文摘

重复经颅磁刺激(rTMS)颞叶皮层一直用于治疗主观性耳鸣患者。虽然rTMS导致健康受试者形态学变化,没有研究调查是否rTMS治疗诱发灰质(GM)耳鸣患者的变化,这些变化是否与治疗成功,通用汽车是否在基线是一个有用的预测治疗的结果。因此,我们检查了77耳鸣患者的磁共振图像处理rTMS左颞叶皮层(10天,2000刺激/天,1 Hz)。在基线和最后一个疗程后大脑的高分辨率结构图像获取和耳鸣严重程度评估。子群的41名患者,更多的脑部扫描完成后随访期间的90天。通用汽车的变化是通过基于体素的形态测量学的分析。瞬态通用减少检测在一些大脑区域,尤其是在岛叶和额叶皮质低劣。不过这些变化不相关的治疗结果。基线图像与耳鸣严重程度的变化在额叶皮层和舌回、暗示通用汽车在基线可能具有潜在的治疗可能成为预测结果。

1。介绍

主观性耳鸣的幻影感知声音在缺乏相应的目标声源。大约有25%的成年人在美国经历过至少一次的耳鸣(1),瞬态耳鸣是一种常见的现象。大约10 - 15%的世界人口的经验在其慢性耳鸣形式(2]。虽然大多数的10 - 15%适应他们的耳鸣,能够过正常生活,在1 - 3%的普通人群耳鸣是非常麻烦和衰弱。它会严重影响患者的日常生活和往往伴随着精神并发症如抑郁症状或睡眠障碍2,3]。为了提高现有治疗方案,也为主观性耳鸣产生新的治疗策略,必须拓宽知识耳鸣认知神经机制。

超过15年前有人建议4,5和演示6],耳鸣相关改变中枢神经系统。此外,最近的功能性神经成像研究表明[7- - - - - -10),除了听觉皮层,广泛涉及许多不同的大脑区域的神经网络似乎参与幽灵的声音的生成和维护以及痛苦伴随耳鸣认知(11,12]。除了在大脑功能改变,耳鸣也显示出与大脑结构的变化(13]。研究利用高分辨率磁共振成像(MRI)比较灰质(GM)体积和皮质厚度的耳鸣患者与健康对照组显示改变听觉皮层(14- - - - - -16),在皮层下中枢听觉通路的部分像丘脑(17和正确的下丘18]。此外,改变大脑皮层灰质体积和厚度也发现在大脑不闻的位置(15,17- - - - - -21]。

主观性耳鸣与神经病变有关的知识表明大脑刺激的治疗使用技术,如重复经颅磁刺激(rTMS)。早期发现耳鸣患者的听觉皮层是过于活跃的(6)导致使用低频重复经颅磁刺激的想法修改皮质多动症患者幽灵的声音(22]。从那时起低频rTMS已经在越来越多的调查研究(审查,看23)表明,rTMS是有效的高个人间的变化。然而,它仍然是很难识别预测治疗成功(24]。的使用和提高治疗耳鸣重复性经颅磁刺激进一步追求。获得更深的洞察rTMS治疗的机制,从而促进改善的治疗方法——互补使用纵向神经影像学和临床评估衡量rTMS耳鸣患者的影响是一个重要的下一步在耳鸣研究[25]。研究解决这一问题的数量是有限的。一些研究调查的影响低频rTMS治疗听觉诱发电位和听觉稳态响应使用电和脑磁图描记术(EEG /梅格)(26- - - - - -28]。两项研究用单光子发射断层扫描和功能性磁共振成像(fMRI)发现颞叶神经活动的变化,正确的扣带回,爪形突(26,29日]。而研究提供了第一个insight功能改变与低频rTMS相关联的听觉皮层,没有研究增加了知识结构改变引起rTMS耳鸣患者的治疗。直到现在,只有一个研究了低频rTMS的影响在健康受试者左听觉皮层使用基于体素的形态测量学(VBM) [30.]。rTMS治疗的结果表明,五天导致通用听觉皮层和丘脑的变化。

根据这些结果当前研究以下三个研究问题:(1)有灰质的变化检测耳鸣患者经过十届rTMS治疗和随访期之后的90天?(2)有关系的临床结果和灰质变化?(3)结构成像可以用来预测的结果?为了回答这些问题,我们评估MRI扫描的主观性耳鸣患者进行常规颞叶皮层的低频rTMS之前和之后。

