解剖连接组的重组在重性抑郁障碍下列电休克治疗

摘要

客观的．电休克疗法(ECT)被认为是抑郁症发作最有效和快速的治疗选择之一。然而，关于ECT的大脑(神经)可塑性效应，尤其是白质通路的可塑性，我们知之甚少。材料和方法．我们收集了首发患者drug-naïve的纵向弥散张量成像在预先设定的ECT治疗时间窗前后。基于白质纤维束造影构建了大规模的解剖网络，并利用图论分析对其拓扑重组进行了评价。我们还评估了拓扑重组与抑郁症状改善之间的关系。结果．我们的研究主要发现:(1)ECT后小世界持续存在;(2)边缘结构、颞叶和额叶的解剖连接发生变化，其中杏仁核和副海马的连接变化与抑郁症状的减轻相关;(3)右侧旁边缘网络节点强度变化显著。结论．ECT诱发与抑郁症状改善相关的神经可塑性过程，这些过程作用于特定的局部腹侧额叶边缘回路，而不是小世界特性。总体而言，ECT诱导拓扑重组大规模的脑结构网络，开辟新的途径，以更好地了解MDD ECT行动的模式。

1.介绍

重度抑郁症(MDD)患者通常经历持续的抑郁/悲伤情绪，并高度衰弱[1］．虽然抗抑郁药物和心理治疗目前在许多患者中可用，但电痉挛疗法(ECT)被认为是最有效和快速缓解抑郁发作的方法[2那3.］．然而，对ECT的激活大脑(神经)可塑性影响知之甚少[4.，特别是白质通路的可塑性[5.］．

积累的证据表明，ECT对MDD患者大脑结构的作用与临床状态和治疗反应相关[4.］．海马，杏仁核和纹状体的皮层下中心后ECT系列显示在灰质体积增大，这表明ECT引起的脑结构神经可塑性有关改善的临床响应[6.-9.］．此外，扩散张量成像（DTI）可以量化神经网络内的纤维取向和的白质（WM）途径的完整性。依兴趣（ROI-）基于DTI研究的早期特异性区域建议以下ECT治疗海马结构和额叶和颞叶增加WM微结构的趋势（分数各向异性[FA]）[10.那11.］．最近，全脑DTI工作发现，通过ECT治疗调制并涉及治疗响应于背frontolimbic电路FA的增加[12.］．综上所述，MDD并不是由单个大脑区域和局部神经元回路的缺陷导致的，而这些区域和神经元回路有助于ect相关的结构可塑性。然而，有必要从大范围的网络视角来解释其复杂的病因和ECT的脑神经可塑性。

人类大脑结构和功能组织成连接组[13.那14.］．抑郁症也与大脑网络的拓扑异常组织相关[15.-17，对神经标志物的诊断和治疗评价有重要价值。在目前的研究中，我们收集了首次发作drug-naïve MDD患者在预先设定的ECT治疗时间窗前后的纵向DTI。我们构建了基于WM纤维束造影的大规模解剖网络，并利用图论分析评估了全局、节点拓扑特征和各连接强度的动态变化。我们的目的是直接回答ECT的神经可塑性是否与大规模解剖连接体有关。我们还评估了ECT系列中拓扑组织与抑郁严重程度之间的关系，以测试上述ECT相关网络的可塑性是否有助于抑郁症状的改善。

2.材料和方法

2．1.参与者

所有考试都是在《1975年赫尔辛基宣言》的指导下进行的。该方案经重庆医科大学第一附属医院地方医学伦理委员会审核通过。所有患者均为MDD首发，既往无任何治疗史。通过对DSM-IV-TR疾病的结构化临床访谈确认了MDD的诊断[18]以及在抑郁症的24项汉密尔顿评级规模上的分数≥21分（HAMD）[19］．根据加拿大情绪和焦虑治疗网络的临床指南，ECT可被认为是伴有急性自杀意念、精神病特征和紧张症的抑郁症的一线治疗[20.］．因此，要求所有的患者有上述三个特性中的至少一个。如果他们（我）有酒精或药物滥用，神经或严重的身体疾病，而大脑及（ii）有过任何手术的电子或金属植入物的形态异常的任何史的患者被排除在外。MDD患者开始ECT会议的前一天进行扫描。所有患者进行扫描，第二次至少>一日历经八ECT会议。我们这项研究，这是由他们的临床医生决定独立期间没有控制受试者的药。第一ECT后，大部分患者均给予抗抑郁药在ECT的过程。

