文摘
本文的目的是审查的现状运动作为一种工具来促进了脑损伤后认知康复(ABI)在动物模型研究。进行了搜索PubMed,斯高帕斯,psycINFO2014年2月的数据库。搜索字符串使用:运动(和)动物模型(或)啮齿动物(或)鼠(和)创伤性脑损伤(或)脑缺血大脑辐射(或)。研究选择如果他们用英语(1),(2)使用成年动物遭受脑损伤,(3)运动作为一种干预工具使用后造成损伤,(4)使用运动模式要求所有四肢的运动,(5)运动干预效果,可以区别于其他潜在的干预效果,和(6)包含至少一个测量的认知和/或情感的功能。2308的点击量,22出版物达到相关标准。相关的研究相对于认知效果检查三个主题:运动类型(被迫或自愿),定时的锻炼(早期或晚期),和剂量相关因素(强度、持续时间等)。研究表明,运动在许多情况下可以促进脑损伤后认知复苏。然而,最优参数,以确保认知康复疗效仍然躲避我们,由于相当大的方法论的差异研究。
1。介绍
体育运动一直被认为是有效的治疗和预防的许多物理条件如2型糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常、心血管疾病(1- - - - - -3]。此外,运动可以减少抑郁和焦虑的症状(4- - - - - -7]。锻炼也获得了相当大的兴趣作为一种工具来促进认知的健康。对健康老年人的研究显示积极锻炼对措施的认知功能的影响8,9]。研究体育锻炼对增强认知的影响/儿童学习能力显示了一些承诺。然而,发现仍然相当有限,更随机,对照试验是必要的(10- - - - - -12]。同样,有证据表明,身体活动可以改善认知或防止精神下降患有神经和神经退行性疾病。总体的结果,然而,差异仍然是不确定的方法和质量的研究(13- - - - - -16]。
体育锻炼后获得脑损伤(ABI)受到的关注是一个划算,无创,可行的修复工具。临床前研究表明,post-ABI运动可以提高大脑生长因子水平(17- - - - - -21),减少apoptosis-related过程(22- - - - - -24),促进神经发生、神经元存活和再生(25- - - - - -28),减少损伤大小(29日,30.),调节炎症反应(31日],减少astrocytosis [32,33),改善脑血流量(34,35]。然而,所知甚少的潜在影响运动对认知ABI后恢复。脑损伤后认知障碍,如记忆、注意力、和执行功能障碍是常见的,可以影响工作表现,社会能力,经验丰富的生活质量(36]。
摘要临床前研究调查的影响post-ABI运动对认知复苏将是系统地综述。在脑损伤康复,几个因素(如时间、重复、强度)已被证明是重要的促进大脑可塑性的机制和提高恢复结果(37]。这些因素也被认为是重要的在使用运动作为一种认知康复工具。在以下参数被认为参与锻炼的功效,包括类型的锻炼,起点,和剂量相关问题,将检查。
2。入选标准
相关研究发现使用搜索词”运动(和)动物模型(或)啮齿动物(或)大鼠和创伤性脑损伤(或)脑缺血(或)脑照射,“总之9搜索字符串。搜索是在2014年2月执行PubMed,斯高帕斯,PsycINFO数据库,提供总共2308的点击量。文章被选择使用以下入选标准:(我)在英语。(2)动物模型的基础。(3)采用成年动物(大鼠模型:分钟。7周大或分钟。200克;小鼠模型:分钟。6周大或分钟。20克;沙鼠模型:分钟。11周大或最低55 g)。(iv)动物受到了脑损伤(ABI)在他们的成年生活中,通过机械损伤,神经毒素注入,辐照,或诱导脑缺血。(v)运动作为一种干预/治疗工具后脑损伤(习惯化运动器材受伤之前被接受)。(vi)通用汽车的运动方案由激活的所有动物的四肢(例如跑步、游泳)。唯一的一个肌肉组织或训练肢体(即。,迫使肢体使用,控制培训)并不包括在内。(七)运动干预的影响可以清楚的区分出做运动干预的影响如果这样也被调查。(八)研究包含至少一个测量的认知和/或情感函数(或期间)运动治疗后。研究只调查运动能力(即。,balance tests, physical strength tests) or neural/molecular mechanisms were excluded.
22个研究文章完成上面的入选标准。检查这些文章没有引用的发现进一步的出版物,满足入选标准。
的22个论文,14使用老鼠,五个使用老鼠,三沙鼠作为实验对象。所有雄性动物使用除了两个(见表1)。关于类型的脑损伤,八是缺血模型(颈总动脉阻塞大脑中动脉闭塞,和photothrombosis),五个使用皮质损伤影响,四个使用流体冲击损伤,使用封闭的头部受伤的设备,另一个使用神经毒素注射,和三个使用γ辐照。
实验群体分为四种类型的练习:nonmotorized转轮运动研究(9),电动跑步机锻炼(研究)11日,机动转轮(一个研究),在一个圆形池游泳(一个研究),和游泳或跑步轮运动(一个研究)。
认知措施应用于这些研究是在水迷宫空间学习/保留模式管理研究(12)或在巴恩斯迷宫(一个研究),视觉歧视和保留在水迷宫(一个研究),对象识别测试(三个研究),一个对象位置测试(一个研究),调节基础学习范例(7)研究(即。,上下文害怕学习,降压回避的任务,避免被动任务,停止信号反应时间的任务,学习条件在Y-maze),田野测试(三个研究),和尾巴悬挂测试(两个研究)。一些研究使用不止一个的测试。
3所示。自愿还是被迫?
