文摘

氧化不平衡,改变脑源性神经营养因子(BDNF)和线粒体功能障碍与双相情感障碍(BD)病理生理学和并发症,例如,心血管疾病。卡维地洛(CVD),非选择性β受体阻滞剂广泛用于治疗高血压、抗氧化剂和线粒体稳定特性。因此,我们推测,心血管疾病预防和/或反向mania-like行为和神经病变引起lisdexamfetamine dimesylate (LDX)。要做到这一点,雄性Wistar鼠被提交给两个不同的协议,即预防和逆转。预防治疗老鼠收到每日口服(毫克/公斤)的心血管疾病(2.5,5到7.5),盐水,丙戊酸钠(VAL200),或CVD5的组合+ VAL100 7天。从8到14天LDX补充道。在逆转协议LDX 7天的药物添加从8到14天的治疗。两个小时后上届政府行为(开放领域和社会互动)和神经化学(减少谷胱甘肽、脂质过氧化和BDNF)决定进行。结果表明,心血管疾病预防和逆转LDX行为和神经化学变化引起的。CVD5管理+ VAL100强VAL200单独的效果。 Taken together these results demonstrate a possible antimanic effect of CVD in this preclinical model.

1。介绍

双相情感障碍(BD)的一个最严重的精神疾病,其特征是抑郁和躁狂发作与自发的自行车。这种精神障碍的病理生理学尚不清楚;然而,证据指向的参与遗传学、信号传输放松管制,有害的炎症,氧化应激失调,神经营养因子(1,2]。

相关的障碍提出了一种慢性课程功能下降,死亡率升高,和重大疾病负担(3,4]。重要的是,双相障碍患者心血管风险的超额负担和更高的高血压与一般人群相比,(4]。此外,这种风险是现代治疗双相障碍的增加,如抗精神病药物(5]。

情感发作双相障碍患者的数量直接关系到社会和认知障碍的风险以及自杀等(6]。仍然与情感事件,躁狂发作的数量与非文字记忆障碍有关的暗示,因此,额结构(3]。除了额结构,如前额叶皮层、纹状体和海马是公认的大脑区域与躁狂在临床观察[7)和临床前研究(8,9]。

基于对双相障碍躁狂发作的结果的重要性(10),研究双相障碍的临床前模型中使用最广泛的是基于感应mania-like集的管理amphetamine-related化合物,如d-amphetamine (d-AMPH) [11,12]。由于d-AMPH采集和使用限制,最近我们的研究小组提出了一个狂热的动物模型大鼠的基础上管理lisdexamfetamine dimesylate (LDX) [9),一个前体药物代谢转化为d-AMPH [13]。在我们之前的研究9),LDX引起行为和神经化学变化类似于d-AMPH [11,14)的改变心境稳定剂预防和逆转的锂。

事实上,政府amphetamine-related化合物的啮齿动物与躁狂(相关的一些改变1等)增加多巴胺(DA)和顺向hyperlocomotion神经传递,氧化不平衡,和线粒体功能障碍,和减少脑衍生神经营养因子(BDNF)在假定的BD病理生理学相关的大脑区域,即前额叶皮层(PFC),海马(HC)、和纹状体(ST) (9,14,15]。

因此,基于prooxidant变化和线粒体功能紊乱中观察到双相障碍患者(1,5和狂躁症的动物模型9,15)以及双相障碍患者的心血管风险,我们决定研究卡维地洛的影响(CVD, {1 - (carbazolyl -(4)氧)3 - (2-methoxyphenoxyethyl氨基)丙醇-(2)})对LDX导致的狂热。

卡维地洛治疗充血性心力衰竭的规定,轻度至中度高血压和心肌梗死。药物竞争性块β1,β2,α1-adrenergic受体而显示血管舒张的属性。相比其他心血管疾病的一个与众不同的特征β肾上腺素能受体拮抗剂是其强大的抗氧化性能(16]。心血管疾病的抗氧化活性归因于其自由铁螯合能力(17]。该药物也带来了线粒体保护(18)和凋亡/抗炎作用[19]。

因此,在此我们旨在确定心血管疾病的影响仅与心境稳定剂和相关药物,丙戊酸钠,预防和/或逆转的行为(hyperlocomotion和社会互动)和神经化学(减少谷胱甘肽(GSH)和脂质过氧化)改变PFC和圣,以及海马BDNF水平的热诱导的动物模型提交给LDX [9]。

