正常代谢水平在前额叶皮层Euthymic双相I型患者,没有自杀企图

文摘

介绍/目标。证据表明前额叶皮层已经涉及到双相情感障碍的病理生理学(BD),但很少有人神经化学的研究已经评估本地区在双相患者和没有信息从BD自杀未遂者使用质子磁共振光谱学(H⁺夫人)。目标是评估内侧眶额叶皮层的代谢功能euthymic BD I型自杀和nonsuicide未遂者健康受试者相比,H⁺夫人。方法。40 euthymic双相I型门诊,19和21企图自杀的历史,和22名健康受试者使用结构化访谈临床dsm - iv轴我采访时,汉密尔顿抑郁量表,年轻的躁狂量表和Barratt冲动Scale-11接受H⁺夫人。结果。我们没有找到任何代谢异常在自杀和内侧眶额地区nonsuicide BD患者和BD患者比健康者作为一个群体。结论。合并后的长期使用精神药物神经保护和神经营养作用导致euthymic状态的时间更长可能改善neurometabolic功能,至少以H⁺夫人,甚至在自杀未遂者。除此之外,这些结果可能意味着情绪依赖改变大脑的代谢活动。然而,更多的研究样本量大,异构的障碍是必要的澄清这些数据。

1。介绍

双相情感障碍(BD)是一个普遍和慢性精神疾病与高自杀行为相关联。BD患者自杀的风险增加到20 - 30倍,对于一般人群(1]。这些高发病率的原因尚不清楚,但一些研究表明可能与冲动性自杀行为之间的关系(2,3),和其他人已经展示了协会的冲动和眶额叶皮质(OFC)功能障碍[4,5]。

事实上,证据的自杀行为与大脑的结构和功能异常是越来越多,并且大多数这些地区参与自杀行为是情绪调节神经元电路的一部分,包括杏仁核、海马、丘脑、olfactocentric旁边缘皮层(孤立、temporopolar和眶额皮层)(6]。在这种背景下,尤其是离岸金融中心和杏仁核之间有很强的联系,丘脑、基底;此外,离岸金融中心协调个人的影响,脉冲控制和识别的强化刺激。按照这个思路,一些作者已经证明了离岸金融中心功能障碍之间的关联,决策障碍,和自杀行为;在第一个研究中,他们用爱荷华赌博任务(IGT)和显示,暴力自杀未遂者比情感更不利的选择控制(病人没有自杀的历史)7]。在另一项研究中,这些相同的作者而自杀未遂者和情感控制使用一个IGT的改编版本在功能神经成像和显示患者自杀企图的历史(a)表现糟糕的决策任务,(b)降低了激活的离岸金融中心(和枕叶皮质区)对比不利和有利的选择,和(c)没有区别成功与失败之间的对比,这意味着指导安全行为的障碍(8]。总的来说,这些发现表明,自杀未遂者无法适当地评估风险的选择。有趣的是,一个组件称为“缺乏预谋”的冲动是不利的决策有关,据作者(9]。

此外,代谢功能障碍之间的联系的证据,前额叶皮层,自杀行为是观察血清素激活的功能障碍在活的有机体内脑成像研究非致命性自杀行为使用正电子发射断层扫描(PET)扫描和11-C-methyl-tryptophan(色氨酸)的模拟显示少吸收在内侧轨道PFC与杀伤力的自杀行为10),另一项研究发现低前额叶皮质5-HT2A绑定在自杀未遂者11]。此外,证据从神经影像学研究表明冲动行为所涉及的离岸金融中心成为一个至关重要的地区;例如,一些作者已经证明了皮质厚度之间的负相关的离岸金融中心,并且Barrat冲动Scale-11 (BIS-11)和运动领域总在健康成人(12]。

而许多结构神经成像研究技术已经用于调查的精神障碍(13),质子磁共振光谱学(H⁺夫人)是一种非侵入性的方法,允许直接生化成分化验在活的有机体内。大量研究利用神经成像技术在BD已经确定了一些代谢物变化的特定的大脑区域,如内侧离岸金融中心,但大多数这些研究显示不同的结果,可能由于方法论上的问题,比如包含类型I和II,患者在疾病的几个阶段,药物或drug-naive患者(14- - - - - -20.]。此外,信息方面的代谢变化衡量H⁺夫人在BD自杀未遂者更为紧缺。