在动物模型研究,运动往往是分化成自愿或强制模式。在自愿的范例,缺乏运动和活动之间的动物被给予一个选择而获得运动装置。在强迫运动,活动水平由外部因素控制。运动在nonmotorized转轮允许动物锻炼自己的协议,而电动跑步机跑步/转轮运动和游泳运动不提供这样的自治运动。以下部分检查是否运动的类型(自愿或被迫)施加微分ABI后对认知的影响经济复苏。
3.1。自愿的运动
九个研究包括实验团体接受自愿(转轮)运动。
吴et al。38)大鼠进行横向流体冲击损伤(lFPI)立即紧随其后的是12天的转轮运动(7天前认知测试),高二十二碳六烯酸(DHA)的饮食,或两者兼而有之。他们发现lFPI行使动物做的更好在水迷宫空间学习任务由减少延迟找到一个平台(如图所示)相比,做lFPI动物保持正常饮食。DHA的饮食也与改进的空间学习。此外,结合运动和DHA饮食受伤的老鼠明显优于所有其他lFPI组。分子分析显示DHA水平上升,Acox1, 17岁β-HSD4 (DHA酶参与代谢),Sir2(参与线粒体功能),iPLA2(分子参与了膜内稳态),p-TrkB(脑源性神经营养因子受体)和低水平的4-HHE(脂质过氧化的标志)组进行锻炼或DHA饮食(控制)相比,进一步增加/减少合并后的集团。合并后的集团也显示增加STX-3(也参与了膜内稳态)和脑衍生神经营养因子(BDNF)水平。早期研究表明,自愿发起运动和/或DHA的饮食可以积极影响认知恢复创伤性脑损伤后,可能通过抵消膜损伤和协调DHA的新陈代谢。
这些结果相反,Griesbach et al。39]发现动物暴露于lFPI和早期发起运动具有抑制受损天延伸(从0)在空间表现明显差在水迷宫收购任务比所有其他组织,包括一个lFPI集团开始锻炼在稍后的时间点(在一天postinjury 14)和lFPI做运动控制。动物运动后执行的操作的虚假的动物。在保留测试(探针试验),所有lFPI动物表现比noninjured动物,无论运动治疗。后期锻炼和虚假的组织显示增加海马转录监管机构磷酸化水平环腺苷酸反应元件结合蛋白(pCREB)和脑源性神经营养因子。此外,有一个积极的bdnf的水平之间的相关性和运动量。没有见过BDNF-increase行使集团早期,也表现出低水平的Synapsin-I(参与突触囊泡聚集和释放)和分子。
还发现不利影响,起重机等。40]立即受到动物皮层挫伤受伤之后7天转轮运动方案。在一个复杂的反应时间停止信号任务(conditioning-based学习任务要求抑制或执行的一种习得的行为取决于刺激),行使动物第一表现明显差五天测试而做运动受伤的动物和虚假的动物群体。然而,经过一个星期的测试,运用动物回到基线水平。撞伤,行使动物显示较大的炎症反应(GFAB IBA1阳性细胞)在大脑皮层和海马,分别。所有挫伤组有更少的活细胞(少DAP1阳性细胞)皮质,海马,mediodorsal丘脑核,和胼胝体与做运动相比,虚假的动物。
一分之二的冲突结果的研究有点奇怪,因为他们使用类似的模型和设置。离散的差异,例如,在运动的持续时间的协议,可能会考虑这些不同的发现。而研究Griesbach et al。39和起重机等。40]都发现早期运动对认知能力的不利影响,看来这些影响是短暂的,因为动物似乎赶上在收购,而短期的任务。
稍后发起运动受伤后,罗et al。41]遭受C57 / BL6老鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)休息一个星期postinjury紧随其后。随后,39天的动物是行使运行车轮或在一个圆形池游泳开始前在水迷宫空间采集任务。MCAO跑步小组发现平台处理后明显高于未处理MCAO组。这不是游泳的集团,其性能不做区分了MCAO组。祖细胞生存在齿状回和pCREB水平增加MCAO转轮组与对照组相比。这表明不同的运动类型会影响认知恢复不同,自愿运动发起第一次postinjury一周后可以诱导功能恢复和促进细胞的生存。
然而,在另一项研究由朴et al。31日)开始练习1星期受伤后没有产生类似的结果。检查后四周跑轮方案的时机效应控制皮质损伤(CCI),影响动物运动开始1周(“早期”)或5周postinjury(“晚些时候”)。研究发现,运动后期CCI-group有显著降低延迟发现空间水迷宫学习任务的平台和更好的保留的任务而做CCI-group。在逆转平台测试中,测试的认知灵活性,他们发现,后期执行动物相比显示出了极大的提高早期CCI-group锻炼和做CCI-group。保留了平台的任务是更好处理后CCI-animals比未处理的CCI-group末。没有处理后早期启动组和未处理的差异CCI-group上面的任何参数。在小说对象识别任务中,后期执行CCI-animals花比都长时间探索一个新对象处理后CCI-group和未处理的CCI-group早期,表明改进的短期记忆能力;事实上他们的探索时间的受伤,天真的动物。没有组织的差异运动活动在一个开放的现场试验。在尾部测试,所有CCI-groups显示增加了静止倍不管运动状态,显示更明显行为绝望因伤。 Furthermore, the late exercised CCI-group had a reduced lesion size compared to the early exercised CCI-group and the nonexercised CCI-group. There were time-dependent increases and decreases in different microglia activation markers: IL-1β水平(促炎的标记)增加早期锻炼组在5周后CCI和水平降低后期锻炼组postinjury一周9(处理后比未处理的CCI-group)。也有增加的il - 6水平(促炎的标记)和il - 10(抗炎标记)运动后期集团在9周。皮质(同侧)Galectin-3和C1qB水平(小胶质激活标记)增加早期运动的动物,当他们在一起锻炼组水平降低gp91phox和p22phox (NADPH氧化酶酶的膜组件)。晚锻炼增加海马基因表达的分子,BDNF, igf - 1(胰岛素样生长因子1)水平和增加运动后期神经发生和细胞生存组(但不是早期锻炼组)。研究得出结论,改善认知能力受到后期锻炼的人,在可能是由于小胶质细胞表达的更优的协调、平衡和增加生长因子水平。