2。材料和方法

2.1。药物

卡维地洛(心血管疾病;Coreg、罗氏、巴西),lisdexamfetamine dimesylate (LDX;美国郡Vyvanse)和丙戊酸钠钠(VAL;制药公司)。1 - 2小时内的药物是由新鲜的剂量。所有其他化学物质均为分析纯。

2.2。动物

成年雄性Wistar鼠的实验研究(权重:180 - 250 g)获得联邦大学的动物屋西阿拉。动物们被安置每笼6标准聚碳酸酯老鼠笼子里( 厘米)和标准环境条件( °C;湿度 %;12 h光/暗周期与灯在晚上7点)获得食物(FRI-LAB鼠二世,FRI-Ribe)和水随意。之间的所有实验过程进行了8点和下午2 h,按照美国国立卫生研究院进行指导的实验室动物保健和使用(20.)和巴西大学动物实验(COBEA)。评级机构被忽视实验组。本研究协议是经当地伦理委员会批准的联邦大学西阿拉。

2.3。研究设计

老鼠被随机分为实验组(8 - 10动物/组)分布在两个协议,即预防和逆转治疗(图1),如下所述。使用LDX 10毫克/公斤,订单。,to induce a mania-like behavior was based on a previous study from our research group [9]。这里使用的剂量的化学汽相淀积计算基于以前的研究显示这种药物的神经保护作用[21)用于治疗高血压的剂量和人类所描述的其他地方(22]。


图1
实验设计的示意图表示。
2.3.1。预防治疗

在预防模型中,我们模拟的双相障碍治疗的维护阶段,正如前面提出的(23]。简而言之,不同组的动物是治疗心血管疾病(或7.5毫克/公斤2.5,5日,订单)一天一次,瓦尔(200毫克/公斤i.p)。一天两次,VAL协会100毫克/公斤,i.p。(每天两次)+ CVD 5毫克/公斤,用15分钟间隔药物在第一VAL的日常管理,或生理盐水为14天。选择协会心血管疾病的原因5毫克/公斤+ VAL 100毫克/公斤,在心血管疾病的情况下,第一行为结果,似乎对我们来说,这是最好的剂量进行这个协议;对于VAL剂量是减少一半,以确定可能的增强作用由心血管疾病的影响。重要的是提到VAL的剂量通常用于模型的躁狂是一天两次(200毫克/公斤11]。实验组8至14天,另外收到LDX每日口服剂量之一。之间的时间间隔的管理药品和LDX是30分钟。

运动活动使用开放现场试验(如部分所述2。4)和社会互动(如部分所述2。5)测定药物管理局的第14天,2小时后药物管理局。行为决定后,老鼠被斩首牺牲和前额叶皮层(PFC),海马(HC)、和纹状体(ST)解剖,迅速冻结,并存储在−70°C到化验。

2.3.2。逆转治疗

在逆转模型,我们复制急性躁狂发作的治疗如前所提出(9]。总之,每组动物收到一个每日口服剂量的LDX(10毫克/公斤)或盐水为14天。第八天治疗,动物生理盐水和LDX集团另外收到口服心血管疾病(2.5、5和7.5毫克/公斤)一天一次,瓦尔(200毫克/公斤)一天两次,VAL协会100毫克/公斤i.p。(每天两次)+化学汽相淀积(15分钟间隔),或生理盐水,用一个小时间隔治疗。测量运动活动和社会互动的治疗14天,2小时后药物管理局。行为决定了老鼠牺牲和大脑区域的神经解剖决定。

在目前的研究我们的主要结果是确定心血管疾病引起的行为变化仅与瓦尔和相关LDX引起的热模型。二次结果是确定这些变化背后的神经化学变化。

2.4。开放的现场试验

使用开放的运动活动评估现场试验(24]。在执行这个测试 cm田野包围50厘米的丙烯酸的高墙。户外地板被黑色线条分成四个相等的部分。设备被放置在一个红灯的房间。动物被轻轻地放在字段,允许自由探索的中心5分钟的舞台。黑色线条的口岸(用于确定水平活动)和养育行为(用于确定垂直活动)计算,5分钟期间,由经验丰富的评级机构对治疗也不清楚。