据我们所知,没有先前的研究比较代谢水平额叶皮层灰质衡量H⁺在自杀和夫人nonsuicide未遂者在一个均匀的样品我euthymic BD门诊病人的类型。

所以,本研究的目的是探讨代谢水平的N-acetyl-aspartate (NAA),肌醇(mI),胆碱(Cho)和肌酸(Cr)在前额叶皮层内侧轨道euthymic双相I型门诊,有或没有自杀企图的历史。我们假设神经元代谢功能可能受损的大脑皮层灰质H⁺夫人,甚至在euthymic阶段的双相情感障碍。此外,我们推测患者自杀企图在这一领域有更多的代谢功能障碍与自杀行为的病人没有历史。

2。方法

2.1。参与者

本研究是一个较大的一部分项目的评估和治疗双相情感障碍患者的治疗研究中心Salvador-Bahia-Brazil(情绪和焦虑Bahia-CETHA)联邦大学的计划,不断收集数据。患者从这个中心,使用结构化临床采访采访了dsm - iv轴(SCID-I) [21)、汉密尔顿抑郁量表(HDRS) (22),年轻的躁狂量表(YMRS) [23),Barratt冲动量表(BIS-11)。国际清算银行是一个自我报告问卷由30项Likert-type问题,认为从1(很少或从不)4(几乎总是/总)。得分产生一个总分和3子量表分数派生因素分析:关注,电动机,无计划。分数从30到120不等,没有建立分界点(24]。国际清算银行不同于绩效或认知措施冲动的成绩反映了自我报告的行为而不是离散的认知过程,因此可能接近精神病症状。心境愉快的标准分数YMRS和HDRS低于7分至少两个月。人口和临床数据聚集通过问卷调查和评估工具都是由两个训练有素的专家在精神病学。患者分为有积极的自杀历史如果他们报告的一个或多个有自伤行为的意图。

健康对照组中招募病人的社交网络,并采访了使用相同的评估工具。这些控件的选择作为一个群体是为了防止偏见与群体之间社会人口数据的差异有关。这些受试者现在或过去的轴我dsm - iv精神障碍或一级相对轴我精神障碍。

排除标准的受试者年龄小于18岁和60多年,当前严重的医疗条件,头部外伤史和神经紊乱或滥用药物,和当前的医疗问题在前面的六个月。

2.2。结构磁共振成像浓度的过程

所有的核磁共振扫描和H⁺夫人在图像获得纪念诊所,药物Diagnostica-Bahia-Brazil,使用1.5 - t交响乐大师/类西门子扫描仪(Ellagen、德国)和盲目地进行和解释由一个研究助理(GLR),训练H⁺收购夫人和光谱分析和第二个研究助理(MVR)证实盲目地立体像素的位置。立体像素的位置是视觉检查最小化白质和CSF内容。评估intrarater再现性,同样的评定等级的重复代谢物测量两次,至少一个星期,十随机选择的科目。Intrarater可靠性被发现高测量(k = 1, 0;= 0,0041)。

瞳孔间的线与横向相比具有里程碑意义的扫描仪是用来表示每个主题的头的位置和t2加权图像得到本地化的H⁺体元夫人。减少头部动作,额头贴着胶带的MRI担架和颈部时提供必要的支持。

一个8厘米³体素water-suppressed H⁺夫人在前额叶皮层内侧轨道规定,使用点解决光谱学和光谱获得的序列(TR = 1500毫秒,TE = 30 ms,翻转角度= 90°,NEX = 128)。最低劣的灰质体素是定位在一个1.5毫米的最低水平高于轨道和最大程度的3毫米。

2.3。统计分析

数据输入到软件为社会科学统计软件包(SPSS) 17.0版本,和占据统计软件包,11.0版本,用于统计分析。协会接受时值小于5% (值≤0.05)。单侧检验被用于ANCOVA和方差分析和卡方检验我们使用双尾检验。

代谢物分析了正态分布的假设(一个示例Kolmogorov-Smirnov测试)和方差相等所需的意思(列文的平等的测试误差方差),测试零假设因变量的误差方差等于跨组满足所有代谢物的评估。验证可能的临床和人口特征差异未遂者,nonattempters,和健康对照组,卡方,学生的测试、确切概率法或单变量方差分析(方差分析)与事后分析(Bonferroni调整),在适当的地方使用。只有疾病的长度没有一个正态分布。

最后,多变量分析(ANCOVA)模型是用来比较的结果之间的代谢物组和调整临床和人口统计学变量。的统计分析代谢产物乙酰天冬氨酸、曹、铬,mI,乙酰天冬氨酸/ Cr, Cho / Cr,和mI / Cr在两个步骤:第一步nonsuicide未遂者相比,自杀未遂者,和健康对照组,步骤2相比,双相患者组和健康对照组。