类似于研究开始锻炼后立即ABI,开始自愿运动范式一周后损伤产生冲突的结果,表明运动类型(自愿与强制)决定锻炼的效果并不是唯一的因素。
如前所述,Griesbach et al。39]发现改善认知能力在动物运动损伤后14天。在以后的研究中,Griesbach et al。42复制这一发现。动物运动后14天lFPI获得了在水迷宫空间学习任务处理后明显高于未处理lFPI动物。此外,他们达到了六个标准分数达到一个平台(例如,从10秒到4秒)处理后明显高于未处理lFPI组。锻炼增加海马BDNF水平在所有动物无论病变状态。然而,mBDNF lFPI行使动物分子水平高于lFPI控制动物。这也适用于行使虚假的动物,谁显示Synapsin-I水平上升。当阻塞trkB受体lFPI动物,锻炼提高mBDNF是减少。这两项研究由Griesbach et al。39,42]表明,自愿的运动开始在稍后的阶段(14天)是有利于认知恢复,可能通过upregulation BDNF前后效应器的突触传递。
Wong-Goodrich et al。43]受到女C57BL / 6小鼠全脑照射(5 Gy,单剂量)。动物被给予访问运行车轮本国以外的笼子里每天8 - 12小时,开始照射后1个月。开始锻炼前,所有动物在空间学习和记忆测试测试在巴恩斯迷宫以及尾部测试。轮运行6周后,巴恩斯的动物再次测试迷宫(辐照)3和4个月后和在尾部测试(辐照后2.5个月)。结果中的第一个测试期巴恩斯迷宫(preexercise)显示组之间没有差异:虚假的动物学习任务的第二天,第三天的辐照动物。没有保留所评估的差异探测试验。运动后执行的测试表明,辐照,行使动物较长延迟完成任务在第一次考试相比,所有其他群体;然而,通过第三天没有差异。辐照,久坐不动的动物并没有表现出目标象限偏好保留试验(他们第一个测试期间)。然而,辐照,行使动物花更多的时间在目标象限,说明改进的内存。 This picture was also seen on the test performed 4 months after irradiation. There were no differences between the groups in immobility times in the tail suspension test at any test point. Histology showed no differences in dentate gyrus size in any of the groups. Running elevated the number of hippocampal BrdU and NeuN positive cells (markers of newborn cells and mature neurons, resp.) in the irradiated animals. Levels of proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor-α(肿瘤坏死因子-α),干扰素-γ(IFN -γ)和白细胞介素- 6 (il - 6)在辐照组升高(shams相比)。水平的IGF增加辐照,行使动物与辐照相比,久坐不动的动物。BDNF水平和VEGF(血管内皮生长因子)是减少所有辐照动物(包括处理后和未处理的)。然而,部分恢复运行在辐照vegf水平,锻炼的动物。研究表明,later-initiated自愿跑步可以防止记忆衰退在稍后阶段irradiation-exposed动物。
显示类似的积极的复苏late-initiated自愿运动后大脑辐射的影响,Winocur et al。44)的单剂量辐照成年老鼠8 Gy。辐照后25天大约一半的动物被允许运行车轮在家里锻炼在笼子里。测试运行两周后,所有的动物在水迷宫中的视觉歧视任务,其次是high-interference任务(一个无法解决的任务)或干扰小任务(要求没有视觉歧视任务的解决方案)。最后,一个保留测试任务执行原来的歧视。没有组织在获取的视觉差异歧视的任务。在保留任务中,辐照动物最错误;这是特别明显的动物曾high-interference任务执行。进一步分析表明,辐照,行使high-interference组动物在保留明显表现的更好比辐照试验,久坐不动的动物干扰小。行使,虚假的动物保留测试中表现更好比久坐不动的虚假的动物无论干扰组联系。分析海马克莱斯勒和ki67阳性神经元(神经发生标记)表明,辐照水平下降,但运行增加了水平在所有运动组。 The authors conclude that neurogenesis is a part of the mechanism that controls memory interference, as suppressing neurogenesis disrupts retention in the high-interference groups. However, this effect can be diminished by promoting neurogenesis through exercise.