2。材料和方法

2.1。主题

数据从77例(59岁男性,18岁女性)与慢性耳鸣是包括在分析中。心脏起搏器的患者,癫痫发作史,或任何严重的躯体,神经或精神障碍被排除在外。决定是否一个病人得了严重的躯体,神经,或精神障碍是由医生决定对全球临床研究包括基于印象。一个标准严重躯体、神经或精神疾病是需要立即治疗这种疾病的治疗行动。另一个标准是当前住院治疗因为这样的障碍。

所有患者接受rTMS和接受MRI扫描前(基线)和(12天)后十届rTMS治疗。在41名患者的一组中,一个额外的测量完成后的后续三个月(90天)。的总样本77名患者因此分为两个独立的子组的示例有两个扫描()和一个示例与三个扫描()。人口和临床特征的子组如表所示1。听力学数据和一定程度的听觉过敏没有可供所有的病人,可能因此不包括在进一步的分析。标准化纯音听力测定数据可供57病人和显示平均听力损失(dB HL)(平均阈值测量的双边从125赫兹到8 kHz)。作为筛选措施听觉过敏,患者被问及“声音引起疼痛或身体不适”(31日]。35 61名患者的回答这个问题,说“是”,因此应该患有听觉过敏。独立样本测试和太极²测试了两个独立的子组之间无显著差异有关所有变量在桌子上1。

2.2。重复经颅磁刺激

rTMS治疗10次的治疗包括10个工作日。患者治疗的几个临床试验(32- - - - - -34]或rTMS是同情使用治疗2006年和2009年之间。患者在左颞叶皮层刺激(2000 Hz,刺激/天,休息运动阈值110%),局部通过使用一个标准的过程目标为基础的初级听觉皮层10 - 20系统[35,36)或使用neuronavigation基于个人MRI / PET(正电子发射断层扫描)图像。在后一种情况下,区域内的激活增加初级听觉皮层是作为目标区域。即使这两种方法可能会导致不同的目标,空间差异小于rTMS治疗的空间精度与使用8字形线圈。rTMS治疗,美敦力公司系统使用8字形线圈(90毫米外径;美敦力公司、明尼阿波利斯、锰)。线圈的机械手臂,放在左颞叶皮层的处理线圈向上翘着。在治疗过程中,病人坐在一个舒适的治疗椅。休息运动阈值测量一次第一次治疗前会话和被定义为至少4的最小强度的八磁诱发电位≥50岁V在正确的外展digiti振幅最小的肌肉(37]。所有患者治疗耳鸣中心雷根斯堡大学的德国,并提供书面知情同意。治疗协议已经得到当地伦理委员会的批准。

2.3。临床评估

人口和临床评估的特点、耳鸣示例案例使用史问卷(38]。耳鸣严重程度评估使用德国版本的耳鸣问卷(TQ (39,40])和数字评定量表,测量了耳鸣的声音感知(你的耳鸣目前有多强或大声?)。这种规模被评为从0(没有声音)到10(极强的或声音)。这些措施进行评估之前第一个疗程(基线),最后一次治疗后会话(12天),41岁的子群三images-after患者有效年限为三个月(90天)。

2.4。磁共振成像

西门子奏鸣曲1.5特斯拉的全身扫描仪(西门子公司(Siemens AG)、埃朗根)与一个标准的8路鸟笼线圈是用来收集解剖图像。对于每一个主题,每个时间点,高分辨率的t1加权图像使用magnetization-prepared-rapid-acquisition-gradient-echo收购(MP-RAGE)序列(重复时间1880毫秒;回波时间3.42毫秒;翻转角度15°;矩阵大小256×256;片176;立体像素大小1×1×1毫米³)。

2.5。数据处理和统计分析

临床数据的统计分析,PASW统计18 (SPSS Inc .,芝加哥,IL)使用。测试耳鸣严重程度的变化,一个方差分析(方差分析)与受试因素时间(基线,12天,一天90)是TQ和响度计算规模。的显著结果,事后配对测试完成。36组的患者只有两个评估,配对测试被用来比较TQ和响度基线和12天。统计测试都是双尾。水平的意义被设定为0。。

解剖数据的处理和统计分析进行SPM8软件包(统计参数映射,维康基金会神经造影中心;http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)。所有解剖图像视觉检查的存在形态异常或工件。解剖数据的预处理是通过使用基于体素的形态测量学的标准程序工具箱(VBM8版本435,大脑结构映射组;http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm)纵向数据和涉及intrasubject调整,偏差纠正,分割和归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间。标准程序的默认选项并没有改变。作为纵向数据的调制是不必要的,未调制的图像。之后,一个质量检查与高斯平滑数据之前使用VBM8 8毫米半宽度的内核。只有灰质图像被用于进一步的分析。统计分析所有体素与灰质值低于0.1被排除在外,以避免边缘周围灰质和白质边界的影响。所有分析都做了整体组77例(基线扫描)第12天,这个群体提供最高的统计力量。此外,所有的分析都还做独立的子组,有两个()和三()核磁共振扫描。下面的整个大脑分析。