2.5。社会互动测试

测试装置由一个 cm有机玻璃框分为三个房间。老鼠能够通过一个小孔(室之间移动 分规厘米)。铁笼子的两侧室中,在一个方面,调查老鼠,而在另一边,笼子是空的。试验动物被放置在中心室。老鼠被允许勘探5分钟的时间在箱子里,之后,一个陌生的,同性探测器从同一实验组鼠是放置在两个抑制笼子里(25]。所花费的时间在每个测量的三室,和社会偏好定义如下:(%时间在社会室)−(%时间相反的室)。

2.6。影响神经系统的决定
2.6.1。组织准备

脑组织样品均质(10倍(w / v)和冰冷的0.1磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)。匀浆是离心机在10000 rpm 15分钟,和整除的上层清液分离,用于测定氧化应激的参数。

酶免疫分析法测定(ELISA) 20倍(w / v)匀浆准备在寒冷的磷酸盐(PBS, pH值7.4)。蛋白酶抑制剂鸡尾酒(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)添加到缓冲和匀浆离心机在14000 rpm 30分钟。

2.6.2。减少测定谷胱甘肽(GSH)的水平

谷胱甘肽水平降低内生抵抗氧化应激进行估计。该方法是基于Ellman试剂(DTNB)与自由硫醇反应组(26]。EDTA 0.02缓冲区的大脑区域被稀释10% (w / v),三氯乙酸溶液添加到50%。离心后(3000转/ 15分钟),匀浆上清液的收集和混合0.4 tris-HCl缓冲区,pH值8.9,和0.01米5,5-dithiobis 2-nitrobenzoic酸(DTNB)。黄色的产品立即阅读在412 nm使用分光光度计(贝克曼库尔特紫外/可见)。计算结果基于一个标准的谷胱甘肽曲线和表达谷胱甘肽的ng / g湿组织。

2.6.3。硫代巴比土酸活性物种(TBARS)水平

脂质过氧化物的形成,分析了通过测量硫代巴比土酸反应物质(TBARS)匀浆(27]索引的活性氧(ROS)的生产。样本混合1毫升10%三氯乙酸(TCA)和1毫升的硫代巴比土酸0.67%(稍后通知),然后在沸水浴中加热15分钟,并立即保持冷浴的冰。脂质过氧化是由吸光度在532海里。结果表示为μ摩尔的malonaldehyde (MDA) / g组织。

2.6.4。测定海马BDNF水平

脑源性神经营养因子的水平(ELISA;美国微孔)在每个样品测定的酶免疫测定根据特定制造商的方向。结果表示为pg / g组织。

2.7。统计分析

统计分析与GraphPad Prism 6.0为Windows, GraphPad软件(美国圣地亚哥,CA)。行为和神经化学研究的结果表示为±SEM手段(平均数标准误差)。常规的双向方差分析与“治疗协议”和“实验组”因素。图基的测试是作为事后考验。进行方差分析之前,D 'Agostino-Pearson综合测试来验证数据的正态分布。对于所有分析,显著性水平是设定在 。

3所示。结果

3.1。卡维地洛独自与VAL阻止和逆转Hyperlocomotion改变LDX引起的社会互动

运动风潮,增加社交能力是狂热的共同特征28]。在目前研究双向方差分析过境点的数量显示显著的相互作用“治疗协议”和“实验组”[ , 与显著的主效应”治疗协议”( , )和“实验组”[ , ]。关于养育行为之间没有显著的交互因素( , ),但重要的“治疗协议”的主要影响 , )和“实验组织”( , 观察。事后分析表明,在预防和逆转协议LDX引起hyperlocomotion(数字2(一个)和2 (b)(数据)和增加抚养行为2 (c)和2 (d))与控制(Sal + Sal)老鼠。预防治疗心血管疾病管理的5,CVD5 + VAL100和VAL200显著预防hyperlocomotion LDX引起的( )。关于养育行为CVD 2.5、CVD5 CVD7.5, VAL200阻止这个参数的增加( )。逆转治疗CVD5、CVD7.5 CVD5 + VAL100, VAL200显著逆转hyperlocomotion LDX引起的( )。养育行为被逆转心血管疾病的增加2.5,CVD5, CVD7.5, CVD5 + VAL100, VAL200 ( )。心血管疾病管理后的我们只能观察到CVD就达2.5治疗显著减少过境点的数量。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图2
口岸和饲养动物在野外现场试验报预防((一),(c))和逆转((b)、(d))的治疗方法。数据分析了单向方差分析后跟Student-Newman-Keuls事后测试。值代表的意思是±SEM(6 - 8动物/组)。∗ 和萨尔+ Sal;# 和萨尔+ LDX或LDX + LDX。心血管疾病:卡维地洛;LDX: lisdexamfetamine;常:开放现场试验;萨尔:生理盐水;瓦尔:丙戊酸钠。

