文摘
神经生物学机制上的主流观点记忆形成状态,记忆的痕迹驻留在网络的细胞激活在最初的收购,又变得活跃在检索(复活)。这些激活和激活过程被称为“连接的痕迹。“这个过程意味着单一的分子事件必须发生在收购期间,加强与细胞之间的连接的同步活动必须后续而构成。最强的实验支持连接跟踪模型来自立即早期基因的研究,如c-fos zif268, activity-regulated cytoskeletal-associated蛋白质。这些基因的表达是可靠地引起行为相关的神经活动和他们的产品经常在长期记忆的形成中发挥核心作用。综述,我们提议弧蛋白质的特有的特点,比如它最佳表达正在进行的经验或熟悉的行为后,连同其多功能和突触可塑性的中央功能可以解释如何熟悉和认可的记忆存储和保存在哺乳动物的大脑。
1。作品简介:描述ieg和电弧的特性
立即早期基因(ieg)首先描述的病毒,然后确定在不同的细胞系。ieg是转录后各种刺激如生长因子、激素和细胞因子蛋白synthesis-independent时尚(1]。的相关性研究成人神经可塑性在1987年首次曝光,表明c-fos时,protooncogene也是一个转录因子,在神经元快速转录后癫痫发作(2]。几年后,另一个转录因子,zif268,被确认;这是塑性诱导后表达如最大电休克治疗冲击和长期势差(LTP)。它也表明,zif268转录取决于n -甲基- d (NMDA)受体的活动,建议这些受体之间的功能联系,ieg突触可塑性的过程中(3,4]。在接下来的几年里,保罗沃利和合作者进行识别的任务ieg直接参与修改细胞功能的产品,而不是转录因子有可能间接作用(5]。这产生了一个全新的发现的“效应”ieg: cox - 2 (6酶参与脂类代谢,后来被证明是参与长期可塑性和记忆(7],Homer1a,脚手架蛋白与metabotropic glutamatergic受体和调节细胞内钙信号(8],activity-regulated cytoskeletal-associated蛋白质(弧),一种蛋白质参与突触重塑和可塑性9- - - - - -12]。这些IEG产品出现优秀的候选人正在进行合成的蛋白质对LTM发生至关重要。然而,一个明显的有趣的问题仍在蛋白质,怎么新合成的躯体,和强的突触联系的呢?
为了解释这个问题,介绍了“突触标记”的概念。突触标记是一个translation-independent分子标记必须建立在提供输入特异性强的突触长期蛋白质synthesis-dependent可塑性机制(13,14]。电弧是候选人被公认的突触可塑性相关蛋白质标记,它的发现是特别鼓励的原因。穿甲弹路径LTP-inducing刺激后,电弧mRNA显示积累特别是内侧齿状回分子层(DG),也就是说,树突区域收到大量的刺激在这个过程(15,16]。重要的是,这种现象后来被解释为树突运输的信使rna,也淹没了NMDA受体拮抗(15- - - - - -18]。
进一步了解电弧的参与在记忆形成了研究人员检查后弧mRNA在海马网络的动力学探索小说的环境。5分钟后,空间探索电弧mRNA可靠地检测到在海马和皮质的激活的细胞核。有趣的是,25 - 30分钟后,细胞的百分比弧mRNA表达的核相媲美,控制动物,成绩单已经前往细胞质,可靠地检测到(19,20.]。这个动力学弧mRNA结合特异性生理刺激(19,21)允许的设计方法结合原位杂交和共焦显微镜来检测大量神经元人口由两个甚至三个截然不同的行为激活时代(22,23]。这个工具,称为鲶鱼(时间活动的“细胞室分析荧光原位杂交”),有助于促进我们理解神经电路的底层内存存储在不同的行为模式。