文摘

主观性耳鸣,或“耳鸣”,是被10到15%的成年人口,造成重大的痛苦在病人的一个子集。虽然它最初被认为是一个纯粹的听觉现象,有越来越多的证据表明,边缘系统影响是否和如何感知耳鸣,远远超出仅仅是确定病人的情绪反应幽灵的声音。基于功能成像和电生理数据,最近文章框架耳鸣作为“网络问题”引发的异常auditory-limbic交互。Diffusion-weighted磁共振成像是一种无创方法调查解剖连接体内。因此有潜力提供解剖学证据提出auditory-limbic连接的变化。然而,很少有扩散成像研究耳鸣执行日期不一致的结果。在本文中,我们简要总结之前的研究结果,旨在协调他们的结果。报告详细分析方法后,然后我们发现一个新的数据集。我们得出结论,尽管有证据表明耳鸣相关增加听觉和auditory-limbic连接抵消听力损失相关的减少听觉连接,应该考虑这些结果初步直到克服了技术挑战。

1。介绍

主观性耳鸣,听觉幽灵认知通常被称为“耳鸣”,影响约10至15%的成年人口(1)和显著损害的一个子集的生活质量受到它的影响。虽然经常被认为“耳朵”,与听力损失在绝大多数情况下,慢性主观性耳鸣似乎是中枢神经系统的问题,而不是耳朵,因为它可以持续下去,甚至开始当听觉神经切(2]。许多研究在人类以及动物模型的耳鸣耳鸣患者提供了证据,结构和功能变化在中枢听觉系统的多个位置,这是普遍认为,中枢听觉系统可塑性是神经活动的异常的根源,引起耳鸣的感觉(3]。

然而,中枢听觉系统可塑性无法解释耳鸣的现象。首先,补偿塑性应该发生在所有情况下重要的传入神经阻滞,然而耳鸣只是报道了可衡量的听力损失患者的一个子集(4]。第二,耳鸣患者通常报告,耳鸣加重,甚至引发的压力(5,6),这表明大脑边缘系统的影响。事实上,越来越多的证据表明边缘系统参与耳鸣超越仅仅确定有时情绪反应和慢性衰弱状态但可能调节是否以及在多大程度上异常的听觉系统活动的结果在一个有意识的耳鸣认知(7- - - - - -12]。特别感兴趣的在这种情况下,先前的研究结果表明减少灰质(GM)在胼肢体前额叶皮层10,11,13)和amygdala-hippocampal区域(14];耳鸣相关过度活跃的伏隔核(NAc)附近的腹侧纹状体的强度与前额叶通用减少(10];腹内侧前额叶皮层(vmPFC)函数之间的相关性和耳鸣相关变量在腹内侧前额叶皮层12,15];和调制的耳鸣认知的电刺激纹状体(7]。

符合这些发现,许多理论模型框架耳鸣网络问题,因改变多个听觉和limbic-related大脑结构之间的相互作用(10,16- - - - - -21]。因此,耳鸣的研究已经越来越多地使用方法,询问大规模脑网络和它们之间的相互作用,在功能连通性的研究使用满头脑磁图描记术(22- - - - - -24),脑电图(25- - - - - -27,功能磁共振成像(28- - - - - -33]。除了调查耳鸣相关异常功能连接,还有越来越兴趣评估潜在解剖连接可能出现的变化或观察到的改变背后功能连接和其他成像技术措施。日益流行的工具来评估人类大脑的结构连接体内扩散张量成像。

Diffusion-weighted磁共振成像(驾车)是无创测量水扩散的组织。因为水扩散阻碍了髓鞘轴突,细胞膜,和神经纤维细丝,更主要方向平行于纤维束的方向垂直于大港(34]。通过测量水沿着多个noncollinear扩散方向和拟合“扩散张量描述在每个方向扩散以及方向之间的相关性,扩散张量成像(DTI)允许的推导等措施意味着扩散系数(MD),分数各向异性(FA),校长扩散方向。可以想象一个扩散张量作为一个椭球体;主轴与主扩散方向,平均体积对应于医学博士和伸长对应于足总。

所有三个措施是用来推断白质(35]。的主要扩散方向是解释为估计的主导方向纤维束,然后用来跟踪体内纤维之间的远程位置。分数各向异性是常用的作为一个指示器的白质显微结构的完整性。这背后的原因的解释是,足总应该强烈的地区最大的有髓纤维束并行运行,允许自由扩散,但防止扩散垂直于纤维。因此,减少数量的髓鞘形成或平行纤维导致降低足总。低足总应该观察到同样强烈向四面八方扩散时,例如,面向微观结构本质上是没有(如心室)和面向纤维密度高的地区在许多不同的方向。因为它是一个衡量整体扩散不管方向,意味着扩散系数可以区分这些情况:在前者,MD会很高因为扩散将无约束在各个方向和后者,MD很低由于水分子的存在有髓纤维无法轻易十字架。

但是请注意,这些推论需要几个强大的假设和扩散张量(椭球)模型仅仅是适当的,如果只有一个纤维束通过体素在直线运行。琼斯和他的同事们所指出的(36),由于所需的相对较大的体素的大小保持合理的信噪比(信噪比),它可以假定至少90%的体素包含多个纤维人口,因此违反了张量模型背后的核心假设。此外,大型压也可能包含不同的组织类型(即。,not only white, but also gray matter) and/or cerebrospinal fluid (CSF), resulting in partial-volume effects. Thus, while DTI measures such as FA and MD are certainly sensitive to changes in tissue microstructure (e.g., axon diameter and density, myelination, and membrane permeability), one should bear in mind that interpreting a difference in these measures with regard to a particular anatomical change (e.g., loss of fibers) or even to a rather vague property such as “white matter integrity” or using them to quantify the strength of anatomical connections between brain areas is a huge leap from the data based on assumptions that in all likelihood are severely violated [36]。