评价的社会互动双向方差分析显示一个重要因素之间的相互作用( , 与显著的主效应”治疗协议”( , )和“实验组”[ , ]。事后分析表明,LDX管理预防和逆转治疗显著增加社会互动的比例比控制(Sal + Sal)动物。预防范式CVD2.5、CVD5 CVD5 + VAL100, VAL200显著预防LDX引起的变更( )(图3(一个))。另一方面范式CVD2.5逆转,CVD5, CVD5 + VAL100显著逆转变化引起LDX ( )(图3 (b))。

(一)
(一)
(b)
(b)
图3
社会互动的百分比在动物报预防(a)和(b)逆转治疗。数据分析了单向方差分析后跟Student-Newman-Keuls事后测试。值表示为均值±SEM(6 - 8动物/组)。∗ 和萨尔+ Sal;# 和萨尔+ LDX或LDX + LDX。心血管疾病:卡维地洛;LDX: lisdexamfetamine;萨尔:生理盐水;瓦尔:丙戊酸钠。
3.2。卡维地洛独自与VAL预防和逆转谷胱甘肽的变化,引起脂质过氧化LDX前额叶皮层和纹状体的老鼠

谷胱甘肽水平的双向方差分析显示PFC中一个重要的互动“治疗协议”和“实验组”[ , 与显著的主效应”治疗协议”( , )和“实验组”[ , ]。圣的一个重要因素之间的相互作用( , 与显著的主效应”治疗协议”( , )和“实验组”[ , 也观察到。与PFC中MDA含量显著互动“治疗协议”和“实验组”[ , 与显著的主效应”治疗协议”( , )和“实验组”[ , 观察。在圣之间没有显著的交互因素( , ),但重要的“治疗协议”的主要影响 , )和“实验组”[ , 观察。

事后LDX的试验表明,政府预防和逆转治疗显著减少谷胱甘肽的水平(图4MDA水平(图)以及增加5)PFC和圣控制(Sal + Sal)相比,老鼠,像预期的那样狂热的动物模型。

(一)
(一)
(b)
(b)
图4
水平的减少谷胱甘肽(GSH)的前额叶皮层(PFC)和纹状体(ST)的老鼠报预防(a)和(b)逆转治疗。数据分析了单向方差分析后跟Student-Newman-Keuls事后测试。值表示为均值±SEM(6 - 8动物/组)。∗ 和萨尔+ Sal;# 和萨尔+ LDX或LDX + LDX。心血管疾病:卡维地洛;LDX: lisdexamfetamine;萨尔:生理盐水;瓦尔:丙戊酸钠。
(一)
(一)
(b)
(b)
图5
脂质过氧化水平的丙二醛(MDA)标记,在前额叶皮层(PFC)和纹状体(ST)的老鼠报预防(a)和(b)逆转治疗。数据分析了单向方差分析后跟Student-Newman-Keuls事后测试。值表示为均值±SEM(6 - 8动物/组)。∗ 和萨尔+ Sal;# 和萨尔+ LDX或LDX + LDX。心血管疾病:卡维地洛;LDX: lisdexamfetamine;萨尔:生理盐水;瓦尔:丙戊酸钠。

关于谷胱甘肽水平,预防治疗,政府2.5心血管疾病,心血管疾病,CVD5 + VAL100, VAL200不仅极大地阻碍了衰减引起的谷胱甘肽水平LDX ( 在PFC(图)4(一)),而且显著提高谷胱甘肽水平在这些实验动物组织与控制( )。在圣谷胱甘肽治疗预防减少诱导LDX ( )。逆转治疗只有VAL200阻止了谷胱甘肽水平降低引起LDX曼宁在圣CVD2.5 CVD5, CVD5 + VAL100, VAL200扭转了谷胱甘肽引起的衰减LDX ( )(图4 (b))。