鲶鱼的技术允许证明细胞表达电弧在随后的人口暴露于相同的环境高度重叠与mRNA表达在第一期。然而,当两个行为时代由两个截然不同的环境中,细胞的数量表达弧被证明是统计独立的。值得注意的,在活的有机体内单一单元录音显示,在大鼠探索行为,40% ~ 18%的CA3和~的CA1神经显示“场”活动。有趣的是,他们发现一个类似比例的神经元表达弧mRNA在细胞核中。因此,由于这些地方细胞被广泛认为存储上下文相关的信息(24),这进一步指出,在电弧在陈述性记忆与连接跟踪模型一致。相应,这是证明急性intrahippocampal抑制弧翻译后在小时收购受损LTM空间导航任务(25]。同一组最近的一项研究显示,失活的内侧隔,治疗已知损害hippocampus-dependent学习和记忆(26),破坏行为诱导弧表达在这个区域(27]。重要的是内侧隔失活是备用位置特定的发射在CA1地方细胞(28]。这些发现因此强烈建议弧表达神经元代表一个内存存储记忆的痕迹,而不是神经活动本身背后的基本原理,进一步加强映射弧基因表达在神经元网络的行为。
重要的是,电弧表现有所帮助可视化映射内存存储神经网络不仅在海马区,而且在一些皮质和皮质下区域各种各样的行为模式。例如,一些研究人员利用条件性味觉厌恶(CTA)的任务,形成一个强大的联想记忆,即使条件刺激(小说的味道),无条件刺激(postingestive感应不适)提出了25分钟甚至更多分开(34]。这相当大的刺激之间的时间流逝允许作者执行鲶鱼设计允许可视化的收敛条件刺激与非条件刺激在单一神经元在基底外侧杏仁核(35]。事实上,一些杏仁核神经元被激活,刺激(核和细胞质弧mRNA)。然而,当刺激表示被推翻,也就是说,第一次,然后注射氯化锂糖精的解决方案提出了25分钟后,双彩色杏仁核神经元的比例显著下降。这些结果充分表明,观察到收敛的正向调节代表联想学习而不仅仅是重叠的神经反应(35]。之后,受这一研究中,另一组研究人员使用条件气味偏好任务和显示,神经元的基底外侧杏仁核“学会”气味与食欲的味道的结果,作为一个重复的味道和气味诱导弧mRNA增量经过几天的配对嗅觉与味觉(36]。类似的现象在另一组的岛叶皮质;他们显示一个气味提示与味道一样有效地推动IEG表达式在岛叶皮质神经元本身的味道(37]。此外,在本研究中发现,当相同的品味了两次,它倾向于诱导IEG转录(弧和Homer1a)在同一子集岛叶皮质的神经元,就像发生在海马体经过反复探索相同的环境(37]。
2。Arc-Dependent突触可塑性的分子机制
2.1。严格监管弧表达式
如前所述,在细胞核内的焦点不成熟弧可以检测到2到5分钟后把老鼠暴露在开放的领域(19]。如果组神经元表达电弧信息编码后内存存储网络,人们会期望改变突触活动将扮演重要的角色在这个快速和离散角表达式。努力都因此部署在识别的精确级联事件,从突触原子核,引起电弧表达式。假定的与信号通路的作用是早期的怀疑,因此,发现在神经元depolarization-induced弧是依赖于细胞内钙流入和营地依赖蛋白激酶的活化和细胞外信号调节激酶信号通路(38]。之后,另一组显示,在兴奋性突触谷氨酸释放诱发快速弧mRNA转录海马神经元的机制取决于转录因子肌细胞增强因子2型激活(39]。然而,对电弧的影响表现在这些研究中获得相当适度考虑强劲增加观察在生理条件下(16,19,27]。最近的一项研究进一步寻求识别高度保护独联体表演元素弧启动子可以解释非常紧密的和引人注目的活动依赖性增加弧转录在早期的研究报告。