在三个研究发现认知改善动物受伤后25天或之后开始运动(31日,43,44),克拉克et al。45)管理转轮运动在114年和142年之间天后γ辐照的海马区男性和女性C57BL / 6 j小鼠。他们发现54天的车轮运动没有影响在水迷宫空间学习和记忆伽马辐射组处理后比未处理的辐射组。运行,然而,对虚假的动物有积极的影响。在上下文恐惧条件反射测试中,增加冻结时间运行(指示增加内存以前的疼痛刺激);然而,这是不顾辐射状态。换句话说,在锻炼的空间任务没有影响辐照动物被发现,但运行并提高性能的调节任务在所有运动组。运行增加海马神经发生无论病变状态。运动中和放射性神经发生减少,神经元分化,神经胶质细胞的水平。
5研究[31日,39,42- - - - - -44)发现后发起的自愿的运动对措施的积极作用的空间学习和记忆。然而,这并非如此在克拉克的研究等。45),等3 - 4个月,锻炼管理。这将打开的问题是否有康复的机会之窗关闭后一定的时间已经过去。其他因素也可能占等相互矛盾的结果不同的损伤类型和持续时间的运动。有趣的是,运行性能积极影响恐惧条件反射的任务在克拉克等人的研究中,表明锻炼可以影响特定的任务。
总之,以上研究显示有些喜忧参半ABI后使用自愿认知康复锻炼。具有抑制受损)延伸后起点(从14天似乎最稳定的复苏对认知的影响。然而,这还需要进一步的研究来确定运动干预可以产生认知改进管理的太迟了。此外,应采取谨慎的一般建议基于这样一个有限的和方法论上多样化的研究。结果表明,自愿方面的运动不是唯一决定因素的影响;其他变量,如起点和持续时间也可能发挥重要作用。
3.2。强迫运动
14个研究调查的影响迫使运动对认知ABI后恢复。
伊藤等。46]受到老鼠CCI受伤之后7天跑步机运动方式开始一天后受伤。在获取和保留在水迷宫空间任务,在进行锻炼动物明显比进行了做动物;前执行的功能水平虚假的动物。病变大小有显著减少锻炼组相比,控制。此外,有一个显著减少ssDNA immunopositive细胞(细胞凋亡的一个标志)在受损的大脑皮层区域postinjury天锻炼小组1,3和7,NeuN阳性细胞的数量,增加和减少GFAP阳性细胞(星形胶质细胞标记)相比创伤性脑损伤后7天进行做对照组。这表明早期启动强制运动能改善认知功能,同时减少细胞凋亡,影响胶质疤痕。
Cechetti et al。47]看着预处理和postinjury跑步机运动的影响在一个双边颈总动脉闭塞(存储)大鼠模型。postinjury培训组手术后24小时开始锻炼,持续12周,每周3天。他们发现所有锻炼组,包括postinjury行使集团,做更好的五个测试三天在收购相比,水迷宫空间任务的进行,做运动组。这种模式也在保留(探针试验)测试和水迷宫在工作记忆测试。没有组织自由基水平的差异或SOD(超氧化物歧化酶、抗氧化剂酶)的水平。然而,有提高海马lipoperoxidation (TBARS测试评估)和thiol-levels(抗氧化剂)进行做运动组比另一组。像伊藤的研究等。46),这项研究表明,早期启动强制运动能积极影响认知的复苏,可能通过减少氧化损伤调节抗氧化水平。
施等。48)受右半球MCAO大鼠。24小时后,动物们开始在较低或高强度运动(速度)在跑步机上14天。他们发现,进行低强度组短延迟的四个测试三天在水迷宫空间学习任务(相比,进行高强度组和损伤,做运动对照组)。低强度组比对照组也表现出更好的记忆力。此外,低强度范式海马BDNF水平上升,Synapsin-I(侧),和psd - 95(膜支架蛋白)以及树突复杂性(以Sholl分析)和树突棘的数量与对照组相比。有更高水平的皮质甾酮(荷尔蒙)在高强度组相比,控制。学习是有趣的,因为它对认知措施调查运动强度的影响。虽然两组发起运动损伤后24小时内,只有低强度组显示积极的认知效果随增加plasticity-related蛋白质和树突的发展。此外,高强度组显示更高水平的荷尔蒙,这可能抑制运动的功效。
在另一项研究调查不同运动强度的影响,沈et al。49]受到老鼠立即CCI紧随其后的是两种不同强度的跑步机锻炼14天。他们发现进行低强度组的表现要好于两个四天的收购的一部分在水迷宫空间任务相比高强度组,进行做对照组。低强度组比对照组也表现出更好的记忆力。在神经功能缺损评分CCI动物确实比虚假的动物,但它们都提高了一天6 post-TBI。脑源性神经营养因子和磷酸化分子测量显示更高水平的侧海马在低强度组与对照组相比。没有测量Synapsin-I差异及分子的组。
虽然上述研究表明早期被迫锻炼能促进认知复苏,这些结果并不是无可匹敌。希克斯等。50]发现动物暴露于lFPI和18天的跑步机运动发起的第二天受伤在不同空间获取和保留在水迷宫任务而进行做运动。他们看到组织神经运动成绩之间没有差异。他们发现提高BDNF在CA1和CA3 mRNA水平执行,进行动物相比,损伤,久坐不动的动物。没有差异,海马损伤或皮质病变组之间的体积。然而,左侧大脑皮层(身体的同侧的损伤)明显小于右大脑皮层在做运动,进行动物运动相比,损伤的动物。这些结果与上面的很多研究,因为他们找不到认知影响的早期启动强制运动,但是找到锻炼的BDNF和组织学的影响。
希克斯等人的结果。50)被歌声回荡et al。51),利用photothrombosis诱发脑卒中大鼠。一天后受伤的动物被swim-exercised循环池为4周(共20天),或给乙醯左旋肉碱(ALC)注射,或两者兼而有之。他们没有发现显著差异在任何治疗组相比,收购一个空间任务进行控制在水迷宫测试了第一,第二和第四个星期后受伤。海马SOD-levels增加在所有治疗组相比,进行控制;这些显著的高于组合(运动+ ALC-injection)组与其他组相比。MDA-levels(与脂质过氧化作用)被减少治疗组相比,控制。组织学检查,增加细胞的数量在CA3治疗组相比,控制。
调查情感参数,de Araujo et al。52]沙鼠在跑步机上锻炼或者12、24、48、72小时后存储1到3天。在一个开放的领域,动物运动损伤后12小时显示数量减少的口岸和增加修饰(表明焦虑和刻板行为)与一个nonlesioned相比,做运动组。在任何其他组没有差异。存储所有动物显示出减少时间rotarod与nonlesioned相比,做运动。有CA1和纹状体的细胞数量下降相比,12小时后的锻炼锻炼后24小时。这项研究表明,早期启动短期运动受伤后(12小时)可以导致焦虑行为和细胞死亡,而运动开始24小时(或更高版本)不让这些情绪反应。不幸的是,实验小组没有行使相同。运动剂量减少与后来的起始点(一个15分钟会话),使得它难以破译的起点从锻炼组效关系的影响。