脂质过氧化作用的评估显示,在动物的PFC和圣预防(图5(一个)(图)和逆转5 (b))治疗剂量的CVD和VAL200和心血管疾病协会+ VAL100预防和逆转LDX引起的变化( )。例外是老鼠的PFC管理CVD5 + VAL100 MDA水平的改变并没有阻止这种治疗。

3.3。卡维地洛,VAL阻止和逆转的改变引起的海马BDNF水平LDX

海马BDNF水平的双向方差分析显示无显著因素之间的相互作用( , ),但主要的影响“实验组”[ , 观察。脑源性神经营养因子被认为是一个潜在的候选人作为双相情感障碍的生物标志物(1]。在这种背景下,作为观察图6,事后分析显示管理LDX降低大鼠的海马BDNF水平进行预防和治疗逆转。预防治疗CVD5 CVD5 + VAL100, VAL200 BDNF水平显著预防减量LDX引起的( )。逆转治疗剂量的CVD和CVD5 + VAL100 VAL200逆转这些生成的减少引起的水平LDX ( )。

(一)
(一)
(b)
(b)
图6
水平的脑衍生神经营养因子(BDNF)在大鼠海马报预防(a)和(b)逆转治疗。数据分析了单向方差分析后跟Student-Newman-Keuls事后测试。值表示为均值±SEM(6 - 8动物/组)。∗ 和萨尔+ Sal;# 和萨尔+ LDX或LDX + LDX。心血管疾病:卡维地洛;LDX: lisdexamfetamine;萨尔:生理盐水;瓦尔:丙戊酸钠。

4所示。讨论

目前的工作的结果显示,我们所知,第一次,心血管疾病是有效的预防和逆转LDX-induced mania-like行为和神经化学变化。此外,心血管疾病疗效稳定心境VAL的影响。

躁狂状态包括复杂的和多方面的症状,比如过度活跃,性欲亢进,易怒,并减少需要睡眠29日]。到目前为止,这些症状的评估在临床前模型的狂热几乎是限于hyperlocomotion的观察;不过这是最近批评[12]。因此,在我们的研究中我们决定评估社会互动的动物因为这个功能是增加在躁狂(28]。

基于我们的行为结果我们发现心血管疾病的管理5毫克/公斤,VAL 200毫克/公斤,VAL的组合100毫克/公斤+ CVD 5毫克/公斤预防和逆转hyperlocomotion LDX诱导下,提高社交能力,除了VAL,无法扭转LDX-induced改变在社会互动。关于稳定心境的药物,当我们第一次提出这个LDX-induced模型躁狂(9)锂是唯一的药物用于评估模型的预测效度。基于先前的临床前研究,展示了一种增强作用的抗惊厥的影响政府的VAL 100毫克/公斤,CVD 5毫克/公斤,我们决定使用,在目前的研究中,VAL作为心境稳定药物(30.]。

BD患者观察到的行为改变都与中央机制,如以下(7,31日]:(i)单胺水平改变,例如,多巴胺失调综合症;(2)线粒体失调;(3)改变钙稳态;(四)神经炎症;(v)氧化不平衡;并在生成的水平(vi)失调。这些机制也参与的neuroprogression精神障碍(32),新兴,主要是过去五,同样重要的目标治疗双相障碍(1,33]。

关注上述目标治疗双相障碍,心血管疾病是一种药物,抗氧化剂和线粒体稳定性能以及调节细胞内钙可能被视为治疗双相障碍的一个重要的选择。另外,在过去的十年里这个药物的神经保护属性开始研究虽然初期发现日期(34,35]。

作为我们的结果观察心血管疾病除了调节氧化失衡还增加了BDNF水平时独自管理,结合VAL。事实上,当谷胱甘肽水平降低潜力增加细胞氧化应激,特点是活性氧的增加和积累。此外,水平的抗氧化剂的减少或增加水平的自由基链式反应相关,如脂质过氧化反应,导致细胞功能障碍(36]。总谷胱甘肽抗氧化系统和脂质过氧化作用是改变在动物模型的躁狂(8,9)以及双相障碍患者(37,38]。氧化不平衡导致减少了BDNF的表达。氧化应激与BDNF水平下降的机制包括如下几个因素:(i)减少dna结合蛋白激活蛋白1和营地的活动反应元件结合蛋白(分子),脑源性神经营养因子的转录因子,它与降低脑源性神经营养因子基因表达(39),(2)能量不平衡导致的功能障碍n -甲基- d (NMDA)通道导致减少BDNF基因表达(40]。