电弧启动子的筛选更多的远端部分(~ 7 kb)他们发现~ 100 bp元素充分复制的弧后活动依赖性感应(~ 150倍增加)时期激烈的活动在体外创造了这个元素,“突触活动响应要素”(SARE)。重要的是阻止α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)和门冬氨酸受体废除SARE-induced转录(40]。值得注意,区域内SARE绑定元素匹配的共识序列环磷酸腺苷反应元件结合蛋白,血清反应因素,和肌细胞增强因子2型(分子,SRF, MEF2 resp。),三个转录因子强烈参与神经可塑性(41]。因此,这个元素提供了一种机制,通过这种机制弧成绩单可以强烈诱导,特别是由突触活动。
除了激活SARE元素,一种机制确保快速突触活动依赖性弧转录最近公布,它驻留在停滞RNA聚合酶II弧启动子的转录起始开始(42]。将聚合酶和活性染色质标记和预加载的转录因子,提供了一种机制,通过这种活动感应信号可以绕过耗时的过程中转录起始和发布为活跃转录RNA聚合酶II (42]。有趣的是,干扰RNA聚合酶停滞影响快速感应弧但幸免推迟IEG如早期生长反应蛋白质3。因此,这些新发现的分子事件背后弧转录有助于解释它如何发挥其功能行为激活细胞,在一个快速和特定的方式。
2.2。弧定位和功能
2.2.1。突触强度降低
实验旨在揭示电弧在突触可塑性的作用在分子和细胞水平表明,在树突棘,弧associates的内吞作用的机械、与dynamin endophilin 2/3,交互组件的clathrin-dependent内吞作用的机械,从而提高AMPA受体的内吞作用[43]。弧强烈诱导神经元蛋白质会使表面的AMPA受体后的神经活动增加。因此活动引起的电弧作用在体内平衡突触缩放(44,45),一种non-Hebbian可塑性,将神经兴奋性生理范围,同时保留个人的相对变化引起的突触Hebbian形式的可塑性,如LTP (46- - - - - -48]。此外,快速树突的翻译“本构”弧信使rna可以构成metabotropic谷氨酸受体——(mGluR)依赖长期抑郁(有限公司)通过Arc-dependent AMPA受体的内吞作用[49]。
电弧的作用在单元范围的削弱glutamatergic突触似乎违反直觉,基于丰富的证据显示弧mRNA和蛋白的积累会加强树突区域(15,29日LTP),以及它的要求维护(25,50]。然而,开创性的新证据是在最近的一篇论文Hiroyuki Okuno和合作者,和解的电弧作用synapse-specific稳态塑性和突触标记(51]。作者首先用酵母二者混合筛选识别蛋白质合作伙伴为弧绑定,确定与钙/ calmodulin-dependent蛋白质激酶二世的交互β(CAMKIIβ)。这种交互是缺席的/ CaM复杂,暗示优惠与激酶的活性形式的互动。此外,全球弧后强劲可靠和诱导表达在神经元中,作者研究了在当地的影响在单突触前抑制突触活动网站。引人注目的是,这种治疗增加电弧灭活突触和积累,在那里,电弧被证明减少表面AMPA受体GluR1单元内容。这些活动增加,从而诱导期后结果表明,强劲的弧表达神经元,它专门积累在不活跃的刺CAMKII的与不活跃的互动形式β,这不是绑定到钙调蛋白,使被称之为“逆”突触标记。电弧的作用,因此,似乎不仅缩小Hebbian后神经兴奋性突触修改而且最重要的是提高疗效的对比和nonpotentiated突触(52]。如前所述,全球弧mRNA增量一直最近观察到激活树突区域(22,29日]。它是可能的,在这些研究中使用的设置和作者所承认的,LTP只发生在刺激突触的一个子集29日),也被认为是发生在学习(53]。可以想象,积累弧mRNA在激活树突或树突区域可以提供一种机制,不活跃的突触附近的近期疗效的迅速招募大量的弧蛋白质突触抑郁症发生在这些网站。然而,在下一节中我们将看到,大量的在活的有机体内还认为证据支持一个独特的和特定的角色新创电弧在LTP整合翻译最近刺激突触。