这项研究是经当地医疗道德委员会审查和批准执行按照道德标准的《赫尔辛基宣言》。所有科目提供书面知情同意前加入这项研究。

3所示。结果

我们筛选共48右手双相I型门诊和8被排除在外,5由于神经系统病史或头部外伤和意识丧失和3因为他们无法接受核磁共振检查。25右手健康对照组进行评估和3被排除在外,1因为先前的头部创伤和2因为他们无法完成核磁共振检查。四十euthymic双相I型患者,19和21没有终生自杀企图的历史,和22名健康对照组接受社会人口和临床评价。在受试者的评估与MRI扫描与H⁺夫人,2双相患者自杀企图,2双相患者没有自杀企图,和6健康对照组被排除在H⁺夫人分析,由于未能满足光谱敏感性引起的质量标准或运动构件。

未遂者中,11尝试一次,4两次未遂,和4尝试三次;企图自杀方法包括过量/中毒、切割、挂,跳跃高度。最后,5例采用两种不同方法的自杀。

没有明显的自杀和非人弹双相患者和健康对照组之间的差异对年龄,性别,和多年的教育()。之间也没有显著差异的双相患者的发病年龄、类型的第一集,长度的疾病,精神病住院治疗的历史,许多精神病住院治疗,终生精神病,自杀或企图自杀的家族病史。然而,自杀组的历史精神并发症明显多于非人弹组()。所有BD患者药物治疗(主要是心境稳定剂)。

考虑所有选择病人和控制,自杀未遂者显示平均得分高于nonattempters和健康对照组BIS(总;;、职责),BIS注意力(;;、职责),BIS无计划(;;、职责),和运动(;;、职责)和事后分析的方差分析(Bonferroni调整)透露,BIS总差异显著(F= 4.58,)、BIS注意力(,)和BIS无计划(,)。BIS电动机不显著(;)。所有这些临床和人口数据发表的一篇文章中描述了我们组(25]。

相反,当只有病人提交H⁺夫人扫描都包含在国际清算银行分析,自杀未遂者显示平均得分高于nonattempters和健康对照组BIS(总;;、职责),BIS注意力(;;、职责),和BIS无计划(;;、职责),但事后分析的方差分析(Bonferroni调整)显示,只有在注意力冲动差异显著(,)。BIS电动机相比,自杀未遂者显示无显著较低的平均评分nonattempters和健康对照组(;;、职责)。作为一个群体,BD患者也表现出高的平均得分比健康对照组在BIS(总与)、BIS注意力(与)、双电机(与)和BIS无计划(与),但没有显著差异(表1)。

4所示。光谱分析

没有差异之间的H +夫人BD自杀,nonsuicide未遂者和健康对照组(NAA:(;),mI:(;),赵:(;),Cr:(;)、乙酰天冬氨酸/ Cr: (;),Cho / Cr:(;)和mI / Cr: (;))(表2)。此外,我们没有发现任何证据表明双相障碍患者的代谢异常作为一个群体,而健康受试者(NAA:(;),mI:(,),赵:(;),Cr:(;)、乙酰天冬氨酸/ Cr: (8;),Cho / Cr:(;)、mI / Cr: (;))。

5。讨论

从目前的研究结果一致与一些论文没有发现大脑的差异代谢物水平相比,双相患者的前额叶皮层健康对照组(15,26]。此外,这些结果可以解释为使用相同的方法,如只评估BD患者心境愉快的在严格的标准;评估病人已经接受锂孤独很长一段时间或与另一个精神病药物,包括其他心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药。除此之外,性别和疾病持续时间的病人也非常相似的样本。然而,据我们所知这是第一个研究,评估了BD我集团根据试图自杀,没有展示的历史差异在H⁺夫人之间的双相障碍我自杀,nonsuicide未遂者。

我们推测,这些结果可能反映了mood-dependent改变大脑代谢活动,研究以来,包括euthymic和noneuthymic病人显示改变代谢物谱(14,16,17]。另一个可能性是精神医学药物的长期使用可能这一亚组病人的脑保护作用。事实上,在我们的研究中,30例(未遂者和nonattempters,占样本的75%)接受锂,其中21也接收至少一个精神病药物除了锂。十个患者接受抗癫痫相关与否与非典型抗精神病药物。因此,结合长期使用精神药品和神经保护和神经营养作用导致euthymic国家更长一段时间可能改善neurometabolic功能,至少以H⁺夫人,甚至在患者的一组中严重的特点,如自杀的历史。