２.２.等程序

患者行改良双颞侧用一个简短的脉冲ECT，恒流装置Thymatron（TM）DGX（LLC躯体学，湖崖，IL，USA）在重庆医科大学附属第一医院的精神病学系。前三ECT管理部门发生连续数天，并进行了剩余的ECT行政隔日用周末的休息，直到ECT [至少8倍22］．在此之后，如果临床抑郁症状没有得到充分改善，则继续进行ECT治疗，这也是由临床医生决定的，但持续最多12次ECT。根据性别、年龄和体重，初始剂量的选择是标准化的。麻醉采用异丙酚(1.5-2 mg/kg)和琥珀胆碱(0.5-1 mg/kg)诱导。我们使用了超过发作阈值1.5-2倍的刺激剂量[20.］．

2.3。临床评估

患者在两个单独的时间点（I）在第一次ECT会话（II）完成八个会话后的一天（PERT-ECT）之前的一天内进行扫描和抑郁症状评估：（i）。使用24项HAMD在每个时间点收集抑郁症状的评级。

２.４.图像采集与预处理

我们在重庆医科大学第一附属医院使用3.0 Tesla MRI系统(GE Signa)获取成像数据。我们使用泡沫垫来减少头部运动。获得三维t1加权解剖图像(重复时间为8.35 ms，回声时间为3.27 ms，翻转角度为12°，视野为240 × 240 mm)²，矩阵= 256 × 256，切片厚度= 1 mm，切片数= 156矢状切片)。利用基于自旋回波的回波平面成像序列(25个非共线方向，s /毫米²，一体积无扩散加权s /毫米²，切片数= 37个轴向切片，重复时间= 10000 ms，回波时间= 86.7 ms，翻转角度= 90°，视场= 256 × 256 mm²，矩阵= 256 × 256，切片厚度= 3 mm，平均数= 2)。

DTI数据进行预处理，并使用管道进行分析脑扩散图像工具包（PANDA分析;http://www.nitrc.org/projects/panda）[24，它综合了FSL中的程序(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl)和扩散工具包。DTI数据与B0图像共配准，并对涡流引起的畸变进行校正。利用扩散工具包，在每个体素处采用线性最小二乘拟合方法估计扩散张量模型。采用连续跟踪算法对光纤进行分配，在自然扩散空间对每个受试者进行全脑微波光纤跟踪。路径跟踪一直进行到各向异性分数小于0.15或当前与之前路径段之间的角度大于35度为止，正如我们之前的研究[25-27］．小于10mm或有明显假径路的纤维被丢弃。

2.5。解剖连接组建筑

为了确定解剖连接网络的节点，我们使用了自动解剖标记(AAL)模板[23将整个大脑皮层分割成90个非小脑解剖性roi。表中列出了这些roi的解剖标签列表2．该ROI被转化为每个主题的本地扩散的空间。具体来说，我们配准的个体3D-T1图像B0的图像和由一个12参数非线性变换归一化的3D图像T1的蒙特利尔神经研究所空间。这些变换参数进行反演和施加到90点的ROI。

在这种本机扩散空间中，ROI之间的解剖连接和被定义为连接的纤维数量和．我们选择纤维数作为测量，因为它是用不同的结果的患者之间的拓扑差敏感。原始网络连通性（纤维数）缩放到ROI的总体积和[25］．对于每个受试者，所述解剖连接矩阵“有90 × 90个条目对应于ROI之间的加权连接性和，也称为节点之间的链接和．

2.6。图形理论措施

图论使网络拓扑属性得以量化[28］．每个连接矩阵的图测量是用大脑连接工具箱计算的(https://sites.google.com/site/bctnet/）.小worldness是一个最优架构平衡偏析和的信息集成，具有相似的路径长度但聚类系数更高比随机网络[29］．我们评估了小世界的典型特性它通常大于1。我们选择节点强度来估计每个节点的拓扑特征，因为节点的重测可靠性高[30.]和清晰神经生理学相关性[31］．节点强度()为节点所有连接的权值之和．它量化了节点与图的关联程度。