2.2.2。突触强度增加
越来越多的证据支持一个直接作用在突触强化弧,至少在某些情况下,最近收到进一步的支持。第一次被提及新创弧蛋白质合成很快就被证明是必需的在活的有机体内维护阶段的LTP的穿甲弹路径25]。后弧基因敲除小鼠的研究证实弧有限公司和LTP的角色。具体来说,LTP感应了增强,而维护阶段被废除穿甲弹路径和谢弗间接途径,在协议与以前的结果(50]。然而,最有力的证据支持LTP整合似乎来自研究使用穿甲弹路径DG的颗粒细胞的刺激。值得注意的,相反会发生什么在海马锥体细胞LTP和小说环境探索诱导一个健壮的和暂时的离散波弧表达,更循序渐进和持续提高弧mRNA和蛋白似乎是由这些程序在DG的颗粒细胞(33,54- - - - - -56]。重要的是,当地注入弧asODNs 2 h后在活的有机体内高频刺激穿甲弹路径的废除LTP维护和受损的f -肌动蛋白聚合和cofilin磷酸化,分子事件被认为构成learning-induced结构可塑性(30.,55,57]。最引人注目的是,治疗肌动蛋白稳定药物jasplakinolide LTP感应和电弧之间asODNs治疗,废除了电弧的有害影响翻译抑制LTP维护。这些结果表明,电弧在DG LTP整合的作用就在于它能稳定最近聚合肌动蛋白丝(55]。最后,弧asODNs注入之前LTP感应与高频刺激或BDNF注入预防LTP表达式表明电弧所需翻译是早期LTP表达以及维护。
最近翻译不同轮,依靠持续MNK激活通过BDNF信号被证明是DG-LTP [58]。注入的BDNF清道夫TrkB-Fc或MNK抑制磁场诱发突触后电位以及电弧蛋白质翻译回到基线。总而言之,一个非常强大的情况下现在可以为DG-LTP直接电弧的作用。观察过(59,60这很明显与电弧在glutamatergic突触的作用减弱。然而,任何支持先天的原则,电弧的功能应该是类似在每一个细胞类型进行了研究。事实上,它的作用可能不同锥体和颗粒细胞之间,最近提出了BDNF的(61年]。这种可能性应该画的严重关注,如前所述,现在证明弧表达式在颗粒动力学和锥体细胞显著不同。进一步,还很少有人注意观察电弧蛋白质转译后的修改,因为它可能(在先前发表的一篇论文中59]。然而,可能的磷酸化网站PKC和CamKII以来已确定蛋白质的发现(9]。最近指出,不管实验设置或细胞类型,电弧蛋白质中观察到的大部分主要激活细胞出现在细胞核周围的细胞质中,在它的功能仍然是模糊的(60]虽然现在证实至少部分是穿梭细胞核。
2.2.3。电弧在细胞核中:它是稳态降尺度的AMPA受体
弧的细胞核蛋白最初发现培养海马神经元与早幼粒细胞白血病的身体(PML),假定的网站的转录调节(62年]。一致,最近的一项研究进一步表明,刺激DG颗粒细胞长时间,与脑源性神经营养因子或荷包牡丹碱诱导逐步针对电弧的核达到峰值水平8 h。那里,弧促进核PML的装配体,这反过来,负调节的转录AMPA受体亚基GluR1。重要的是也,核本地化也观察到在暴露于一本小说环境不仅在DG的颗粒细胞还在海马CA1和CA3区域和躯体感觉皮质。重要的是,电动力学积累细胞核的变化取决于大脑区域和细胞类型。这些发现提供一个额外的,它是整个机制弧促进自我平衡的可塑性,经过长时间的突触活动(33]。总之,弧完成不同的功能取决于其互动合作伙伴和时间的积累。