很少有研究调查使用DTI耳鸣,和他们的结果有所不同。第一DTI的耳鸣研究人类约束他们的利益分析预定义区域(roi)。李等人。37)相比平均FA小,圆形roi胼胝体,额弓状纤维束,顶叶弓状纤维束之间的一组28耳鸣患者和12听力正常控制。足总被发现显著降低平均的左额弓状纤维束和右顶叶弓状纤维束。然而,年龄和听力损失患者组高于对照组。尽管作者可以减轻年龄差异的另一种解释FA减少病人通过证明FA和年龄之间没有明显的相关性在相关的roi,听力损失差异同样不能排除。Crippa et al。38]使用DTI-based概率纤维跟踪评估白质束连接下丘(IC),听觉皮层(ACx)和扁桃腺(AM) 15耳鸣患者和10控制参与者,年龄匹配。更高比例的纤维跟踪从ACx达到侧耳鸣患者比控制,和相同的跟踪成功从左ACx左右IC和从右IC。作者将这些发现解释为表示强auditory-limbic耳鸣患者的连通性。

三个额外的DTI研究调查耳鸣在人类不限制他们的分析来确定roi,而是寻找耳鸣相关连接所有主要白质束一起变化。Aldhafeeri et al。39]发现足总在左边纵束下降,以及在左侧上纵束、左前丘脑的辐射,身体和胼胝体压部,耳鸣患者的右前额叶皮层与控制。这些削减足总让人想起那些报道李et al。37]。在这研究中,目前尚不清楚英足总减少是由于耳鸣或听力损失。Aldhafeeri et al。39)报告,平均听力阈值耳鸣患者之间没有显著差异和控制,表明,在他们的数据,足总确实是减少由于耳鸣,听力损失。然而,唯一的两个测试频率特别提到的文章2 kHz和4 kHz,目前还不清楚是否听力阈值的比较包括更高的频率范围是最常见的耳鸣患者的影响。因此,高频听力损失的差异仍可能导致观察到的FA减少。剩下的两项研究[40,41)考虑到听力损失但用不同的方法和不同的结果。侯赛因et al。40)使用三组设计比较参与者和耳鸣和听力损失与听力损失但没有耳鸣和参与者,参与者与听力损失和耳鸣。本研究只观察到由于听力损失的差异;听力损失患者控制相比,降低了FA在右半球集群包括前丘脑的辐射,劣质纵束、伪劣frontooccipital纤维束。本森et al。41]两组噪音性听力丧失的患者相比,只在耳鸣的地位不同,并发现耳鸣组增加了足总在几个集群沿左前丘脑的辐射,以及在一些集群沿左和右优越的纵向纤维束,左纵束低劣,和室内frontooccipital纤维束。

综上所述,这些研究的结果似乎暗示FA减少与听力损失(直接证明了侯赛因et al。40由李等)和间接。37)和Aldhafeeri et al。39])和FA增加和增加听觉和额叶之间的纤维跟踪成功/边缘地区耳鸣患者(38,41]。不过,考虑到相关的技术难题一般扩散成像分析和概率纤维跟踪特别是,少量的研究,和更小的研究控制了年龄和特别是听力损失,显然需要更多的研究。迄今为止,大多数研究都集中在足总作为衡量束的完整性;然而,正如上面说的,这个解释是有问题由于高交叉纤维和部分容积效应的可能性评估体素。我们相信,包括医学作为一个额外的措施可以减轻至少部分解释问题,评估一般没有方向的扩散系数的变化,从而提供一个线索是否观察足总变化的一部分,反映了组织微观结构的变化沿主要应归因于变化扩散方向。此外,尽管auditory-limbic交互越来越浓的兴趣和边缘系统的角色在耳鸣,没有扩散成像研究迄今为止的考虑因素,如抑郁和焦虑,经常耳鸣患者升高,可能导致观察到的连通性变化。目前的研究从而探讨FA和医学观察耳鸣和听力损失的影响和抑郁/焦虑。

基于先前的研究结果(总结),我们将找到听力损失相关的FA减少和MD增加听觉通路(具体地说,在低丘附近的白质,内侧膝状核,和听觉皮层)耳鸣相关增加FA (MD)的减少以及听觉和auditory-limbic通路。我们假设这些效果是最明显的体现在群差异也预计主观性耳鸣评级之间的相关性和扩散措施在vmPFC和南汽,根据我们的模型的耳鸣耳鸣认知的关键领域调制(19]。关于行为的措施,我们的预期(基于我们自己的体验与人口以及文学),耳鸣患者会更噪声敏感(42],[抑郁和焦虑有更高的分数43,具有较强的听力损失(44比年龄组)。

2。材料和方法

2.1。参与者

DTI从24耳鸣患者获得的数据(TPs)和19控制(CTs)。两组由广泛的年龄(TPs): 23 - 66 = 50.13,和sd = 14.64;CTs: 27 - 67 = 48.32,和sd = 12.04),包括男性和女性女性在每组(12),和包括左,右撇子(2左撇子在CTs和3 TPs)中。由于各种原因(参见下面的“质量控制和预处理”),数据来自多个对象被排除在分析之外。研究结果是基于数据从18 TPs(9女,3左撇子)和14 CTs(10女,1左撇子)。组对年龄没有显著差异(TPs:意味着= 44.71和sd = 11.42;CTs:意味着= 46.50和sd = 13.08;,)或关于女性的比例和左撇子参与者(,对性;,偏手性)。

2.2。行为数据采集

所有参与者接受听力测定在乔治敦大学医院的耳鼻喉科,评估纯音阈值对耳朵从200到20000赫兹。然而,只有阈值8 kHz可以成立于所有参与者。我们因此计算平均听力损失(HL) 8 kHz频率作为协变量。此外,所有的参与者完成了病人健康问卷(PHQ9 [45]),广泛性焦虑障碍问卷(GAD7 [46]),医院焦虑和抑郁量表(有47])来评估抑郁和焦虑的症状。所有TPs也完成了耳鸣残疾库存(THI [48]),TPs和CTs完成了耳鸣示例案例史问卷(TSCHQ [49];CTs只完成了那些东西没有具体地址参与者的耳鸣)。这后一种乐器,TPs的项目特别感兴趣的是“描述你的耳鸣响度的使用范围从1到100(1 =非常微弱,100 =很大声)”和“什么你总醒着的时间的百分比,在上个月,你已经意识到你的耳鸣吗?例如,100%会表明你是意识到自己的耳鸣,和25%表明你是意识到自己的耳鸣 的时间。“特别感兴趣的CTs和TPs的项目”你有一个问题容忍听起来似乎因为他们经常太大声吗?就是说,你经常发现太大声或伤害听起来你周围其他的人觉得很舒服吗?”和“听起来你引起疼痛或身体不适吗?”所提供的答案评定量表(略微偏离原始TSCHQ)和组合成一个单一的噪声敏感性测量为目的的现状分析。