一些研究已经选择了运动开始后两天受伤。造成两国在沙鼠的存储后,Sim et al。53)发现,跑步机锻炼10天导致时间延迟(即。,better short-term memory for a noxious stimulus) in a step-down avoidance task than in a nonexercised, lesioned group. They also found reduced levels of TUNEL positive and Caspase-3 positive cells (markers for apoptosis) in the lesioned, exercise group compared with the lesioned, nonexercised group. Cell proliferation was increased in the nonexercised, lesioned group and the exercised, sham group, but not in the lesioned, exercise group. The authors hypothesized that this finding might be due to reduced cell death in the exercised group, reflected in less cell proliferation. In a later experiment, using the same injury model but a longer exercise regimen (4 weeks, starting on the first postinjury day), Sim et al. [54)发现,进行处理后动物表现好于未处理的损伤组的降压回避的任务。锻炼,进行集团提出了用更少的比做Caspase-3和TUNEL阳性细胞,损伤组。的研究表明,运动可以保护大脑神经细胞死亡,这可能参与的功能恢复。有趣的是,这一发现会更短和长时间运动范式在同一运行速度。
陈等人。55)暴露大鼠海马损伤通过单方面注射海人酸CA1区。postinjury第二天开始,动物是行使在一个机动转轮连续七天在三种不同的强度:光,温和,和重。锻炼一天发生两次(上午和下午)30分钟。动物被测试在一个空调(亦)学习任务在一个会话的Y-maze 20试验。研究发现,在中等强度运动损伤动物表现明显比做更好的学习任务,进行动物,以及显示明显高于BrdU阳性细胞的数量。没有学习或其他BrdU染色差异进行处理后组和未处理,进行动物。此外,积极学习和BrdU标记细胞之间的正相关关系在齿状回发现,表明神经发生可能支持功能恢复。
积极的复苏的影响第二天postinjury起始也发现金et al。(56]。使用电磁挫伤大鼠紧随其后10天的跑步机锻炼,他们发现进行锻炼动物有更短的延迟时间比进行避降压测试,做运动组,表明更好的(短期)对有害刺激的记忆锻炼组。测量海马的DNA碎片(细胞凋亡的标志),Caspase-3,和伯灵顿(pro-apoptosis分子)显示减少水平进行处理后组进行相比未处理组。Blcl2水平(antiapoptosis分子)在进行增加,运动组与对照组相比。没有皮质甾酮水平两组之间的差异。除了改善短期记忆,学习,就像那些通过Sim et al。53,54),显示了对标记的细胞凋亡的影响进一步支持假设增强功能恢复运动后可以由调节神经细胞死亡的机制。
陈等人。57)相比,跑步机练习了两天的时间(早,7日或14天)或九天受伤后(7天晚,)在一个封闭的头部受伤小鼠模型。在物体识别任务中,他们发现早期发起团体花了更多时间探索一个新对象而进行做集团指示更好记忆以前遇到的对象。处理后启动组和未处理的后期,进行集团花了更少的时间比虚假的动物探索新对象。此外,早期的运动阻碍进步的皮层和海马细胞损失更大程度上比在执行组。早期锻炼促进神经突再生postinjury早期阶段,但后期锻炼只是阻碍了后期细胞损失。14天的早期锻炼恢复了lesion-induced减少BDNF和MKP-1(消炎的标志)。当动物被给予triptolide (MKP-1合成抑制剂)这和认知复苏被;然而,对神经元损失和神经炎症有积极作用。这些发现表明不同的起点可以产生不同的结果在短期记忆中,细胞生存,plasticity-related蛋白质水平。
运动损伤后第四天开始,岛田et al。58)接受大鼠左MCAO紧随其后的是两种不同的跑步机为28天强度(低或高)。在物体识别和物体位置的任务,低强度组花更多时间探索小说比进行对象/新放置对象,做对照组。高强度组探索小于低强度组。在被动回避试验,运动组显示延迟超过控制,表明运动对有害刺激导致更好的记忆力。一个开放的领域分析没有透露任何运动组之间的差异。运动减少病灶大小,但强度组之间没有差异。两个强度组在齿状回神经元数量的增加与控制和夏姆斯;这是更高的侧齿状回的低强度组与高强度组。在身体的同侧的齿状回、MAP-2水平(microtubule-associated蛋白质2)在低强度组比对照组增加。MAP-2低高强度组与低强度组和夏姆斯在所有检查身体的同侧的海马区域。 Contralaterally, the levels were lower in CA1 and CA3 in the high-intensity group than in the low-intensity group. The findings of this study echo the findings of Shih et al., Shen et al., and Chen et al. [48,49,55)强调潜在的微分的影响不同锻炼强度在早期阶段的复苏。施等人的研究和沈et al .,这项研究表明,低强度的强迫运动ABI后能够产生认知康复效果;然而,在这项研究中也有积极影响的高强度运动对认知的参数(被动回避)。
两项研究已经开始强迫练习1星期后ABI或更高版本。前面提到的研究罗et al。41]相比强制行使协议(游泳)与自愿协议MCAO后一周开始锻炼。他们发现没有强迫运动范式的认知效果。陈等人。57)(见上图)没有发现任何运动开始9天后损伤对认知的影响参数。这将打开的问题是否存在通过强迫运动康复的机会之窗,关闭后一个特定的时间点。相比似乎是关于自愿的运动,这个窗口可能会小得多。
强迫运动的研究,像那些自愿的运动,显示有些冲突,模式的结果。虽然只有一个研究显示不利影响(一组)对焦虑性行为,上述一般的研究显示,特别是早期的强迫运动可能导致改善动物暴露于低或中等强度锻炼。有人可能因此问运动是否需要维护在一定强度级别以产生认知收益。这两项研究都使用游泳锻炼产生认知恢复效果。然而,需要更多的研究来决定这是一个锻炼的类型或协议相关问题。不幸的是,只有两个研究调查的影响比一个星期晚些时候开始锻炼,让我们有限的知识的影响迫使运动开始在稍后的阶段。
4所示。迟早的事吗?