2.3。脊柱特定类型弧蛋白质的积累
另一个有趣的观察是,表面AMPA受体似乎差别Arc-dependent对这些特定于特定的树突棘,根据它们的形态特征。树突棘确实可以被分类在不同的类别根据其形状、大小和结构,与突触强度相关,能动性,结构可塑性。“蘑菇”的刺更大,更稳定,更有大量的AMPA受体比“瘦”刺,也更不稳定和动态。由于这些原因,蘑菇刺已经被称为“记忆刺”,而薄刺是公认的“学习刺”(63年]。在协议,薄刺更容易Arc-dependent GluR1内吞作用[64年]。此外,弧基因敲除小鼠癫痫敏感性增加和脑电图痫性活动来衡量,而弧/−−神经元减少脊柱密度,但至关重要的是,增加脊柱的宽度(64年]。这些发现证实了电弧的作用在体内平衡突触缩放和全球网络的稳定性。电弧在突触蛋白定位“标记”活动会减少非特定的噪音,让附近的强Arc-negative薄刺脱颖而出,最终成为“记忆刺。“可以想象,突触和脊柱增长可能是“默认”机制发生在行为激活细胞;它可能是突触活动可能会引发具有特异性。或者,截然不同,然而互补,在活跃的突触机制可能发生,将进一步提高疗效的对比和unpotentiated突触网络(见图1)。
3所示。弧的要求为中心思想的形成
鉴于弧的突触定位蛋白质,其紧活动依赖,对突触功能及其显著的影响,努力已发现其可能的角色在不同的阶段的学习和记忆的过程。电弧的产生基因敲除小鼠显示电弧在长期而不是短期记忆的作用在各种各样的任务,包括对象识别内存和amygdala-dependent任务,如条件性味觉厌恶和恐惧条件反射,表明学习本身在这些老鼠(不受影响50]。此外,长期形成的空间记忆的莫里斯评估水迷宫任务是受损;弧基因敲除小鼠慢的学习者,形成了一个不精确的记忆,而且,有趣的是,显示更少的行为灵活性,因为他们需要更长的时间重新学习一个新职位的目标平台50]。这些结果在电弧基因敲除小鼠依照Guzowski和合作者的开创性论文前面提到的发现长期空间记忆受损急性弧后翻译阻塞,因此提供第一之间的因果关系新创弧蛋白质合成和中心思想整合25]。要求新创弧整合和重新整合过程的蛋白表达后来推出了多种多样的学习和记忆模式。例如,杏仁核,一个关键的存储结构参与情感应急相关上下文或刺激(65年,66年),结果表明:电弧反义oligodeoxynucleotides管理局(asODNs)在巴甫洛夫恐惧条件反射训练动物之前任务影响其整合(67年]。此外弧asODNs政府90分钟前激活相同的任务在外侧杏仁核受损重塑任务(68年]。另一方面,注入弧asODN在基底外侧杏仁核3 h上下文灭绝恐惧条件反射任务受损的情感转移组件的上下文从厌恶到安全69年]。
同样,的重要性新创弧翻译为中心思想的形成也在大脑皮层,关联和非结合记忆模式。例如,posttraining弧asODNs管理局在据报道,扣带皮层扰乱LTM形成一种抑制性回避范式(70年]。在我们的实验室中,我们表明,抑制弧岛叶皮质中蛋白质合成防止熟悉安全的味道和阻碍了享乐的味道从厌恶到安全转移在灭绝的条件性味觉厌恶(CTA) (Guzman-Ramos et al .,手稿准备)。综上所述,这些数据证明新创电弧在关键的哺乳动物前脑结构蛋白表达中心思想形成中扮演着重要的角色。因此,虽然一些因素已确定,具体操作整合或重新整合,似乎没有这样的弧合成所需的似乎不显著地两个过程(71年,72年]。这些研究表明,新创弧参与蛋白质合成的大脑结构似乎需要两个过程。此外,他们是由我们同意观察和其他组织表明角蛋白表达增加一次行为相关的刺激变得熟悉的(见下文)。
3.1。中心协同Arc-NMDA受体的必要吗?