关于BDNF,双相障碍患者的血清水平的生成减少抑郁和躁狂发作,心境愉快(恢复正常水平41]类似的模式的变更在动物模型的躁狂(9,14]。在一起,这些机制都进行了广泛的参与精神分裂症和双相障碍的病理生理学37,42]。

因此,基于氧化失调的病理生理学BD的重要性,越来越多的临床前(8和临床43)研究提出抗氧化剂作为双相障碍的辅助治疗。有趣的是,最近提出了BD患者医学并存病、心血管和内分泌等条件下,使用抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸改善功能结果(43]。因此,这对于心血管疾病的重要性增加了进一步的证据,一种治疗心血管疾病的药物除了抗氧化,在双相障碍的治疗。

值得注意的是,使用,在目前的研究中,协会的VAL剂量的一半(100毫克/公斤,一天两次)与心血管疾病5维护VAL的影响在100年提出的类似的模式的VAL 200毫克/千克,一天两次。一个例外是注意到在社会互动测试在协会逆转逆转协议变更引起LDX而单独使用VAL没有。这是一个重要的发现,因为VAL礼物重要的副作用,如地震、体重增加、脱发、更频繁的镇静,和感染(44),可以缓解由低剂量的使用。实际上之前的临床前的研究表明,心血管疾病强化VAL的抗惊厥的活动可能通过药效学相互作用[30.]。在此之前的研究协会心血管疾病5 + VAL 100是最好的pentylenetetrazole引起的癫痫发作阈值的增加,产生影响,伴随着增加谷胱甘肽水平,降低脂质过氧化作用[30.]。

结合CVD 5 + VAL 100并没有阻止LDX-induced饲养改动。这个结果不妥协这个组合的antimanic-like效果观察到在这项研究中,由于口岸是最可靠的参数数量45,46]。相反,CVD 7.5并没有阻止LDX-induced过境点的数量变化、社会交往、PFC中的谷胱甘肽含量和脑源性神经营养因子。一个可能的解释,相比人类毫克/米2基础上,7.5毫克/公斤CVD的老鼠对应大约每天75毫克/ CVD在人类身上。值得注意的是,每日总剂量的6.25到50毫克为心血管疾病(CVD规定是最47]。因此,基于这些证据可能7.5毫克/公斤CVD的老鼠是一个过度的剂量。

我们的研究有一定的局限性:首先,动物模型在精神病学是真正的公平表示的复杂性疾病。也就是说,临床研究是必要的,我们可以得出结论,前BD患者心血管疾病可能带来实实在在的利益。此外,我们的研究评估干预和结果之间的相关性和不具备解析可能的机械的途径。因此,我们无法建立真正的机制是必要的和适当的解释的行为影响心血管疾病;例如,线粒体保护心血管疾病并不是评估。

总之,心血管疾病是可以预防和逆转氧化失衡和BDNF水平LDX引起的热模型。总的来说,这里给出的结果给第一个临床前证据对未来设计的临床试验调查使用CVD狂热。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

神经科学实验室(巴西)的中心国家转化医学研究所(INCT-TM)和卓越中心的成员之一,应用神经科学的圣卡塔琳娜州(NENASC)。这项研究支持由CNPq(若昂克维多、丹尼尔·马赛和安德烈费雷尔卡瓦略),FAPESC(若昂克维多),西班牙Cerebro e Mente(若昂克维多),和UNESC (Joao农业部长)。若昂克维多、丹尼尔·马赛和安德烈·费雷尔卡瓦略CNPq研究员。安娜伊莎贝尔戈麦斯德奎罗斯和Greicy科埃略Souza的持有者斗篷奖学金;艾琳桑托斯蒙特是持有人CNPq奖学金。实验模型中心的精神病学(美国)是由精神病学和行为科学系的资助,在休斯顿德克萨斯大学医学院。