(1)灰质图像获得的在每一个时间点比较,估算一个灵活的阶乘模型在SPM8主题和时间因素(基线,12天,一天90)。

(2)测试灰质之间的相关性随时间的变化和临床结果的变化参数,不同图像计算使用SPM8实现的图像计算器(天12-baseline;一天90 -基线)和与相应的差异在TQ和响度的分数。

(3)找出是否灰质图像可能是有用的作为临床结果的预测,基准图像与TQ分数的差异(天12-baseline)。请参见表2概述的分析完成。

(4)对所有分析,意义阈值被设定(未调整的)和体素水平(familywise错误(FWE)纠正)集群级别。由于nonisotropic VBM数据的平滑度,修正应用非平稳。解剖自动贴标(AAL;(41])和SPM解剖学工具箱(42)被用于解剖标记重要的集群。

3所示。结果

3.1。临床结果

的配对测试比较TQ和响度基线和天12之间的差异在整个组77例患者显示TQ评分明显降低((76)= 2.474,)和一个近乎显著减少响度评级((76)= 1.745,)。的配对测试比较TQ和响度基线差异和12的小组只有两天扫描()透露TQ得分显著降低((35)= 2.292,评级(响度)和无显著变化(35)=−0.099,)。子群的方差分析比较TQ分数与三个扫描(的时间()显示没有显著的影响(1.70,67.82)= 1.743,)。响度得分的方差分析比较这三个时间点建议至少两个时间点之间的显著差异((80)= 3.522,)。事后配对测试显示明显降低从基线到12天((40)= 2.529,)和一个近乎显著减少从基线到第90天((40)= 2.007,)。没有显著改变每天12 - 90 ((40)=−0.371,)。参见图1对于一个折线图显示的发展TQ和响度分数。

3.2。VBM

(1)灵活的阶乘模型揭示了重要的灰质浓度减少从基线到12天左右脑岛在左和右额下回(请见图2和表3MNI坐标和统计信息)。这些通用的变化是可见的和整体患者与77例样本。这是没有检测到虽然示例。如果这组的数据进行了分析与更放松的统计阈值((未调整的)和体素水平FWE纠正在集群级别),通用汽车减少被发现的右额下回(,,;,)。请参见图3意味着通用浓度相关的集群的所有组织和所有时间点。

此外,灰质减少被发现在左侧颞极和左边的腹内侧前额叶皮层。这些通用的变化只有可见的虽然示例。对比基线和天12在整个病人样本()另外显示减少通用汽车在左边/内侧颞下回(表3)。这也是可见的集团(,,;,)如果分析更放松的统计阈值((未调整的)体素水平和未修正的集群级别)。在集团,通用不显著降低是可见的。总的来说,没有灰质增加从基线到天12可见两组。无论是灰质增加还是减少被发现从基线到第90天。

(2)不同图像之间的相关性分析和区别在TQ /响度评级并没有发现显著的结果。

(3)TQ差异之间的相关性分析和基线图像显示正相关的TQ浓度与通用汽车在左边内侧颞极和合适的后扣带皮层组(表3)。的相关性集团没有达到统计学意义。此外,病人在整个集团TQ差异之间的正相关和基线图像被发现在左和右舌回。此外,近乎显著正相关中检测出正确的/中间额下回。使用一个更宽松的统计阈值((未调整的)和体素水平FWE纠正在集群级别),一个略微舌回正相关(,,;,)和中间/额下回(,,;,)也发现了组。

4所示。讨论

为了提高rTMS治疗主观性耳鸣患者,特别重要的是理解神经改变rTMS诱发耳鸣患者的大脑一般和治疗反应的大脑。目前的研究旨在调查rTMS治疗后大脑的结构变化和这些变化与临床结果之间的联系。我们检查了灰质改变十会议后的低频rTMS左颞叶皮层。除了导致耳鸣严重程度和响度rTMS治疗后显著降低,本研究的主要发现如下。(1)瞬态通用减少从基线到12天在几个皮质观察。通用汽车的增加和通用的变化从基线到第90天探测到。(2)没有通用的变化与临床结果之间的相关性。(3)通用图像基线与治疗结果表明,通用汽车在基线可能与治疗反应。