2.3。核磁共振数据采集

两个diffusion-weighted数据集获得的直接继承为每个参与者3-Tesla西门子蒂姆三扫描仪使用12-channel鸟笼线圈。每个数据集包含五个non-diffusion-weighted图像(梯度值= 0 /毫米²森林被称为“”)和30 diffusion-weighted图像(梯度值= 1000 s /毫米²)的梯度在30 noncollinear应用方向。参数用于DTI序列如下:重复时间(TR) = 7700 ms,回波时间(TE) = 100毫秒,55水平切片,在交叉秩序,2.5×2.5×2.5毫米³决议。高分辨率的t1加权结构扫描(MPRAGE TR = 2530毫秒,TE = 3.5毫秒,反转时间= 1100毫秒,翻转角度= 7°,176矢状切片,和1×1×1毫米³分辨率)也在同一个会话。

2.4。核磁共振成像数据分析

数据分析是使用目前执行(版本5.0.0)牛津大学提供的功能性磁共振成像的大脑中心(FMRIB)。描述目前的软件提供了在多个出版物(50- - - - - -52]。目前的核心分析几个函数FMRIB扩散的工具箱(FDT [53,54]),下面将详细描述。

2.5。质量控制和预处理

高分辨率的t1加权扫描检查确认没有参与者有大规模的结构异常(例如,病变或萎缩不寻常的年龄)。数据从一个CT被排除在外,因为强烈的心室扩大。

两个diffusion-weighted从每个参与者获得的数据在时间和视觉检查连接过度运动和工件。在此基础上检验、单坏图片(显示奇数和偶数片之间的一个明显抵消由于体积的运动)被移除的数据集五个参与者(CTs 2 TPs和3)。数据集有超过三个坏图像或过度运动之间的后续卷被排除在分析,删除额外的8参与者(5 TPs和3 CTs)。两个数据集被丢弃的,一个(1 CT)因为重要的信号损失(“孔工件”)优越的大脑区域和一个(1 TP)因为它是失踪的superior-most片大脑由于体积放置问题。

质量控制和排除坏数据集后,目前的“eddycorrect”功能是用于自动对齐所有图片获得受第一non-diffusion-weighted (使用参仿射变换)的形象,主题。这个函数修正连续图像之间的运动以及图像失真引起的涡流,这不同与扩散加权图像获得的不同的方向。为了获得一个面具限制进一步的分析步骤,体素在大脑内部,目前的大脑提取工具(打赌55)第一每个主题的形象。参数调整和手动修正是必要的,以确保生成的面具包括脑组织而大多数或所有周围的头骨和脑膜。

2.6。张量拟合

上述预处理后,扩散张量估计为每个体素在每个主题的连接数据集使用目前的“dtifit”功能。除了4 d数据集和面具文件约束分析体素在大脑中,这个函数也需要输入两个文本文件,一个描述中的每个图像的梯度方向4 d数据集收购(bvecs文件)和一个描述扩散加权获得每个图像时应用(值,这在当前数据集0 /毫米²non-diffusion-weighted图像和1000年代/毫米²diffusion-weighted图像)。像两个4 d数据集获得对于每个主题,这些文件,也连接,而单一的图像已经从4 d中删除文件在质量控制过程中,相应的条目被删除从bvecs bvals文件。

张量拟合后,产生的功能各向异性(FA)和平均扩散系数(MD)地图检查,另外,对于每一个主题。所有的地图看起来像预期的那样(即。,higher FA values in locations of major white matter tracts, such as the corpus callosum, and higher MD in locations of cerebrospinal fluid, such as the ventricles), and no artifacts were found.

2.7。准备Tract-Based空间统计(tbs)

整个大脑分析旨在比较组受试者要求所有受试者的3 d数据保持一致在一个共享的标准空间(如Talairach或MNI空间)。因为个体差异的大脑解剖,完美对齐不能通过线性仿射变换,和校准程序允许本地(即扭曲。、非线性校准)导致的风险完全一致的数据集,不再反映原始数据。这是特别有问题的地区高的个体差异性。剩余科目之间的失调,在某种程度上,被克服的大规模数据的平滑(“模糊”个体差异),但大量的平滑也介绍部分容积效应,可以隐藏小,空间限制的影响。我们因此决定使用一种特定的方法来避免过度平滑。

tract-based空间统计(tbs)方法(56]分析综合性扩散数据克服这些问题在两个方面。首先,它限制了分析主要白质束,可以认为是现在和制定了类似的主题。第二,而不是旨在改变所有受试者的扩散数据,这样他们的主要白质束是完全一致的,大概只有将所有受试者的数据,从而避免过度扭曲的个人数据集。这导致的综合性数据意味着白质束不完全一致,但足够一致,允许派生的平均白质(WM)骨架只包含主大片跨对象共享。侵蚀后的平均骨架,这样只剩下中心主要的大片,单个数据集搜索的方向垂直于(即平均径,直到中心。的最大FA值)对应的个人呼吸道。个人束中心的数据然后投射到平均WM骨架。这将确保后续的统计分析比较对应点的个人的白质束中心。

在目前的分析,我们准备tbs利用非线性转换大致对齐所有受试者的FA与FMRIB58 FA模板数据,平均FA图像数据集的基础上58名健康受试者年龄在20到50年之间变成MNI空间。足总平均图像然后创建一致的数据和阈值的FA > 0.35,以确保只有压相当高含白质束的可能大多数受试者保留。(我们选择一个FA阈值更严格的比0.2到0.3的推荐范围(56因为足总平均图像的目视检查表明,在更宽松的阈值,包括骨骼小外围WM大片主体间的通信不能安全地假设。)由此产生的图像被侵蚀,这样只有白质束的中心(即。,最高的体素FA值)依然存在。数据从每个主题的束中心被投射到这个平均WM骨架如上所述。