门冬氨酸受体在许多任务,要求活动为了巩固LTM已经显著(73年]。功能NMDA受体的激活和ieg表达之间的联系一直怀疑背后特定的突触修改至关重要的建立一个稳定的记忆痕迹。事实上,抑制NMDA受体是阻碍活动依赖性弧mRNA表达,在激活树突状网站本地化,退化(9,15,29日]。然而,Arc-NMDAR相互依存的直接参与在活的有机体内在学习直到最近才测试。为了这件事,一组使用上下文恐惧条件反射,已知一个任务涉及海马NMDA receptors-dependent可塑性机制(74年],显示增加电弧在海马蛋白质积累1 h后被NMDA受体拮抗剂APV收购。此外,pretraining注入弧asODNs受损但幸免的收购整合任务上下文恐惧条件反射的75年]。这些结果明确指出一个角色海马NMDA receptors-dependent弧合成的长期上下文恐惧记忆的形成。然而最近的一项研究试图确定这Arc-NMDA受体协同作用也参与记忆检索一个熟悉的任务。此外,NMDA受体活性在检索证明是必不可少的上下文记忆在后续维护,增加运动背景下的小鼠暴露是减毒与NMDA受体拮抗剂APV [76年]。这些发现使光进一步支持检索记忆的想法,即使是整合的不错的,涉及电路处于不稳定状态,需要进一步NMDA receptors-dependent电弧稳定的蛋白质合成。在下一节中我们将讨论最新发现的现象retrieval-induced可塑性机制,关注弧,及其可能作用在内存的稳定性和持久性。
4所示。记忆回路而和正在进行的突触可塑性
赫的第二个假设规定,除了突触强化前馈,混响的神经乐团必须发生为了形成一个临时记忆存储单元。这些神经元的集合体促进巧合检测即将到来的知觉的从暂时的相关信息通过整合信息,但空间隔离,神经活动(77年]。近年来,几行实验证据带来了支持和精制赫的提议。在我们的实验室中,我们检查了假定的离线后而联想学习的神经细胞外的变化,利用条件性味觉厌恶范例。首先,我们找到了一个在岛叶皮质多巴胺水平的显著增加小说的摄入糖精的解决方案。第二,腹腔内注射氯化锂,用作无条件刺激在这个任务中,展示了本身产生一个迅速增加的谷氨酸释放相同的结构。然而,引人注目的是,延迟,同时释放多巴胺和谷氨酸在岛叶皮质被废除的可逆失活的杏仁核,另一个结构参与长期记忆形成条件性味觉厌恶(78年,79年](有趣的是,类似的结果与神经递质去甲肾上腺素和谷氨酸在杏仁核(80年])。可以说,随之而来的岛叶皮质多巴胺和谷氨酸释放我们报道之前,可能需要在这些地区更持久的突触可塑性形式,为我们组和其他人(37,81年,82年]。
4.1。表观遗传调节弧表达式
目前,最被广泛接受的模型占LTM形成规定,学习诱发在激活突触形态和功能修改和后续learning-dependent蛋白质合成允许稳定这些修改,以便新加强突触网络成为几天到几个月的存储,这种现象被称为突触整合(83年]。最近,neuroepigenetics中的一个新兴领域,研究表观遗传学机制的作用在成人神经元(84年)最近公布了synapse-specific变化的可能机制诱导通过学习可以保持永久。在这方面,记忆的分子机制维护提出了集中在细胞核;,共价修饰的DNA是终极的生化事件可能永久存储信息85年]。值得注意的是,这种现象可以用更广泛的分布并行工作记忆痕迹通过皮层网络为了进一步稳定的记忆。表观遗传学的概念是指“通过染色质调节基因转录的改变,这不是由DNA序列的变化”(86年]。有两种可能的方式这些调节染色质可能发挥作用在内存中存储。一方面,稳定染色质的修改可以互相交叉突触标记为了参与和维护synapse-specific变化(87年]。另一种可能性是neuroepigenetic机制因为他们操作在选定的单元范围的水平可能诱发metaplasticity神经元的数量,以便调整向上或向下的突触将永久促进(87年]。重要的是,表观遗传修饰在启动子区域各种可塑性相关的蛋白质,包括弧,最近被描述88年,89年]。