正如已经描述,上述研究不同运动开始的时间点。22的研究包括在这篇概述中,我们发现16个研究实验团体开始锻炼postinjury天0 - 4,而八组研究实验锻炼开始最早从postinjury 7天。
检查常见的特征或相异的早期干预组积极的或根本没有影响并不呈现一个清晰的画面。几乎所有早期启动研究运动对认知的积极影响使用强迫运动模式。然而,早入会自愿运动研究数量少得多,这或许是一个范式的偏见。此外,这些研究大多数参数包括不同类型的损伤和动物以及锻炼时间和强度。
三个研究显示组的不良反应(39,40,52受伤后立即开始运动的动物,也就是说,在第一个24小时。他们也有相当短时间锻炼协议(3或7天)。这表明非常严重,持续时间相对较短的锻炼会引起副作用。然而,积极的认知结果使用早期运动也被报道(38)(见上图)。
后开始研究较少和起点从损伤后1周几乎4个月;很难获得一个连贯的画面。研究小组从7到9天受伤后(31日,41,57]显示积极的和/或没有效果,和14天postinjury开始显示认知改善效果在两项研究[39,42]。在更晚的时间点开始显示一些变化:从25 - 30天post-ABI诱导积极作用在三个研究[31日,43,44),而一个大约四个月postinjury开始生成的改进和不影响根据认知测量(45]。因此看来,后来发起运动,在大多数情况下,可以促进认知的复苏。然而,再一次,有相当大的方法论的研究之间的差异。
很奇怪,我们几乎一无所知的认知影响相对post-TBI年底开始锻炼。在临床康复设置运动开始通常是在以后的恢复阶段,当病人稳定并且能够进行体育活动。因此它似乎临床相关的进一步研究的潜在影响late-initiation锻炼。
5。简单不是吗?
运动剂量包含很多变量包括总长度的干预(多少天),会话持续时间(多少分钟),分布(频率),移动距离(距离),和强度(速度)。
在22个研究包括综述、干预的总长度差异,从一天到近4个月。关于个人会话持续时间,大多数的自愿的运动研究给动物无限制地运行车轮,也就是说,24小时的访问。强制运动范式之间的会议持续了5分钟和1小时;八的那些研究使用会话持续时间30分钟。总的来说,动物运动/或每天有运动器材在干预期除了两项研究分布式干预有点不同(47,51),以及一项研究中,运用动物每天两次(55]。
组平均距离和/或强度并不是在所有的研究(见表1)。5自愿范式和12中提供这些信息迫使范例。行使pr.分钟强度大多发表在米和经常改变个人锻炼会话或在天/周。在某些情况下,运动持续时间(数分钟)增加一段日子。尽管这类毕业的强度或持续时间运动康复本身可能是一个重要因素,单独的协议太多变化进行有意义的比较。在计算平均每日/会话距离除以总时间的锻炼,他们距离在97.2米至8.4公里。如此巨大的变化是总也发现运动的距离(即。,total distance over all exercise days/sessions) that range from 150 m to 313.2 km.
四个研究明确了不同运动强度的认知效果(48,49,55,58]。有趣的是,所有这些研究发现低或中等运动强度组呈阳性结果,而高强度组没有产生任何结果(或只在一个测试产生的结果(58)(见上图)。这表明强度的确是一个重要的因素在使用认知康复锻炼作为一个工具。虽然看起来平均剂量每天约250米在许多情况下产生积极的结果(31日,48,49,53,54,56,58),这并非总是如此31日,52,55]。图片使用高剂量时变得更加模糊。研究中专门研究运动强度,每日剂量超过平均每天320没有在三的研究产生认知的结果。,然而,产生积极的结果在一个研究中55]。在其他情况下(43,44,46,47,57)的平均会话距离320米以上改善认知恢复,但这是在某些情况下视其他变量,如起点。在一些研究中,剂量超过320日常空间任务(不产生任何结果45,50)或有不利影响40]。
有趣的是,在陈等人的研究(55),适度的运动组(显示积极的恢复效果)每天两次跑180米,使个人运动试验跌破320大关(但总每日跑步的距离略高于)。然而,他们每天两次大强度组跑324米(648米)和没有显示复苏效果。可能因此问总运行距离是个很好的剂量测量,还是个人训练的强度试验的重要性认知的复苏。虽然一个未解决的问题,这可能是另一个解释性因素研究自愿的微分结果运行效果、强度和持续时间的单独运行发作不实验控制。
总之,实质性的变化运动之间的协议研究很难让普通剂量的建议。虽然它出现剂量、持续时间和强度是认知恢复的重要因素,更加系统的调查研究这些方面以及他们如何与其他变量如起点需要进一步说明这个问题。
6。Post-ABI运动和脑源性神经营养因子(BDNF)
虽然许多背后的神经机制运动正在接受调查的影响,特别注意给神经营养因子,特别是脑源性神经营养因子。脑源性神经营养因子是大脑皮层和海马中高度表达参与许多神经过程包括神经元分化和生存,以及轴突查询(59]。此外,强制运动和压力荷尔蒙水平之间的关系得到了相当大的兴趣。在以下这些主题将进一步追究与运动类型、时间和强度。
6.1。运动类型,脑源性神经营养因子,荷尔蒙
相对于运动类型,一个特殊的重点一直放在运动之间的联系和应激激素的释放,强迫运动被认为是比自愿运动压力更大。然而,处理这一主题的研究显示有些不一致的结果。Griesbach et al。60)发现,早期postinjury迫使lFPI动物的运动皮质甾酮和ACTH水平升高。这不是一群行使的情况下自愿范例。无论是锻炼bdnf的水平升高。在稍后的阶段,在另一个实验中开始锻炼Griesbach et al。61年)发现,强迫运动刺激corticotrophic轴在所有动物。bdnf的水平被强迫运动的影响,然而他们升高大鼠暴露于自愿的运动。另外两个研究[42,62年]相同的实验室还发现提高bdnf的水平由于自愿的运动。同样,柯et al。20.)发现,自愿运动改善运动机能和bdnf的水平升高,影响暴露组中未见强迫运动,尽管这些动物皮质酮水平更高。Wong-Goodrich et al。43没有看到任何状况的BDNF-changes自愿范式;然而,他们确实发现干预改善辐照动物的认知。