2.8。组比较整个WM骨架

数据分析使用协方差分析(ANCOVA)方法,调查小组差异在足总杯与MD在控制了年龄和听力损失的影响(两个变量会影响连接在许多先前的研究),使用一个设计矩阵包括四个因素:两个二进制预测编码组成员(CT和TP)和两个连续预测编码的年龄和平均听力损失,分别。听力损失预测是使正交化对年龄占已知的年龄和听力损失之间的正相关关系。

在整个WM骨架,我们测试了FA和MD值组差异,以及随着年龄相关性听力损失,使用目前的“随机选择”工具10000次迭代和threshold-free集群增强(TFCE [57])。TFCE方法的优点是,与其他集群大小(或cluster-mass)为基础的方法,它不需要用户任意定义cluster-forming阈值(即。,a threshold that voxels have to exceed in order to be counted as part of a cluster whose size or mass is then evaluated for significance by testing it against a null distribution obtained via permutation testing). Instead, for each voxel, it essentially uses all possible cluster-forming thresholds from 0 up to the statistical value of the voxel, establishing the cluster extent at each of these thresholds, and then summarizes the results as a weighted sum of all extents at all thresholds (for more details, see [57])。结果统计图像保留重要的原始统计图像的空间特性,如局部最大值,同时加强各体素的信号取决于多少“支持”它接收来自相邻的像素点具有较高的统计值。像原始统计图像,TFCE图像可以被转换成的地图使用非参数排列测试值修正为多个比较,实现FLS的随机选择的功能。因为WM骨架只是二维空间在任何给定的点,我们使用目前的“−T2”选项随机选择的工具,这是为2 d数据优化。

2.9。组间比较听觉和边缘地区的利益

增加功率检测小等位置的影响效果预期,我们重复搜索组差异而限制single-voxel分析一个感兴趣的区域(ROI)。十二听觉和边缘roi定义基于我们的理论框架和先前的发现:左和右(ACx),听觉皮层内侧膝状核(MGN),下丘(IC)、扁桃腺(AM),核核(NAc)和腹内侧前额叶皮层(vmPFC)白质。

左派和右派ACx roi被定义为所有体素平均WM Heschl骨架的回(HG)和平面temporale (PT)是前=−36。内侧膝状体核roi被定义为所有WM骨架内压下降8毫米半径的球体周围MNI坐标+ /−17日−−24日2(后Muhlau et al。13])和roi下丘(IC)被定义为所有WM骨架MNI坐标之间的体素下降= + / + /−−3 8,30 =−−35,9 =−−17,随着WM大片不如IC(集成电路本身没有WM骨架的一部分)。扁桃体roi被定义为WM骨架上的所有体素下降区域内定义的Harvard-Oxford皮层下结构图集有非零的概率属于杏仁核(选择极其宽松的下界,包括附近白质将)同时下降在WM大片被Crippa et al。38作为连接听觉系统的杏仁核。白质束的内囊的前翼最近左和右NAc被定义为我们的NAc roi,伪劣额WM大片扩展从前的头尾状的面积不如膝胼胝体被定义为我们的vmPFC roi。关于roi的细节可以在表中找到1和插图可以在图中找到1。

2.10。耳鸣响度和DTI措施之间的相关性分析

除了测试组差异,我们还测试了平均FA和MD相关性耳鸣响度评级。耳鸣响度评级被选为耳鸣相关变量的兴趣,因为他们,相比之下这分数和耳鸣意识评级,并没有显示出很强的相关性与抑郁和焦虑分数(参见下面的“行为数据”的结果),因此似乎是耳鸣认知的“纯粹”措施本身(而不是耳鸣相关的痛苦)。我们有限的搜索感兴趣的只有一个耳鸣相关变量的相关性,以避免严格的错误等级调整需要如果我们测试了多个相互关系。

我们还执行事后相关性分析在体素显示组织的重大差异或耳鸣响度相关调查是否观察到的影响可能是由于其他的变量(例如,抑郁,焦虑,和噪声敏感度)。(我们选择这篇文章的方法,而不是包括这些变量不不感兴趣,因为检查成绩明显,回归斜坡上的同质性假设并不满足这些变量,使其不适合不包含)。虽然这涉及多个测试中,我们仍然使用了一个未修正的误差水平意义标准,推理,因为我们试图证明没有相关性的情况下,使用一个更宽松的阈值将使测试更加严格。在一个未修正的阈值的意义相关性在18 TPs必须超过0.469的绝对值,相关性在14 CTs绝对的值为0.532,所有32参与者和相关性的绝对值0.347被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。行为数据

虽然年龄匹配,不过两个参与者组显著不同关于听觉行为措施。平均在所有频率的标准波形图(即。,up to 8 kHz), TPs had significantly more hearing loss than CTs (27.14 dB HL versus 13.60 dB HL;)。此外,TPs表示对噪声的敏感性明显高于TSCHQ ()。组关于抑郁和焦虑的措施没有差别,尽管有强烈倾向TPs在相关调查问卷(得分更高PHQ9和GAD7)。此外,耳鸣意识评级和THI分数都强烈与抑郁和焦虑分数(相关性从0.53到0.78)。相比之下,耳鸣响度评级是相对与抑郁和焦虑的措施(所有相关性低于0.25)。

3.2。全身骨骼分析关于FA和MD

我们第一次DTI分析测试的所有体素的平均WM骨架重要组差异随着年龄相关性听力损失,使用ANCOVA TFCE上面描述的方法。虽然出现组差异不显著,DTI措施之间有显著相关性,年龄和跨组听力损失。

3.3。足总减少和MD随着年龄的增加

在整个骨架,但特别是在额WM大片和胼胝体(见图2(一个)),主要是使皮层下WM大片和脑干,我们观察到MD和年龄之间显著正相关性,更限制额WM大片,足总之间相应的负相关性和年龄。这些年龄相关性减少FA和增加在MD(无论耳鸣状态)的结果很好地符合其他DTI研究专门研究年龄对白质束的影响(最近的一个评论中看到58])。相反的方向(即无显著影响。,positive correlations between age and FA and negative correlations between age and MD) were observed. These findings serve as a “sanity check” of sorts, indicating that well-known and robust effects are replicated in our dataset.