根据我们之前的数据,事实上,在我们的示例中,30.2%的受试者规定今年第一个心境稳定剂后的第一次情感发作(FMS≤1),第一年22%,前5年(1 < FMS≤5), 47.8%的5年之后第一次情感发作(FMS > 5)。自杀企图的终生患病率是33.3% FMS≤1组,32.2% 1 < FMS≤5组,58.6%在FMS > 5组。潜在的社会人口和临床混杂因素调整后的两组患者低于5年延迟FMS (FMS≤1和1 < FMS≤5),自杀企图的低发病率仍显著与FMS >相比5。当FMS < 1参照群体与FMS > 5组,调整为同一社会人口和临床混杂因素,自杀企图的高患病率仍在后者显著,这些团体之间具有统计上的显著差异(26]。这些结果支持的保护临床效果的使用心境稳定剂在自杀行为。

然而,同样重要的是要强调在我们的样例精神病患者低利率的并发症(35%)与其他研究相比,可能更有利的评估疾病(27]。此外,本研究的患者没有当前严重的医疗条件,头部外伤史和神经系统疾病或药物滥用在任何时间或当前医疗问题前六个月,可能构成相对良性临床小组BD患者。

一般来说,最重要的因素在控制neuroprogression BD是使用有效的药物结合心理教育,防止复发,复发的疾病28,29日]。记住这个问题,心境稳定剂,如锂和丙戊酸,用于大多数病人在这项研究中,最突出的药物通过美国联邦药品管理局(FDA)治疗双相障碍的30.]。锂和丙戊酸,分别通过抑制糖原合成酶激酶3 (GSK-3)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),调节的转录和表达神经营养血管生成,和神经保护蛋白质,如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF),血管生成和血管内皮生长因子(VEGF)。另外,特别是锂作用于凋亡信号影响因素,如bcl - 2, p53,伯灵顿,半胱天冬酶和热休克蛋白(HSP)。最后,导致锂ubiquitin-proteasome系统和自噬的诱导,两个主要的细胞内蛋白质质量控制机制间隙,防止异常蛋白质积累。总体而言,这些研究结果突出锂的属性和其他可能心境稳定剂抑制细胞死亡,减弱神经炎症,促进血管生成和细胞可塑性BD患者(31日),这有助于减少神经元损失,因此防止了双相患者的认知缺陷。

积极的心理药物治疗对双相障碍患者的神经可塑性的影响也可以从神经影像学研究证明。事实上,一些研究表明在整个大脑灰质体积增加的BD患者锂(32,未经治疗的患者显示减少左前扣带卷与健康对照组或lithium-treated患者相比(33]。NAA据报道也增加了前额叶皮层锂治疗后(34]。这些结果可能表明证据在活的有机体内心境稳定剂的使用,尤其是锂,双相障碍患者的神经营养机制的影响。此外,其他作者神经心理测量性能的双相障碍患者完全缓解下锂作为单一疗法治疗神经心理学测试表现出更好的性能和更高的比BD患者血浆脑源性神经营养因子水平部分缓解(35]。总之,受益于最优维护与锂和其他可能心境稳定剂治疗方案超越情绪发作的预防,包括神经保护、神经可塑性,和更好的功能和认知结果。

其他研究已经进行了双相障碍患者与健康受试者相比,显示不同的H⁺夫人扫描,可能由于方法论上的问题,如包含euthymic和noneuthymic患者在疾病的不同阶段14,16,17),评估更严重,住院病人和门诊病人的样本(14),包含只有加入病人时的H⁺夫人扫描(18),没有分层年龄组(年轻的和年老的科目)36,37),和I型和II型的患者20.),如前所述。因此,这些不同的方法排除结果解释的差异研究。我们认为它可能有不同的子组双相患者代谢谱的不同模式,根据疾病表型,因为BD是一个异质疾病与各种临床表现。

