的影响,但一个小PPI治疗相关的增加不同基因型被报道(194年]。RELN基因型×产前缺氧作用被发现与额叶皮质体积,增加在野生型,但基因型的增加RELN突变体是减少产前后缺氧暴露。选择性海马糖皮质激素受体蛋白水平降低的压力RELN突变体也被观察到。
10。讨论
当前的审查提供了一个总结引起越来越多的研究发现精神分裂症动物模型的生成基于基因突变之间的相互作用和环境因素([特征明显28,49,195年];见表1和2总结G×E发现选择schizophrenia-associated相关基因)。这些发现支持了提出“支安打”应激模型,即易受精神分裂症包括两个独立的贡献和协同融合暂时敏感的生物和环境因素在发展。在生物和环境影响的识别关键发展时期和机械基础的交互可能最终导致增强识别精神分裂症的风险和发展合适的预防策略。
一些警告和方法论考虑来自我们回顾临床G×E模型与精神分裂症有关。首先,G×E模型的启发式价值取决于水平的建构效度被环境压力源的实验模型。流行病学适当的环境因素转化为目前的动物模型G×E交互构成特殊的挑战在精神分裂症(G×E相互作用的模型196年]。其次,必须指出的是,上述大多数研究使用啮齿动物模型进行涉及单个基因突变,而精神分裂症是一种多基因疾病(5]。第三,前面的章节中概述的证据是描述性的,或引用的研究都聚焦于有限数量的分子标记;更详细的分子审讯的表型效应,在不同的时间点,是必需的。特别是,神经回路在动物模型G×E交互需要检查对行为改变,特别注意病理轨迹从早期发展的出现和表达式指定disease-relevant表型在成年期(5]。这些机械的研究将提供一个坚实的基础的发展和评价有针对性的预防或救援策略。最后,讨论的几个G×E模型表明coexposure基因变异的影响,环境压力可能导致修改的表型效应或另一个因素,但也可能产生表型效应,保护和不利,这可能不是观察后暴露于任何单独一个因素28]。
有人建议,遗传风险发展精神障碍可能是表示为反应性改变日常压力(197年),这样,特发性反应性精神病感应压力可能是一个重要的决定因素。在表型水平上,人类遗传和临床前G×E数据与精神分裂症相关的重要性凸显了将行为和生理应激反应性在任何表现型战略的措施。两个流的证据已经证明,它代表一个调制特征可能增加患精神分裂症(198年,199年)和调节的表达式或严重性schizophrenia-relevant表型在临床前G×E模型(例如,24])。
明显在上面描述的G×E交互相关的突变模型,通常观察到性别影响,即便考虑到有限数量的研究在两性检查了这些影响。性别差异在精神分裂症指出在症状和病程等领域。男性显示低发病前的功能,早期发病的年龄,更严重的认知障碍,预后差,早期发病的年龄,和贫穷的疾病(200年,201年]。有足够的证据可以得出这样的结论,即独立的遗传和环境操作和交互影响男女之间的行为指标可以不同。因此,有一个G×E模型要求男女进行验证。
尽管难以解释的证据一线和二阶交互作用引起的多因子的G×E非人类的研究,作者提出了一些常见生物机制或过程可能是这种相互作用[5]。一个这样的机制是一个在glutamatergic扰动函数,这可能与障碍parvalbumin-positive中间神经元在大脑皮层和海马,敏感的改变在NMDA-type谷氨酸受体(202年]。其中一个常见的发现在动物模型和后期组织从精神分裂症患者减少信使核糖核酸或蛋白质水平的钙结合蛋白在大脑皮层fast-spiking小清蛋白(FS)中间神经元。临床前基础模型使用精神分裂症遗传和环境风险基因或压力,分别一直观察到的数量减少或功能受损parvalbumin-positive在海马和皮层中间神经元(91年,203年]。不同的模型表明,遗传危险因素与社会环境风险因素(包括早期生活困境和心理社会应激)对DA系统的影响,提高其响应环境压力和滥用毒品,如大麻和精神刺激剂(204年,205年]。有各种各样的证据支持这一理论,包括急性和长期接触的特征明显影响压力和药物滥用的中脑边缘DA-ergic通路功能障碍,以及很多的遗传风险因素与潜在的改变与精神分裂症相关DA系统[206年]。中脑边缘DA-ergic失调断定是流体和动态过程,可能反应急性和慢性压力,包括早期大脑侮辱、长时间暴露于药物的滥用,和心理压力,在个人的寿命。另一种理论更强调遗传和环境因素的融合,在调节突触可塑性和功能,以及有关大脑皮质神经微电路的稳定42,207年]。已经观察到完整的突触功能取决于大量的分子途径将受到一些环境因素在大脑发育的影响。此外,跟压力信号级联是众所周知的调节突触连接的开发和维护5]。
现有什么动物研究G×E交互与精神分裂症相关突出,开发有效的多因子的模型适合调查不可能在临床研究将成为越来越重要的在确定机制收敛的遗传和环境危险因素及其相互作用。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。