3.4。FA与听力损失减少

更有趣的是,我们还观察到FA和平均听力损失之间显著负相关性附近的WM大片左听觉皮层和之间的WM大片离开听觉皮层,胼胝体(图2 (b))。相应的影响可以看到正确的听觉皮层在稍微降低阈值(< 0.1)。MD和平均听力损失之间的正相关性明显在同一地点在更宽松的阈值,但没有达到意义。此外,FA和平均听力损失之间显著负相关性也观察到一些体素的胼胝体。因为变量“平均听力损失”是使正交化对年龄在我们的分析中,这些影响不太可能与已知的FA与年龄相关的下降。

3.5。MD和耳鸣响度评级之间的负相关性在左前丘脑辐射和前/优越的放射冠

之间显著负相关性MD和耳鸣响度评级观察前丘脑辐射和前和优越的放射冠的左半球(图2 (c))。(在相应的趋势< 0.1)在右脑中也显而易见。有趣的是,这些影响被发现在相应位置的本森et al。(41)观察到更高的耳鸣患者的足总比控制;然而,目前的数据集没有任何FA在这些领域的影响。

研究观察到的相关性是否可能由耳鸣响度以外的变量,我们提取平均MD所有体素在这种相关性分析(即确认为重要。,定义一个事后ROI)和相关性计算剩下的耳鸣相关变量。(注意这不是事后分析统计独立以来ROI选择医学之间的相关性和耳鸣响度,现在正测试用于治疗医学博士和其他耳鸣变量之间的相关性,其中一些与耳鸣响度)。MD和耳鸣响度评级之间的负相关证实了同样强大的医学博士和耳鸣意识之间的负相关性(,MD和噪声敏感性之间)和(,在TPs);相比之下,CTs没有显示大量MD灵敏度和噪声之间的相关性(,)。没有其他的耳鸣相关变量(听力损失和抑郁/焦虑分数)与医学博士在和在组织内。符合上述普遍增加老年医学,有很强的正相关关系(,MD和年龄之间的跨组)的ROI。

3.6。关于FA和MD ROI分析

接下来,我们限制搜索组区别某些听觉和边缘roi,我们预期显著影响基于理论框架和先前的研究的结果。下面的段落选中所有重要的结果(在适用情况下,侧半球的无意义的趋势);这里没有提及的roi (MGN、南汽和AM)没有显著影响。

3.7。足总增加和MD减少ACx WM

如图3(一个),一些体素的rACx交汇的ROI Heschl回(HG)和颞上回(STG)在TPs FA值明显高于CTs(集群重心(齿轮)= 41岁−28日,4),和(在一个类似的趋势明显lACx < 0.1)(39齿轮=−−32,2),医学博士,相反的结果观察到:在TPs MD值显著低于在CTs lACx(28岁的42岁的齿轮=−−−1)和一个无意义的趋势rACx(−28日,齿轮= 40 3)。确保观察到的影响不仅仅是因为纠正对听力损失(在TPs和更高的,正如我们上面提到的,降低FA和更高的MD),我们也多次协变量分析没有发现有所减少的影响在同一方向,只有在lACx MD效果显著,英足总在lACx趋势的影响< 0.1,在rACx趋势的影响< 0.2。

测试是否观察组差异可能是由于噪声敏感性,在TPs显著提高,但不包括没有兴趣组的协变量的分析,我们还计算噪声敏感性之间的相关性和DTI测量显示组差异,所有体素组的平均差异显著。跨组织和在CTs,这些相关性是接近于零。在rACx, TPs表现出强烈的负相关(足总之间)和噪声敏感。有趣的是,这种相关性是反对该组织的区别。作为一个群体,TPs FA和更高的噪声敏感性较高,但在TPs, FA与噪声敏感性增加,这样减少TPs噪声敏感度最高的评级有FA值更像CTs。考虑到这些发现,这是极不可能的组噪声敏感度的差异观察组负责不同DTI的措施。TPs之间强烈的负相关的噪声敏感性和FA rACx有点莫名其妙;然而,由于没有相应的相关性明显lACx (在CTs)或(),它可能是一个假的结果。

3.8。足总增加和MD减少WM不如IC

我们还观察到显著增加FA值和减少TPs MD值相比,CTs WM不如我们的地方政府投资公司投资回报率和显著增加FA值在里克(图3 (b))。MD下降的趋势(rIC ROI也是礼物< 0.1)。如上所述,我们也证实了这种效应时的年龄和听力损失不在不。我们还检查之间的相关性FA / MD(平均所有体素的ROI的组差异显著)和噪声敏感性,发现跨组织和接近于零的关系倾向于反对组的差异,当观察组分别使它极其不可能观察到的DTI结果反映噪声敏感性的差异。

3.9。耳鸣的声音,FA和较低的MD vmPFC就越高

除了排除DTI措施之间的相关性和噪声敏感地区显示显著DTI组差异,我们还测试了ROI之间相关性的FA / MD (ROI)的平均所有体素和感兴趣的耳鸣变量:耳鸣响度评级。唯一的roi超过了这些相关性意义标准(绝对相关性值0.47或更大)的左和右vmPFC。都表明FA和耳鸣响度评级之间有着显著的正相关性(,和,左派和右派vmPFC resp。);此外,左vmPFC还显示相应的医学博士和耳鸣响度评级之间的负相关(,)。这一趋势在同一方向(,在对vmPFC)也明显。vmPFC roi和散点图说明的相关性如图4。

这些DTI措施之间的相关性和耳鸣响度评级反对中观察到的相同的年龄和HL roi: FA下降和MD随着年龄的增加,听力损失之间及其内部的两组。相关性与噪声敏感性与耳鸣响度相同方向的评级,但较弱,没有达到意义即使未修正的标准应用,也没有做任何的相关性与抑郁和焦虑分数。因此,我们相信,观察到的相关性确实是耳鸣相关而不是年龄、听力损失、噪声敏感性,或抑郁和焦虑。无意义的趋势支持的相关性进一步关于组差异:FA往往更高,MD往往在TPs CTs改稿时相比,低年龄和听力损失的影响。