4.1。灰质变化从基线到12天

两国通用减少从基线到天12可检测脑岛和额下回(IFG)。这些结果都是相同的组和整体患者样本。在一个更轻松的统计阈值,通用汽车减少额皮层在正确的也是可见的组。图中可以看到3,这群人也显示了通用减少的趋势在左右脑岛/额叶皮质。然而,太小达到统计学意义的差异。脑岛的前部分,IFG应该是一个腹关注网络的一部分(增值税),刺激驱动主要right-lateralized网络负责注意突出刺激的“自下而上”的重新定位43]。一个改变增值税和视觉和听觉中枢之间的连接麻烦的耳鸣患者最近被证明(44]。此外,脑岛被报道突出网络的一部分(45],IFG和前脑岛应该是参与冲突处理(46]。如果耳鸣是视为一个永久的突出的刺激,它不断吸引注意力和冲突与其他突出的刺激。因此不足为奇,作为增值税的一部分,改变结构(15,47)和功能(10)耳鸣IFG屡次报道的研究。而脑岛也是一个增值税的一部分,另外它的特异性的痛苦中扮演一个重要的角色网络(11]。脑岛之间的关系和耳鸣的痛苦一直脑电图研究发现(48,49]在研究大脑结构变化;减少通用卷在脑岛在高度抑郁患者(13)以及耳鸣困扰之间的正相关和前岛叶皮质厚度(19]。

值得注意的是,通用汽车减少IFG和脑岛在当前的研究中,观察到整个集团独立的治疗结果,表明这些变化是相关的干预,而不是相关的临床效果。这同样适用于剩余的通用减少观察。而通用汽车改变左颞极和腹内侧前额叶皮层只有可见的小样本,因此没有进一步讨论,通用汽车的减少和中颞下回只在总体样本和统计输更放松样本。再一次,示例显示相同的趋势(见图3),但不是在很大程度上如此。类似于糖尿病前期和脑岛,内侧颞叶皮层之前已经报道过耳鸣患者显示功能改变(10,50]。然而,通用汽车内侧颞叶皮层的变化可能导致听力损失而不是与耳鸣(14)和相同的下颞叶皮层可能是真的。再次强调,在当前的研究中观察到的形态变化不相关的变化TQ和响度的分数。这些结果清楚地表明,rTMS导致通用汽车确实变化,但这些变化是一种表达“治疗”而不是“治疗效果的一个表达式。“总的来说,这些结果是被视为初步和复制显然需要的通用减少只是统计上显著的总体样本和一个二次抽样样品但不是在第二,较小的子组36例。

除了上面的通用减少报道中,没有发现灰质增加从基线到天12—发现不符合的结果可能et al。30.]发现通用汽车增加的左颞区5天后rTMS颞叶皮层的刺激。缺少这样的通用增加在当前的研究中可能不是一个问题的统计力量太少,因为它被发现在次级样本和在更大的样本有77患者。当前的研究的一个主要差异,可能等人的研究,后者应用rTMS健康受试者,而我们rTMS用作治疗主观性耳鸣患者。也许,耳鸣的大脑反应不同低频磁刺激与对照组相比。知道既有结构和功能改变在耳鸣的大脑健康对照组相比8,9),知道1 Hz-rTMS是依赖政府的影响(26,51不同的研究结果可能是不矛盾的。

4.2。灰质变化从基线到第90天

有趣的是,没有看到通用汽车减少(或增加)从基线到第90天这表明减少12天在本质上是暂时的。这个观察的结果符合等人也发现变化引起rTMS瞬态(30.]。还有待观察的时间点的回归通用到底发生了变化。是否观察到瞬态的性质,rTMS影响通用汽车可能也反映了稍纵即逝的临床效果,rTMS治疗应该在进一步的研究探索。值得注意的是,以往耳鸣患者的长期随访调查显示,持久的效应在时间的四年在大多数rTMS反应(52,53]。

4.3。灰质变化和临床结果

显然,rTMS治疗颞叶皮层导致改变的主观性耳鸣的皮质区域被认为是重要的。这些改变似乎并不直接导致耳鸣改变困境。我们调查了77名患者,缺乏相关性,可能不是来自统计力量太少。相反,它被认为VBM方法可能不是足够敏感捕捉相关的神经变化的微小变化耳鸣困扰或可以获得使用rTMS响度。这可能是不同的经颅磁刺激治疗协议与更大的治疗效果,这也可能是不同的神经影像学方法更敏感的函数,而不是结构功能磁共振成像或脑电图。唯一研究调查功能变化引起rTMS使用功能磁共振成像测量实际上不能检测到大脑活动的变化和临床结果之间的关系(26]。然而,只有6个病人研究可能缺乏必要的权力来检测这种效果。