几项研究使用强迫运动创伤性脑损伤后发现BDNF-elevations [21,57,63年- - - - - -65年),这表明强迫运动模式可以提高bdnf的水平后受伤。使用强制和自愿的运动,农夫et al。66年]发现皮质甾酮水平升高在所有运动组最高,但在动物暴露于强迫运动运行速度更大或持续时间。锻炼没有增加BDNF、igf - 1或Synapsin-I缺血性脑。此外,他们发现,自愿的运动降低血清igf - 1水平和增加海马缺血区域中igf - 1的水平。施等。48)(见上图)也发现皮质甾酮海拔高强度组。然而,在金的研究等。56)(见上图),没有发现压力荷尔蒙水平的差异之间的跑步机处理后和未处理组。农夫et al。67年)发现,强迫运动创造了一个快速、但更短暂的BDNF-increase而自愿的运动。集团暴露在强迫运动也显示在几个脑区皮质酮水平上升。
因此,看来,强迫运动并导致升高的压力荷尔蒙水平。影响bdnf的水平时,情况更清楚。看来,锻炼的类型(自愿或被迫)不能只占神经营养因子水平的变化,但其他因素,比如时间和强度也关键球员。应激激素和neuroplasticity-related蛋白质是如何受到锻炼,他们如何互动,,重要的是,这后果什么功能恢复仍有待解决。正如上面所讨论的,虽然强迫运动对认知的有效性参数是不确定的,有害的对认知的影响几乎是看不见的。这个姿势是否海拔在体育活动必然是有害的应激激素时的认知功能的恢复。
6.2。运动的起点和脑源性神经营养因子的响应
喜欢运动类型,一些研究表明,起点ABI后影响bdnf的水平。早期运动启动(从0 - 6天postinjury定义)被证明能提高bdnf的水平在几项研究[21,50,57,62年,63年,65年];在某些情况下,这种海拔也取决于运动强度(48,49)(见下文)或类型的运动(20.,67年)(见上图)。在其他情况下,早期锻炼并不影响bdnf的水平(38,39,60]。后来post-ABI锻炼(这里定义从postinjury天7起)也已被证明能够生产BDNF-elevations [31日,39,42),在某些情况下,这取决于类型的运动(60)或伤害严重程度(68年]。几个研究已经发现后发起运动没有产生BDNF-elevations [31日,43,57]。
这些研究表明,早期和后来发起运动方案在某些情况下可以提高bdnf的水平。这类BDNF-elevations是否的神经过程的一部分中介认知复苏仍不清楚。Griesbach et al。39)没有发现BDNF-elevations后早期发起运动,这个群体还显示延迟学习。吴et al。38)没有发现BDNF-effects要么但看到改进后在他们的认知程度早期发起运动。相对地,希克斯等。50)发现BDNF-elevations早期启动后,但是没有认知效果。陈等人。57]发现提高bdnf的水平(在启动组运行14天)以及认知的改善。施等。48和沈et al。49]还发现BDNF-elevations和认知(运行在低强度组)的改进。
开始锻炼后点,Griesbach et al。39,42发现BDNF-elevations和伴随的认知进步。这个方法同样适用于朴等的研究。31日];然而只有在他们两个(已故)行使组之一。Wong-Goodrich et al。43)没有发现状况BDNF-level辐照动物的变化;然而,他们找到一个认知的改善。
似乎BDNF-responses和认知之间的关系恢复的结果在不同的运动起始点基本上还没有解决。目前,有数量有限的研究调查,突显出需要进一步的研究。
6.3。脑源性神经营养因子和Post-ABI运动强度
没有多少研究调查在post-ABI演习bdnf的水平和运动强度之间的关系。施等。48和沈et al。49]发现海马BDNF-elevations(侧)与认知改善低强度运动组相伴。在农夫的研究等。66年),大鼠受到使用endothelin-I焦中风。经过4天的恢复,动物有30分钟或60分钟走在运行的电动轮(11米/分钟),30分钟运行在一个机动转轮(14米/分钟),或12小时自愿在转轮(nonmotorized)中运行。30分钟电动行走的动物组和自愿跑步小组增加了海马bdnf的水平(noninjured半球)noninjured相比,做动物。此外,步行30分钟组显示相比,完整的感觉运动皮层bdnf的水平提高到60分钟散步小组处理后和未处理的动物。放置在一起,这些研究表明,低强度的运动可以提高bdnf的水平侧地区造成损伤。然而,干预的强度和持续时间(从而总距离)之间的差异研究,限制什么整体信息可以对脑源性神经营养因子和post-ABI强度参数之间的关系。
7所示。一般考虑
上述研究提供一些信息,运动对认知的影响在大脑中受伤的人。他们也压力的一些参数对这种干预的效率很重要。然而,仍然有许多未解决的问题。
自愿和强制运动范式变化运动和参数的选择,可能水平的荷尔蒙激活。研究包括综述还显示其他两个运动模式之间的区别。大部分的自愿范例让动物进入他们的家庭环境,运动机构而被迫范式需要移动和处理动物发起(有时提示)运动。这种环境的差异是否会影响结果的认知恢复在未来必须澄清。
除了两个研究使用自愿运动,动物被安置期间单独永久或干预。大部分的强迫运动研究不报告住房条件;然而那些确实有一对或一组动物安置。一些研究调查动物社会剥夺和运动的影响。Stranahan et al。69年)发现单一和组安置雄性老鼠皮质甾酮海拔由于运行。然而,只有组安置动物也提出了增加运行引起的神经发生。当暴露这些动物额外的压力,社会孤立动物显示与对照组相比降低神经发生。在另一项研究中使用雌性老鼠,现有和德克70年)发现社会隔离抑制细胞增殖的影响在组安置动物的运动。此外,相关性BrdU +细胞和集团的运行距离住的动物,而不是单一的动物。在一项研究中调查的情感影响住房、浆果等。71年)发现,单一的房地产引发的焦虑和抑郁动物的行为,增加了hpa轴反应,减少了bdnf的水平。这些发现表明housing-paradigms(和动物性别)会影响锻炼的效果以及情感上的反应。单一的住房是否也影响动物的认知能力受到ABI仍然未知。因此相关调查认知效果是否在运动研究使用单一的住房相关运动干预本身,boredom-factors由于隔离,或其他变量。