2.7。统计分析

为了研究如何架构重组解剖ECT之后，我们进行了配对-测试(ect后和ect前)网络测量。分别对解剖连接边缘、小世界度和节点强度进行分析。此外，研究网络测量变化(ECT后-ECT前)与ECT后患者抑郁症状减轻(ECT前-ECT后HAMD评分)之间的关系()，我们计算皮尔逊相关系数。我们还计算了ect前数据的解剖测量与抑郁发作持续时间之间的关系。由于这些分析是探索性的，我们使用未经校正的统计显著性水平．

结果

3．1.临床数据

24例首次发作的drug-naïve MDD患者(15名女性，均为右撇子，年龄[平均±SD]: 28.88±10.77岁)接受了8个ECT系列治疗1）.注意两个病人的临床资料被遗漏了。ECT前HAMD评分为28.14±5.43，抑郁严重。经ECT系列治疗后，抑郁症状(HAMD评分)明显减轻(那,配对以及)(表1），表明ECT的优良的治疗效果。22例患者（86.36％）的19个是ECT应答，其抑郁症状至少减少到50％，较预ECT HAMD [32］．22例患者中的十分之一（45％）均可缓解 - 即，在ECT系列后，他们的HAMD得分≤7-后。在第一个ECT后，22例患者的20例（90.9％）在ECT过程中给予抗抑郁药。

３．２．ECT对拓扑重组的影响

解剖连接组表现出的小词拓扑的典型特征，无论是前或后ECT。然而，没有显著差异被发现后和Pre-ECT（间那）.

8个解剖连接在ECT后呈现重组特征(,纠正)。其中，扁桃体(AMYG)相对于海马旁回(PHG)、颞下回(ITG)相对于颞中回(MTG)、颞中极(TPOsup)相对于眶额下回(ORBinf)等6个连接的增加主要位于边缘结构、颞叶和额叶前部，而颞叶中极(TPOsup)相对于眶额下回(ORBinf)。前扣带皮层(ACC)与内侧额上回(SFGmed)、楔前叶(PCUN)与枕上回(SOG)之间的连接减少。此外，杏仁核和副海马之间的联系变化与抑郁症状的减轻相关(图)1）.

ect治疗后和ect治疗前的节点强度比较显示，右侧PHG显著增加(那)及ORBinf (那)，左梭状回(FFG)减少(那） （数字2）.节点强度FFG的变化与抑郁症状减少相关（图2）.

在ect前的解剖测量数据和抑郁发作的持续时间之间没有显著的相关性。

4.讨论

我们研究了在ECT治疗后的首发患者drug-naïve中解剖连接体的重组机制，而不是仅仅局部脑结构。我们的研究主要发现:(1)ECT后小世界持续存在;(2)边缘结构、颞叶和额叶的解剖连接发生显著变化，其中杏仁核与副海马的连接变化与抑郁症状的减轻相关;(3)右侧旁边缘网络节点强度变化显著。这些发现将支持ect诱导的大脑结构神经可塑性与改善临床反应有关的观点[9.］．

人脑是一个复杂的网络，具有小世界属性(高效率，低布线成本)[33］．这种经济建筑在患者中改变，表明抑郁症中解剖结合中的正常平衡和信息集成的障碍[15.那17］．这是第一次，我们发现下面的ECT系列小世界属性是否是自适应的。不奇怪，小worldness呈持续性，鉴于小世界拓扑结构反映了全球一体化和地方特殊[之间的最佳平衡34，没有证据表明全球拓扑结构发生了与ect相关的变化。此外，功能连接体被认为更灵活，而解剖连接体相对稳定[25那35］．因此，我们的理由是，解剖连接网络可以在MDD少受ECT。