4所示。讨论

4.1。总结的结果

在目前的数据集,我们观察到(1)年龄呈正相关,平均扩散系数(MD)和分数各向异性(FA)负相关,特别是在额叶白质束;(2)足总负相关,MD倾向于积极与听力损失之间的白质(WM)左听觉皮层和胼胝体和包括结构;(3),耳鸣响度评级与MD负相关前丘脑辐射和前和优越的放射冠(虽然明显所以只有在左半球);(4)与年龄组相比,耳鸣患者高FA和低MD在解剖学上定义下面的白质束的兴趣区域(ACx)听觉皮层和下丘(IC);(5),在结构上定义roi腹内侧前额叶皮层(vmPFC), FA相关积极与耳鸣响度和医学相关负面评级。抑郁和焦虑,而倾向于在控制,耳鸣患者高于可以排除另类解释这些发现。

记住做推论FA / MD研究微观结构变化是有问题的引言部分中概述的原因,总结了琼斯和他的同事们(36),与年龄相关的发现可能谨慎地解释为广泛的白质束完整性随着年龄下降。这个结论已经被来自许多研究研究衰老与diffusion-weighted成像(58]。目前研究发现听力损失与额外的衰落有关白质束的听觉皮层。有趣的是,耳鸣的认知似乎超过弥补听力损失相关的减少,因为耳鸣患者,尽管听力损失明显多于控制,显示了FA / MD模式通常解释为表明束密度增加听觉roi。相同的模式(增加FA和减少MD)被发现与耳鸣响度评级在额叶白质内,特别是在侧前额叶皮层roi,提供了额外的证据,这些limbic-related地区耳鸣的角色。

4.2。比较与其他DTI的研究耳鸣

目前的结果确认和补充那些早期的研究。听力损失相关的减少WM系统完整性已经从一些研究中推断出一些主要的WM大片[40,59)以及皮层下听觉roi (60- - - - - -62年];然而,唯一研究[59]报道这些影响白质束的Heschl回和颞上回(即。,in auditory cortical white matter) was based on a group comparison of young adults without hearing loss and older adults with hearing loss, so that the results might have been due to age rather than hearing loss. Thus, the present finding of a correlation between hearing loss and reduced FA/increased MD in auditory cortical white matter after controlling for age (Figure2 (b))增加了这些以前的结果。的DTI研究没有什么日期可以确定是否明显WM束减排听力损失的原因或结果。他们可能反映了周边听力损失对中枢听觉系统的影响,即变性的连接使用更少由于减少输入。或者,他们可能是中央听力损失的核心,一个听觉信号都是在外围,但不够通过中枢听觉系统传播。最后,两个关系可能在某种程度上,甚至在同一个病人,导致听力问题。

我们的观察增加FA(图3 (b))附近的人的耳鸣患者的低丘比控制增加了先前发现的FA增加皮层下听觉结构(IC和内侧膝状核)在大鼠模型blast-induced耳鸣(63年]。有趣的是,Lutz et al。59)也报道FA增加下丘的比较年长的参与者与听力损失与一个年轻的听力正常对照组。相比之下,林等。61年听力损失相关报道FA减少,我们的研究没有发现年龄或听力损失的影响在足总下丘但确实发现FA耳鸣患者增加。考虑耳鸣老龄参与者的高发病率与听力损失(这使得它可能至少有一些年长的参与者Lutz et al。”年代研究耳鸣),这可能表明,而不是反射声的正常衰老途径(Lutz et al。59]的结论),观察到的FA增加可能是过度补偿塑性后听力损失的迹象,导致耳鸣。

目前的结果还表明耳鸣相关FA增加/ MD减少在听觉皮层WM(图3(一个))。这很符合增加跟踪成功的耳鸣患者相比,控制纤维离开听觉皮层的方向杏仁核和下丘的方向据Crippa et al。38]。看似令人费解,不再在听觉皮层WM扩散研究观察到的影响,这是不足为奇的原因如下。首先,五个研究调查耳鸣与扩散成像,只有四个包括本地区(Lee et al。37)而不是关注小roi主要WM大片)。这四个,一个39)使用一个主体定位的方法,是注定要失败的听觉皮层,解剖学可以大大不同学科之间。两人(40,41)克服了这些对齐问题通过使用上述tract-based空间统计(tbs)方法,但无论是使用threshold-free集群增强(TFCE),这可能导致他们错过空间小的影响,不符合他们的集群大小阈值。在tbs方法,多少听觉皮质WM实际上是包含在WM骨架平均极度依赖于参与者的数量(这是相对较小的侯赛因et al。年代研究)和英足总阈值选择限制分析主要WM大片;因此不清楚多少听觉皮层是包含在这些之前的分析。在两项研究,才发现听觉皮层影响(Crippa et al。38),目前的研究),听觉皮层是专门选择作为ROI。这表明尽管耳鸣相关这一领域存在的变化,他们可能不容易检测到一个空间,而粗技术扩散成像。一个可能的原因是整个研究的参与者可能很大的异质性有关听觉体验除了耳鸣和听力损失(例如,音乐训练)也会影响听觉皮层的连接(例如,64年])。

最后,我们发现耳鸣响度评级之间的正相关性和DTI措施在侧前额叶皮层roi(图4)、前丘脑辐射和前和优越的放射冠(图2 (c)),这些影响是更强大的比右半球在左边适合left-dominant FA额的增加和丘脑的白质最近报道了本森et al。41]的耳鸣患者控制匹配比较年龄和听力损失。我们没有观察到这种组差异在我们自己的数据,但这可能是由于这样的事实,我们的组织更异构比研究了本森et al。41),他的入选标准要求噪音性听力丧失,耳鸣患者,这至少35分。然而,允许广泛的听力损失和耳鸣严重程度在我们的样例使我们找到相关性,否则将被错过,很好地补充组之前的研究中观察到的差异。