此外,有相当大的差异运动剂量和持续时间的关系。动物自愿范例24小时访问运动器材(在一项研究中除外)和管理治疗时,他们可以选择他们喜欢的强度和持续时间。这明显不同于强迫运动范式,主要提供单一运动的有限时间(1小时)控制运行速度。这些差异突出的范例自愿和强制运动在许多不同的变量会影响认知(神经)的结果。
流行病学研究表明,绝经前女性减少中风的风险比同龄男性和绝经后妇女(72年]。动物研究表明,雌性激素调节和预防各种病理过程与中风相关(73年]。雌激素和孕激素都被证明有卒中后神经保护作用在动物模型(73年,74年]。这表明性别荷尔蒙环境可以影响脑损伤后的恢复结果。然而,除了两个讨论的研究综述使用雄性动物(见表1),让我们用非常有限的数据对运动创伤的女性大脑的影响。
损伤的类型和严重程度在上面的研究有很大的不同。某些类型的损伤引起局部组织损伤;其他人则更为广泛和扩散。有些伤害是单方面的,而一些影响两个半球。使用脑缺血模型研究不同时期抑制血液流动。研究使用创伤性脑损伤模型(即。,an external force afflicting the brain) use different techniques, impact velocities, and depths of compression. The models inducing injury by irradiation use different doses and afflict different cerebral areas. As different types of brain injury and injury severities can cause different injury patterns, both in terms of tissue responses as well as their spatial and temporal occurrence [75年),这也会影响工作锻炼的功效协议。
另一个问题涉及到实验动物的基因组成。许多研究表明,相同的脑损伤方法可以诱导显著不同的大脑和行为反应取决于所使用的啮齿动物应变/股票(76年- - - - - -90年]。甚至动物相同的股票,但从不同的育种者,购买已被证明有不同的大脑反应暴露在相同的伤害(91年- - - - - -93年]。因此,应变/股票的选择是一个重要因素考虑当评估脑损伤的结果以及治疗干预措施的效果。在22个研究包括综述、六种不同的啮齿动物菌株/股(见表使用1)。然而,由于巨大的程序执行“相同的”脑损伤的差异(见上图)以及大量interstudy行使协议的变化和结果的措施,有意义的比较研究的基础上,压力是非常困难的。进一步的研究需要阐明post-ABI紧张锻炼对认知的影响经济复苏。
应用认知测试通常是短暂的,限制我们的知识主要是短期的学习效果。潜在的长期影响的运动没有检查的研究,让我们与小知识是否持久或短暂观察到的认知效果。此外,大多数研究使用测试,通过避免激励学习,也就是说,能够避免不必要的刺激(逃离水或先前提出的疼痛刺激)。基于测试动物nonavoidance任务将有助于澄清结果是否与治疗或测试的方法。
另一个讨论有关认知测试属于个人测试协议和设置。虽然许多研究在水迷宫空间采集任务,使用单个测试协议非常不同,在采集试验和会话的数量。这种差异可能会影响到学习的结果如果有些动物被训练比其他人更密集(94年]。此外,当执行空间采集任务(即视觉环境。,the number and salience of visual cues as well as their distance to the animals) have been shown to be of importance for both the neural substrate and cognitive mechanisms of task solution in rodents [95年- - - - - -97年]。通常是理所当然的,不同的认知任务反映不同的神经基质和认知机制。然而,在通常被认为是相同的认知任务,各种实验和/或测试设置也可以随尊重底层神经和认知机制(98年,99年]。因此,可能表面上似乎是相同的认知测试可能会导致不同的认知复苏给定运动的影响协议;即使是小的变化实验装置可以是至关重要的。因此,似乎在这一领域的研究将大大受益于更多的同质使用认知测试/设置便于对比实验室和帮助消除测试协议差异的变化在评估运动对认知的影响。
Postinjury抑郁和焦虑是常见的脑损伤后(One hundred.]。正如前面提到的,运动是经常用于治疗抑郁和焦虑性障碍。
众所周知,抑郁会导致认知障碍。然而,是否这些障碍主要是心理感受,瞬态或持久的,仍然是讨论(101年]。尽管一些上面的情感行为的实验研究包括测试协议,我们仍然知之甚少post-TBI运动如何影响情绪状态,以及这如何可能影响认知能力。了解与伤害有关情感和认知之间的关系问题将有助于进一步阐明当(以及以何种方式)运动促进认知ABI后恢复。
8。结论
在本文中,我们介绍了运动对认知的影响措施后获得的脑损伤动物模型。虽然有理由保持乐观在使用运动康复工具ABI认知后遗症的治疗后,在该领域的研究仍然相当有限。总的来说,有证据表明,运动在某些情况下可以提高认知的复苏。然而,区分这些情况下别人的,不产生影响或有不利影响仍不清楚。相当大的变化模型和实验协议,包括动物菌株的差异、损伤类型、运动类型,post-injury起点,剂量相关性差异,和认知措施,目前应谨慎使通用协议的建议。还需要更多的研究来阐明这些问题以及潜在的长期影响postinjury锻炼。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
本研究支持丹麦独立研究委员会的资助。