虽然上述全局拓扑呈持续性，解剖连接表明以下ECT系列在腹部和背部frontolimbic结构重组。以前剖MDD研究一致表明，增加的解剖连接主要位于皮质-边缘网络，尤其是在网络frontolimbic [15.那36那37］．这些先前的发现支持了不活跃的背侧额叶边缘回路和过度活跃的腹侧额叶边缘回路之间的失调[12.］．虽然很少有DTI研究在MDD患者中评估了治疗效果，但我们的纵向结果与现有结果相容。我们的结果进一步展示了所选前橄榄球途径的解剖学连接中的相关变化。

杏仁核和海马在情绪调节和情感反应中发挥着举足轻重的作用[38那39］．ECT对杏仁杆菌和海马体积的影响表明ECT诱导的脑灰质结构神经塑性术语涉及改善的临床反应[6.-9.］．我们考虑了连接它们，而不是单独连接的解剖学基础，因为海马与杏仁达拉和肢丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴连接，这是MDD的病理生理学的核心[9.那40］．在目前的工作中，我们使用纤维数量作为解剖联系的指标，这与神经可塑性模型中突触的神经突成分(突触发生)密切相关[4.］．连接减少会反映轴突修剪[41]调节HPA系统活动[42］．此外，这些连接变化与HMDA降低有关，提示ect相关的解剖连接可塑性可能有助于抑郁症状的改善。

节点拓扑特征的后卵和预析比较，例如节点强度，揭示了MDD患者网络中心的改变或神经塑性。节点强度的特点是具有高可靠性的最基本的网络措施[30.]，神经生理学相关性[31和MDD敏感的神经标志物[16.］．右海马和较差前叶片的节点强度的变化，伴随着腹前线结构的先前局部脑可塑性。相当突出地，我们还观察到梭形回物呈现出ECT系列后的节点拓扑特性。此外，这种变化显示与抑郁症状相关性呈正相关。MDD患者中最近的META分析指向较小的FUSIFIS型回谱中的较小纵向坐毛[43］．在内存中处理和面部识别梭状回的角色可能有助于认知脆弱性抑郁症[44］．我们这回下提高节点强度发现可以提供从一个连接组点MDD的神经回路的白质可塑性结构证据。

几种方法的局限性，需要解决的问题。首先，在缺乏健康对照组，我们不会比较后ECT抑郁组和对照组[当评估的网络异常措施正常化45]，并预测治疗反应/缓解与ect前抑郁组和对照组比较[46］．第二，在预先设定的时间窗口内，患者只被扫描两次。更多的扫描将有助于探索每个患者ECT时间与神经影像学变化之间的关系[47］．此外，虽然ECT显示，抗抑郁药的治疗效果，ECT相关认知的副作用还没有被考虑在这里，这是值得在今后的研究关注[中48］．最后，尽管弥散张量模态是研究白质网络的一种有效方法，一些先进的方法(如弥散谱成像)可能导致更准确的束管造影结果，特别是在有交叉纤维的区域。

5.结论

ECT引起与抑郁症状的行为当地的具体腹frontolimbic电路，但不是全球性的小世界特性的改善有关神经可塑性的过程。在选定的杏仁核和海马的关联与轴突修剪解剖的连接，从而调节HPA系统活动ECT相关的变化。我们的下梭状回的提高节点强度发现可能为适应认知漏洞提供的白质可塑性结构证据在MDD的神经回路从一个连接组点。总体而言，ECT诱导拓扑重组大规模的脑结构网络，开辟新的途径，以更好地了解MDD ECT行动的模式。

利益冲突

作者宣称，有没有潜在的关于本文的发布利益冲突。

作者的贡献

曾金坤、罗清华、杜连对数据收集有贡献并撰写了论文。杜连(Lian Du)和廖伟(Wei Liao)对数据分析有贡献。廖伟，李永梅，刘海霞，刘丹，付益孝，邱海棠，李喜荣，邱田帮助修改论文。华庆孟设计了实验并对论文进行了修改。曾金坤、罗庆华、杜连等人对这一工作做出了同样的贡献。

致谢

本工作得到了中国国家重点临床专家建设方案的补助金（基金资助:国家自然科学基金资助项目(544);cstc2014yykfA110030)，华西精神病学协会基金项目(wcpafund2013-9)。

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