综上所述,关键信息是rTMS耳鸣患者的治疗影响大脑结构不同的刺激网站指向遥远的皮层区域之间的相互联系的重要性。众所周知,经颅磁刺激的影响并不局限于刺激区域和功能变化也可以看到远程大脑皮层区域(54,55]。什么是真正适合功能变化对结构变化也可能是正确的。也许et al。30.)发现通用汽车的增加刺激区域,他们也报道转基因增加的趋势在颞叶皮层侧刺激网站以及丘脑双边。结合当前研究的结果这强调的重要性有记住,磁刺激的皮层热点也导致功能大概结构性改变整个网络相互连接的区域。

总之,双边病变在糖尿病前期和insulae rTMS之后,虽然未见显著水平组群,进一步支持功能连通性的概念之间的左颞叶皮层和腹侧耳鸣患者的关注网络。而rTMS诱发瞬态变化在这些领域和劣质和内侧颞叶皮层,这些变化不确定的临床效果。

4.4。基线灰质图像作为治疗结果的预测

关于质疑灰质图像可以作为预测治疗反应,目前的结果表明,有一些皮质的患者将受益于rTMS治疗减少通用汽车在基线患者不会受益。正确的糖尿病前期和舌回双边之间的正相关通用基线和TQ变化检测这意味着改善TQ(由负值牵连)与通用汽车在基线。这些结果被认为在整个病人组和趋势也在组。虽然正相关也发现在左侧颞极和正确的后扣带皮层,这些结果仅仅是可见的样本,因此没有进一步讨论。正如上面提到的,正确的糖尿病前期是增值税和重要的一部分注意力转向突出的刺激。然而,问题是什么是“减少通用汽车的体积对IFG”实际上意味着增值税的功能。可以推测,增值税已不敏感突出刺激(例如,耳鸣)之前,rTMS治疗。因此,减少耳鸣严重程度可能是在患者更容易完成。这是投机虽然经过复制的具有挑战性的问题未来的研究。舌回从未被报道为主观性耳鸣发挥重要作用。然而,功能和结构改变枕附近地区一直在观察耳鸣患者(14,56),即使其中的一个研究表明,通用在枕叶区域减少可能是由于听力损失,而不是由于耳鸣14]。总的来说,这些发现也被视为初步提到相关性达到统计学意义只有在整个病人组而不是两个独立的次级样本。因此,需要复制来证实这些结果。此外,有证据表明,患者受益于治疗曾受益于第二阶段(57- - - - - -59]。因此,未来的研究还应该试着阐明这个问题是否有特点大脑中使一个人受益于rTMS治疗当别人不一般。

4.5。限制

目前的研究存在许多局限性,在未来的研究应考虑。首先,正如刚才提到的,听力水平不是所有病人的,所以可能不被集成的分析。尽管听力损失是不应该预示回应rTMS治疗(24),之前的研究表明,听力损失是一个重要的关于“通用耳鸣患者的变化(14,60,61年]。能够彻底解释研究结果,未来的工作应该包括纯音听力图包括高频波形图(14,60,61年对所有的病人。第二,缺乏治疗效果之间的相关性和通用的变化可能是由于小的治疗效果。从以前的研究已知,rTMS治疗的影响很小。因此,更高的患者数量可能是必要的,以确保足够的动力分析。第三、当前的研究的主要局限是安慰剂条件的缺乏。没有一个病人组接受假刺激我们肯定不能确定是否观察到通用改变特定rTMS治疗或未指明的效果。五月的研究等。30.)、健康对照组没有通用的变化后假rTMS rTMS与受试者接受活跃。这一发现尚未复制耳鸣患者。

5。结论

我们所知,这是第一个研究结合临床评估和纵向结构的MRI扫描测量rTMS耳鸣患者的影响。这项研究的主要结果是,十天的低频rTMS治疗颞叶皮层导致瞬态通用减少皮质区域不同的刺激。这强调了考虑到大脑的重要性在网络组织,这个组织干预的结果有很大影响。瞬态通用减少脑岛被认为双边,糖尿病前期,和左/中颞下回,表明功能连通性之间的刺激网站在左颞叶皮层和腹侧耳鸣患者的关注网络。虽然这些皮质区域被认为是重要的生成和维护耳鸣、通用减少是治疗成功独立的。因此,他们相当与TMS干预本身,而不是其临床效果。然而,治疗结果与通用汽车在基线指示减少通用汽车在正确的糖尿病前期和舌回患者从治疗中受益。因此,基线通用的图片可能具有潜力进一步调查作为rTMS响应未来的预测。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。