4.3。解释

4.3.1。增加在听觉系统连接

研究调查解剖连接在耳鸣的数量通过扩散成像仍然相对较小,迄今为止,没有一个研究给定一个结论性的图片。这部分欠扩散成像的技术困难(例如,主体定位问题和有限的成功的纤维跟踪的尝试),部分,几乎是不可能控制和/或调查许多潜在的混杂变量的影响(如听力损失、噪声敏感性,和抑郁/焦虑)。然而,总的来说,证据表明,固化,而听力损失与扩散的变化通常采取措施表明减少白质完整性听觉系统内皮层下和皮质水平,耳鸣有一个相反的关系,与白质密度的增加有关。

一个可能的解释是,周边的听觉输入与听力损失相关的来源导致削弱之前携带这个信号的连接。相比之下,传播常数耳鸣信号(产生,例如,从一个神经元的自发放电率增加deafferented听力损失,已经观察到的一些研究和提出了耳鸣generation-e.g作为一个潜在的机制。,(65年)可能导致保护甚至加强联系。然而,由于结果到目前为止纯粹是相关的,因此不能说因果关系,也有可能耳鸣是结果,而不是原因,观察到的听觉系统连接。例如,一些研究发现耳鸣与重组有关听觉皮层的音质地图。频率区域失去了正常输入由于外围听力损失开始应对与相邻地区的相同的刺激,导致在一个群体中某些频率可能的核心耳鸣信号(例如,66年,67年])。这样的本地地图重组必然涉及加强本地连接,尽管目前尚不清楚这种效应可能会发现在当前解决扩散张量成像、体素通常是几个立方毫米大的地方。最后,也有可能这两个解释都真正的听觉系统内的不同位置上。增加本地连接可能驱动耳鸣信号的生成,而被传递给更多的偏远地区,可能反过来驱动增加远程连接。

4.3.2。边缘系统的参与

所有的四个研究在人类和报告使用扩散成像效果,作者与耳鸣(37- - - - - -39,41)解释结果的至少一部分的改变边缘和/或auditory-limbic连接。然而,这些研究试图区分是否观察到的效果与耳鸣相关认知本身或者其伴随的情感现象。目前的研究显示,在vmPFC扩散措施,以及在WM大片包含纤维连接时间和丘脑和前额叶区域,有紧密的关联与耳鸣响度评级与抑郁症的措施,而不是焦虑,或耳鸣困扰。因此,它提供了第一个扩散成像证据前额叶的作用,limbic-related地区确定耳鸣认知的对象,也就是说,它的强度,本身。

这增加了证据之前研究结果表明(1)灰质减少胼肢体耳鸣患者的前额叶皮层(10,11,13),其大小与耳鸣相关多动症在腹侧纹状体10];(2)vmPFC激活和耳鸣相关变量之间的相关性(12,15];(3)调节作用的深部脑刺激纹状体在耳鸣认知7]。基于这些发现,我们曾提出一个“降噪”模式的耳鸣根据边缘系统和前额叶区域共同评估耳鸣信号,根据分配给它的相关性,增强或抑制通过听觉系统的反馈。灰质减少vmPFC导致取消“噪音”的能力降低,并伴有耳鸣相关多动症在腹侧纹状体和听觉皮层。通过展示可能被解读为耳鸣相关auditory-limbic连接,增加扩散成像研究像现在真的提供了在这个模型中“缺失的环节”。

在这种背景下,有趣的是,本研究观察耳鸣响度相关性,但没有vmPFC组差异以及一些相同的白质束的本森et al。41]报道大功能性耳鸣患者的各向异性与控制。可能解释这种差异是本森等人只包括耳鸣患者35这分数或更高,而多数耳鸣患者的18(14)包括在本研究有这成绩低于35岁。正如结果部分的开头提到的,这个分数在当下研究强烈与抑郁和焦虑得分(0.60和0.78)之间的相关性。是否也有同样的关系在本森et al (41样本,病人组不仅比我们的耳鸣,而且相当多的抑郁和焦虑。可想而知,增加抑郁/焦虑导致较大的相关性被分配给耳鸣信号,导致增强的一种自我循环,而这增加了limbic-auditory连接。相同的机制可能是负责加强跟踪报告的听觉皮层和杏仁核之间的成功Crippa et al。38]。换句话说,广泛组织差异被本森et al。41)和听觉皮层和杏仁核之间的成功增加了跟踪描述Crippa et al。38)可能要少与耳鸣认知本身有关,多与病人的情感后遗症。这些差异不会出现在我们的研究中,因为我们的病人整体抑郁和焦虑得分相对较低。相反,连接在限制区域中确定本研究(特别是vmPFC)可以调节耳鸣认知之前甚至没有抑郁和焦虑和任何额外的广泛增加auditory-limbic可能造成不良的连通性,自我反应。

4.4。限制

虽然扩散成像研究耳鸣旨在探讨远程连接的变化,大多数发现日期(包括本研究的)实际上是非常本地化,要么是基于比较扩散措施相当小的预定义区域感兴趣的或更多的全球分析收益小,体素的局部集群显示显著的影响。图推断相当遥远的大脑区域之间远程连接的完整性(诸如“auditory-limbic连接”)提出的从这种本地化的结果是很困难的。理想情况下,一个将跟踪感兴趣的听觉和边缘区域之间的联系,然后评估这些连接的开放沿其整个长度(即。,采取的方法Crippa et al。38])。

不幸的是,目前的纤维跟踪方法的适用性识别感兴趣的听觉和auditory-limbic连接是有问题的。确定性的纤维跟踪,这依赖于占主导地位的扩散方向作为纤维取向的指标体素,甚至不能识别主要听觉通路,因为他们被更多的占主导地位的正交交叉路径的跟踪算法得到转移。概率纤维跟踪更灵活,能够跟踪非惯用的纤维,但对于目前的方法,它的灵活性也是其最大的弱点,因为它允许纤维样品非常难以置信的路线。我们自己的经验尝试概率纤维跟踪在当前数据集(结果没有报告的原因将在下面)很符合Crippa报告的并发症等。38]。当从一个种子ROI跟踪到目标ROI,大量的纤维样品往往采取“捷径”甚至通过灰质和脑脊液或他们达到目标之后才极不可能绕路通过远程大脑区域。共同解决这些问题是使用“排除面具”定义区域纤维是不允许(如心室);不过如果一个纤维样品到达这个区域,它是流产,并不图的结果。此外,Crippa et al。38手动删除)也报告导致小脑或运动皮层纤维样品。尽管如此,纤维跟踪在他们的研究成功只有50%(或更少,这取决于束)的参与者。Crippa et al。(38)数据,连同自己的经历,表明概率纤维跟踪可以准确地识别已知的听觉通路(例如,从下丘通过初级听觉皮层内侧膝状体核)如果充分受到研究者基于先验知识。然而,不受约束的纤维跟踪会导致相当难以置信的结果投下重大疑问合理的大片的有效性后仍有效地防止难以置信的行为。此外,它还意味着一个人不能依靠的结果之间的纤维跟踪roi的实际解剖连接是未知的(例如,动物)示踪剂研究的基础上。