也有争论关于冲动性是与更高的BD患者自杀行为。我们的研究包括BIS-11作为调查工具特征冲动在我们小组以前的纸,这是表明,自杀未遂者评价平均得分高于nonattempters和健康对照组BIS, BIS注意力,BIS无计划(25]。但是,当我们分析国际清算银行数据只能从病人和控制提交H⁺扫描,夫人唯一的显著差异是注意力的冲动;作为一个群体,BD患者还显示高的平均得分在BIS总健康对照组相比,BIS注意力,BIS电动机,和BIS无计划,但无显著差异。这些结果从国际清算银行数据可能以不同的方式解释。减少样本量可能限制分析的力量,尽管我们研究的患者心境愉快满足严格的标准,增加的数据支持先前的发现双相I型患者的冲动特质,与健康对照组相比(38,39]。在这种背景下,更冲动对象也许就不那么宽容和不安,导致运动工件在H⁺夫人扫描,收购的一个过程,需要更多的时间比在MRI扫描光谱曲线。因此,无意义的差异可以通过排除这些病人的分析,不能得出H⁺夫人扫描。

因此,在目前的研究中,存在唯一的结果就是更高层次的BIS注意力在双相I型患者自杀的历史,而非人弹和健康对照组。BIS注意力被认为反映了一个人的趋势迅速转移公众的注意力,缺乏认知的持久性与无法忍受认知复杂性(40),和注意力问题可能会使一个人作出快速和不恰当的归因,而不是重新评估一个潜在的冲突的情况下,增加攻击行为的可能性,尤其是冲动攻击性(41]。事实上,一些作者已经证明,冲动攻击性增加双相障碍患者的自杀行为的风险(42]。BIS无计划指缺乏考虑未来的后果,和它的关系无法延迟犒赏反应了(43),这可能反映了一种对未来的绝望;在与事件相关电位的研究中,一些作者已经证明降低P300振幅之间的关系和自杀行为和绝望但不与抑郁情绪44];以人群为基础的病例对照研究发现的几乎致命的自杀企图冲动未遂者得分越高在贝克绝望比原计划规模未遂者和绝望,但不是抑郁症,杰出的冲动未遂者的控制(45]。最终,BIS电动机是为了衡量草率的倾向或鲁莽的行动,它已经与躁狂的症状(46]。奇怪的是,一些作者发现之间的负相关尝试和运动冲动(即杀伤力。,致死率高,降低了电动机冲动)[47]。事实上,重要的是要强调我们的第二个国际清算银行的分析,运动成绩的自杀冲动显示低于非人弹组。所有这些发现增加的复杂性研究对双相障碍患者的冲动。

进一步复杂化的冲动与自杀行为之间的关系,系统回顾了混合的证据的冲动与自杀行为之间的关系研究;11个病人中只有3个研究发现显著差异总体冲动(BIS总分数)未遂者和nonattempters之间没有共识关于BIS分量表与自杀行为之间的关系是良好的48),最近的一项荟萃分析是进行评估的冲动与自杀行为之间的关系;作者建议冲动作为自杀的远端危险因素(49),反映出在这个话题进一步研究的必要性。

尽管我们研究的优势之一是,它包括良好的euthymic BD我门诊,没有神经系统问题或其他严重的当前医学并存病,精神疾病的低利率,这可能导致一个同质的BD患者样本,当前研究的结果必须考虑上下文中的一些局限性;首先,双相障碍患者的样本大小是合理使用神经成像技术的研究,但是BD的数量很小,导致限制在统计力量。第二,单一的体素技术需要大量体素和限制收购感兴趣的小卷。第三,本研究是在一个城市进行三级医院服务低收入或中等收入人口和这些结果可能并不适用于其他保健服务设置。最后,正如之前所述,样本很小和异构的杀伤力和自杀企图的数量;这是不可能的分类根据频率或致命性自杀行为的风险。此外,它是不可能确定延迟时间之间的自杀企图和神经成像过程。

6。结论

我们的研究结果表明,大脑代谢产物以H⁺是正常的夫人在内侧眶额叶药用BD我euthymic门诊病人的一组中,自杀未遂者,这可能代表phase-dependent代谢轮廓或积极的神经营养药物治疗的影响。然而,进一步的研究需要更大的患者样本为了澄清这些问题。

利益冲突

作者都没有任何组织或经济利益的关系,可能构成利益冲突。

确认

作者要感谢所有的人同意被包括在这项研究的合作在完成评估和弹性。他们也感谢专家形象纪念他们的技术援助和卡洛斯先生电话进行统计分析。这个项目已经在部分支持的心境和焦虑障碍项目(CETHA),萨尔瓦多,巴伊亚,巴西,和全国委员会的技术和科学发展(CNPq),因为没有注册。480918/2007-4。CNPq没有进一步参与研究设计;在收集、分析和解释数据;在报告的写作;或决定提交投稿。

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