如前所述Arc-dependent AMPA受体的内吞作用作用在突触具体层面,通过突触与CAMKII inactivity-dependent交互β(51,52),GluR1的差别和它的方式,通过对这些基因的转录(33]。有趣的是,电弧启动子的甲基化相关的时间和减少电弧蛋白低于基底的水平一直在报道后24 h的感应电惊厥发作(90年]。另外,电弧启动子甲基化的异常变化在海马神经元建议在与年龄相关的认知下降[中发挥作用91年]。甲基化,一个公认的基因沉默信号,可以说是最稳定的表观遗传修饰,可以用来维持基因表达的变化引起的动态记忆巩固(92年]。记忆抑制基因的甲基化钙调磷酸酶是诱导后的额叶皮层上下文恐惧条件反射和持续至少30天。此外,干扰酶负责维护甲基化胞嘧啶残基,调节后30天,明显受损保留的任务92年]。另一方面,Tet1推倒,脱甲基酶促进DNA,与突触可塑性相关的表达下降有关,假定的增强记忆基因Nasp4 c-fos, Egr2,电弧以及异常增强有限公司和记忆受损灭绝93年]。这表明这些基因的甲基化率影响随后的塑性诱导事件的有效性,因此调制的能力更新巩固记忆复活。综上所述,这些研究结果提供了重要的见解染色质的修改在长期记忆的持久性的作用,无疑将在这一领域的重要的新发现的基础,在未来几年。与此同时,他们也可能提供一个健壮的电弧背后的“基本原理”和其他可塑性相关蛋白的表达,观察后即使检索“整合的不错”的记忆,以及在离线休息时间。
5。熟悉/合并任务诱导健壮的弧表达式:丰富的证据,但仍难以捉摸的函数
一些特点弧表达式在正在进行的行为的经验,尤其是在转录后的层面,是有点不合常理,鉴于其在记忆的巩固作用。事实上在很多设置已经观察到弧信使rna和蛋白质后仍然在高水平表达动物的经历已经约定俗成的上下文或刺激。此外,在某些情况下,接触到一个熟悉的行为刺激诱发更大的弧表达式。在最近的一项研究中探索电弧mRNA表达动力学在轨道运行后海马分支学科在小说背景下,最优弧表达式在CA3老鼠跑后跟踪单个时间;没有观察到当进一步增加周围的动物跑几次相同的跟踪或当它跑几次连续四天。在CA1,另一方面,大比例的弧表达细胞中观察到动物的条件跑道跑几次连续四天在同一上下文(27]。首先,这些数据提供了令人信服的支持在分子水平上对CA3的角色在小说的快速编码和随后的存储上下文。此外,它提供的证据表明,行为诱导可塑性机制仍需要在海马体即使环境很熟悉27),与早期的研究一致发现强大的空间exploration-induced弧mRNA表达DG颗粒细胞即使在环境经历了九次(94年]。也同意这些发现,据报道由同一组电弧转录在莫里斯水迷宫的老鼠训练任务类似过度训练后相比,最初的收购后(95年]。这些发现表明,海马的活动空间探索诱导Arc-dependent可塑性机制每次恢复,不管熟悉(95年]。
强有力的证据的链接,即减少突触沟通的效率,与物体识别记忆的形成,和最近的证据指出电弧的作用为这种类型的识别记忆。例如,探索一种新的对象与感应有关CA1网络有限公司,自小说勘探对象在低频刺激老鼠的Schaffer-collateral途径促进有限公司(31日,96年]。最近,这是表明暴露于一本小说环境诱导强烈在海马CA1锥体神经元树突弧mRNA的表达,但翻译仍紧紧压抑。然而,进一步暴露在相同的环境中解除了对电弧的休息翻译树突和允许AMPA receptor-dependent有限公司进行(97年]。因此,一个有吸引力的可能性提出同样的研究可以识别内存操作,这样新奇的质数激活神经元有限但弧翻译仍然是暂时压制,直到后来的经验与熟悉本地刺激触发电弧翻译树突和,因此,促进长期的抑郁,允许一个稀疏的记忆痕迹。
平行线的证据表明,类似的机制可能涉及不同感觉的形式下。试图阐明弧表达式在皮层网络动力学,最近分析了前一个工作,一个良好的影响电弧mRNA表达后的听觉皮层表示第二天同样的声音。同样比例的神经元表达弧mRNA老鼠出现的声音后,无论是小说还是熟悉的。然而,他们发现更大比例的细胞接触后与弧成绩单在细胞质中特别熟悉的声音(32]。这些结果提供了令人信服的证据表明,单一曝光一次电影化刺激可以调节电弧动态表达在网络和提供进一步的证据表明,Arc-dependent皮层可塑性机制仍在行为熟悉。在我们的实验室中,我们试图评估电弧蛋白表达在味觉识别记忆形成动力学。我们意外发现熟悉的糖精消费诱导弧岛叶皮质中蛋白质积累高于小说糖精,即使两者之间的流体消耗的数量保持不变的条件。引人注目的是,当地的茴香霉素灌注背侧海马,治疗会影响味道熟悉(79年),防止电弧的增加蛋白质在岛叶皮质观察到的第二天。此外,免疫荧光分析显示,大的电弧在熟悉的条件是由于显著增加树突的积累同样比例的细胞表达的蛋白和弧后小说和熟悉的味道(98年]。