此外,即使跟踪成功和合理确定土地,使定量推断连接(是否理解为纤维密度,髓鞘形成,或别的东西)从扩散数据是高度存在一些问题讨论(其他地方68年),简要总结。量化连接的一种方法是计算平均FA沿着确定束(基于推理的轴突的丧失或减少髓鞘形成的主要纤维束将减少扩散障碍的方向垂直于包,从而减少FA)。引言部分中概述,考虑到绝大多数的体素包含多个平行束纤维,很明显,为什么这并没有产生一个可衡量的连通性:FA受到交叉纤维,因此,例如,减少足总可以从减少结果不仅连接(例如,纤维密度或髓鞘形成)的利益,但也从一个增加沿着垂直连接,穿越大片。概率纤维跟踪相关的另一种方法是评估跟踪成功发送的流线比例(例如,评估从一个用户定义的种子区域达到一个用户定义的目标区域);相关的测量是从种子平均跟踪成功地区各体素在呼吸道获得感兴趣的“连接概率。“然而,这些措施严格依照跟踪参数(例如,最大允许流线弯曲角从一个立体像素到下一个没有流产生物难以置信),长度和曲率的路径跟踪,存在交叉纤维或束“分支”可能将简化,整个图像的信噪比。

由于这些原因,我们认为扩散成像的耳鸣还不能自信地得出结论“听觉系统连接”或“auditory-limbic连接。“研究执行日期的结果质疑了相当多的技术困难(例如,与主体间对齐,纤维跟踪,或控制潜在的混杂变量如听力损失,噪声敏感性,和抑郁),并制成的推论结果经常远远超出了数据。因此,虽然迄今为止,我们可能有价值的拼图,整个画面的出现说明耳鸣相关解剖连接的变化将可能不得不等到扩散成像和纤维跟踪技术更先进。

4.5。未来的发展方向

时提醒耳鸣研究本文的目标社区的时候,小心谨慎地使用和解释扩散磁共振成像的结果,我们决不打算阻止耳鸣研究技术的使用。相反,因为耳鸣越来越被认为是一个网络问题,由于其主观特性,是人类最容易调查,因此需要侵入性方法,扩散成像可能是一个更好的工具。完全停止使用它将类似于把孩子和洗澡水一起倒掉了。我们因此希望结束这场讨论的一些建议,以供将来使用扩散成像在耳鸣研究。

一般来说,对于任何研究方法,重要的是,那些使用扩散成像作为一种研究工具了解这项技术的局限性。为此,我们参考读者琼斯等人的“做”和不扩散磁共振成像(36),最近的一次审查扩散成像及相关分析方法,也使得对良好实践的建议。除了这些建议,我们想强调的重要性使用主体对齐方法确保coregistration相应的WM大片(而不是对齐的方法基于整个大脑和大量的平滑适用于“缓和”主体间的差异束位置)。上述tbs的方法在这方面取得成功,和最近的出版物承诺进一步改善在这个方向69年]。方便的解释结果,我们建议结合多个扩散措施,如FA和MD。

专门为耳鸣研究至关重要,评估耳鸣相关变量如年龄、听力损失、噪声敏感,抑郁,焦虑和考虑他们在执行分析。(虽然这已经成为常见的做法在耳鸣的功能磁共振成像研究,似乎已在很大程度上被忽视的扩散成像研究到目前为止)。可能因为耳鸣相关组织微观结构的变化是微妙的,一般小数量的参与者加入fMRI研究可能是实现必要的统计力量不足检测这么小的效果。(这种批评显然适用于目前的研究中,这一事实就证明了这一点,对很多的报告发现,相反的半球显示清晰的趋势方向相同,但是没有达到统计学意义。)它将因此非常可取的如果耳鸣研究人员可以收集扩散数据达成一致以同样的方式,结合成一个大的数据集。这可能是通过轮询耳鸣研究人员感兴趣扩散成像在一个即将到来的耳鸣会议和起草一份“共识”的论文,作为已经完成“耳鸣病人评估和治疗结果测量”(49]。除了高功率的横断面研究,纵向研究,尤其是潜在高危,跟随参与者发展耳鸣(例如,现役军事部署之前),可以帮助回答这个问题是否特定的横断面研究中发现,在耳鸣耳鸣相关变化(即。后,有一个先前存在的脆弱性)或开发耳鸣发作(因此可能反映出幽灵的认知的结果,而非诱因)。

5。结论

扩散成像是一种无创的工具评估大脑解剖连接体内。因此,它有潜力提供解剖学证据的耳鸣相关听觉和auditory-limbic连接的变化,提出了基于之前的功能成像和电生理数据。迄今为止的一些扩散成像研究耳鸣表现(包括现在)有所不同结果的解释是由各种复杂的技术难题。尽管如此,似乎有些收敛有证据表明,听力损失是思想与扩散措施的变化来反映减少解剖连接中央听觉通路超越那些发生在衰老的过程中。相比之下,耳鸣与变化可能反映增加听觉和auditory-limbic连接。未来的研究将需要确认这些发现和确定这些连接增加耳鸣的原因是认知或者说耳鸣信号的结果是不断地通过系统来传播。会极大的促进该企业如果研究人员愿意为一个共享数据集和达成一致并遵守特定的最佳实践方法,分析和解释扩散数据。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由美国国立卫生研究院的支持(RC1DC010720),耳鸣研究倡议,耳鸣研究协会,美国耳鸣协会,史葛柏的基础。