事实上,高水平的弧蛋白表达仍然观察到即使一个约定俗成的任务的执行可能解释为内存consolidation-induced表观遗传变化,促进转录响应给定电路的转变在后续而。也提出了这种持续的电弧表达式后持续的经验可以保持跟踪处于不稳定状态,以使后续更新的记忆痕迹27]。一致,灭绝的在体外经典条件作用的任务引发类似突触弧蛋白质含量更比最初的收购(99年]。此外,最近的研究结果表明,从我们的实验室新创弧岛叶皮质中蛋白质合成在厌恶的味道记忆检索对aversive-to-positive享乐的转变至关重要的味道价(Guzman-Ramos Venkataraman,莫林,Bermudez-Rattoni,手稿准备)。但是,关键问题是是否需要合成电弧在渐近学习任务,在没有附加信息或进一步更新。我们实验室的实验发现,最佳的树突弧蛋白表达发生在第五次的味道了,也就是说,当行为评估的味道熟悉(衰减新奇恐怖症(34)表明,它确实是渐近约定俗成。此外,正如前面提到的,其他组织发现弧后蛋白表达发生在类似的细胞比例的探索小说和一个熟悉的环境95年]。这些结果表明,新创弧蛋白质需要每次熟悉记忆恢复,无论如何巩固;然而,没有明确的损失函数研究解决这个问题。此外,大多数弧击倒asODNs实验使用,只有抑制弧的一小部分翻译和相对不稳定和退化减轻其影响。更稳定的asODNs的最新发展,以及在活的有机体内virus-mediated击倒实验,有助于更精确地解决这个问题。
最后,除了可塑性机制引起的记忆复活,持续的突触修改必须离线为了保持记忆痕迹的稳定。符合这一点,这是发现离线电弧蛋白表达在海马网络浪潮发生在空间探索[8 h和24小时后56]。DG,另一方面,一个5分钟的空间探索的任务是可以产生持续的电弧mRNA转录颗粒细胞只要8小时(54]。此外,结果表明,“基底”弧mRNA表达在CA1神经休息时间不是随机的,而是概括以往经验(One hundred.]。重要的是,它的分数表明,神经元表达弧后空间探索和表达一遍之后休息期间在CA3最高,最低在大脑皮层101年),这是按照系统整合理论。
在这里,作为一个可能的解释这些所谓的离线基因组而,表观遗传事件,如DNA甲基化,可以发生在最初的收购和作为后续不可磨灭的足迹,让一轮synapse-specific整合完成每次相同的网络请求。这种表观遗传标记也可以改变某些基因的转录率或磁化率在一个正在进行的方式,在缺乏刺激。在未来,更广泛的描述learning-induced弧和其他与内存相关基因的表观遗传修饰在特定位点将在我们看来大大改进我们的理解记忆是如何动态地存储和维护的范围多年。
6。结论和进一步的问题
本文研究新发现在电弧的作用长期突触可塑性和记忆形成。正如我们所见,电弧的独特作用,改变网络的功能,可能是突触对比增强剂,广泛反映的大脑结构和记忆模式在其合成需要LTM继续形成。也特别有趣的是几个模型的翻译是最优提升刺激熟悉而不是新奇或巩固记忆的检索,而不是建立一个小说。进一步的信息在电弧的监管机制,尤其是在表观遗传水平和其分子伴侣在突触应该提供有用的见解的新兴领域的神经生物学基础记忆的持久性。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者要感谢玛莎l . Escobar有用的评论这篇文章的早期版本。Jean-Pascal莫林支持的博士后奖学金项目贝科de大牧场博士后(Doctorado en Ciencias Biologicas y de la祝您健康)Metropolitana自治大学。费德里科•Bermudez-Rattoni支持赠款DGAPA-UNAM IN209413 CONACYT。