神经发生、运动、和认知儿科放射治疗的后遗症

文摘

脑癌是一个常见的儿童恶性肿瘤和放疗(RT)是主要的治疗方法。RT是有效的肿瘤根除,存活率很高。然而,RT损害大脑和扰乱了正在进行的发展进程,导致衰弱认知“末”效应,可能需要数年时间才能完全地表现出来。这些后遗症可能来自一个长期衰减在细胞增殖,加上神经环境敌视可塑性,两者都是由沿细胞增殖的长期抑制剥夺了大脑的最佳认知能力所需的原材料(如新的海马的神经元和神经胶质在额叶皮层),而慢性炎症和缺乏营养物质(如生长激素)限制潜在神经可塑性在现有线路。潜在的认知后遗症的治疗方法应该解决这两个条件。运动代表着这样一个潜在的治疗,因为它有能力增强细胞增殖,以及促进神经可塑性环境宽松的。在这里,我们审查的证据表明,认知后遗症可以追溯到RT-induced抑制细胞增殖和敌对的环境条件,以及新兴的证据表明,运动可以有效的作为一个独立或辅助治疗。

1。介绍

脑瘤是第二个最常见的儿童癌症,在急性淋巴细胞白血病(ALL) (1]。治疗脑部肿瘤和所有包括颅rt, 5年存活率,方法治疗儿童90%和70%的治疗脑部肿瘤(2),目前有很多的这些癌症幸存者遭受RT的后果,包括不良的生理、心理和认知副作用清单敏锐和年后。这些所谓的“后遗症”导致降低生活质量(QOL) (3在幸存者,目前没有有效的治疗方法。

RT对儿科癌症一直被公认为神经系统并发症,神经认知下降的主要原因(4- - - - - -8]。童年RT与智商明显下降(8- - - - - -14),认为造成赤字RT核心处理功能受损,包括处理速度(15),注意15- - - - - -18)、工作记忆和其他执行功能7,19]。除了认知障碍,成人幸存者的童年也RT经历情绪困扰的几率升高,如抑郁和/或焦虑(20.,21和创伤后应激障碍22]。这些认知和情感RT的后果导致生命质量下降,体现在很多方面。例如,成人幸存者的童年RT不太可能获得大学教育(23,24)或结婚5,20.和更容易失业24,25]。

提高生命质量为幸存者必然涉及衰减rt,电离辐射的长期神经后果直接损害大脑,但除此之外,它长期抑制细胞增殖,从而剥夺大脑修复所需的原材料。证据表明,它也创造了一个敌对的环境再生过程。大脑是辐照在童年时,有一个进一步的后果RT,抑制细胞增殖和敌对环境条件中断正在进行的发展进程。因此,所需要的是一个既能治疗“启动”细胞增殖和促进神经的环境有利于可塑性。锻炼可能代表一个这样的治疗,其恢复post-RT大脑潜力进行了探讨。

2。RT会影响大脑发育

RT损害大脑与年龄无关。然而,孩子的大脑还在发育,RT深刻影响正在进行的发展进程。这一中断的潜在机制很多,如扰动脉管系统(26和抑制细胞增殖27- - - - - -29日]。损害内分泌系统(30.,31日)中发挥作用,特别是降低生长激素(GH)的表达。GH缺乏结果的影响脑部肿瘤或治疗如手术,RT或化疗。商人et al。32)报告称,在12个月内GH峰值响应启动后颅RT取决于下丘脑dose-volume效果和可能预测线性模型的基础上,总结整个剂量分布的影响。GH峰值响应的速度下降也可能受到临床因素表明疾病的严重程度和肿瘤的类型和位置。

破坏大脑发育也可能部分是由于癌症治疗对食物摄取的影响。Treatment-induced恶心和呕吐,以及胃肠道毒性可能导致营养不良和身体成分的变化34,35),这可能是长期的。实际上,儿童脑癌的幸存者往往体重不足(36]。相比之下,幸存者的童年都更容易肥胖,而同年龄组(37]。因此,治疗影响激素水平和营养摄入量,单独或组合,有可能改变神经发育的重要贡献者,最终,认知障碍。

儿科RT启用控制研究的动物模型的机制,有助于发展和中断,最终,认知后遗症。模型RT对大脑发育的影响,我们有治疗产后28天(PND28)大鼠全脑照射(WBI),使用2方案:单剂量(20 Gy)或分馏的动物收到20 Gy的5天(4 Gy / d)。要么方案导致的大脑的生长发育不良肉眼可见(见图1),尽管效果显然是更大的单剂量治疗。

使用这个模型,我们可以探测细胞,RT化学和结构的影响,有助于减少大脑的大小和认知障碍的成年。提高转化价值,我们使用成像技术发现RT-induced变化在活的有机体内清单之前,预测未来认知障碍。例如,我们使用磁共振成像(MRI)和扩散张量成像(DTI)评估RT-induced结构性变化¹H核磁共振光谱学(夫人)评估化学变化后RT(见图2)。DTI的优势是提供信息部分各向异性(FA)的白质束的功能完整性。我们的初步¹H夫人结果显示改变谷氨酸、丙氨酸和乳酸在RT的大脑,而虚假的控制。此外,足总分析显示显著下降伞体积和平均伞FA值相比,RT大脑控制。这些变化观察三个月前发现认知变化如图3,这表明成像变化可以作为早期认知能力下降的标志。

3所示。RT-Induced抑制细胞增殖导致认知障碍

因为电离辐射杀死分裂细胞,它是有效地治疗癌症,然而毁灭性的非癌变组织在大脑中。虽然成熟神经元postmitotic因此没有直接受到辐射的影响,大脑的积极将神经干细胞(NSC)基本上消灭了,即使是很低的剂量(28]。这是有问题的,因为它降低了可用性的新神经元在大脑和神经源性地区的新神经胶质在nonneurogenic地区(少突胶质细胞和星形胶质细胞)。

海马齿状回(DG),连同内壁侧心室(subventricular区或SVZ),是为数不多的神经性的成年哺乳动物的大脑区域(见[38]审查)。动物研究表明,该地区正在进行的神经发生对认知是重要的。例如,新生成的神经元而维持生存需要努力的学习(审查[39])和需要长期的空间记忆的形成(40]。分析后期人体组织后癌症治疗显示了一个几乎完全缺乏海马神经发生(41),所证明的功能重要性认知障碍在幸存者(42]。

动物模型取得了直接的联系RT-induced海马神经发生衰减和认知障碍。许多研究把重点放在了赤字在空间性能(地方学习或空间记忆)和跟踪恐惧条件反射,因为这些是hippocampus-dependent函数。空间障碍已经观察到与衰减DG细胞发生后两个分离(43,44和单剂WBI45,46]。我们组还指出性能缺陷在空间任务分次照射后(见图3 (c))。减少恐惧条件反射也伴随着辐射诱导抑制DG细胞生成的47- - - - - -49]。总之,越来越多的证据牵连到抑制海马神经发生的诱发因素RT后认知障碍。

然而,抑制海马神经发生可能只是故事的一部分。nsc在nonneurogenic大脑区域,如皮层,分化成神经胶质(50]。供应充足的胶质细胞对神经元至关重要的健康和功能(51,52),因此nsc由于扩散RT的减少可能会导致认知障碍减少神经胶质的可用性。例如,执行功能问题被广泛报道在成年幸存者的童年rt执行功能发展线性青春期,明显与髓鞘形成的额叶(19]。额叶白质似乎特别容易受到RT (53],RT-induced白质束损伤,在很大程度上,背后经历的神经认知赤字成人儿童癌症幸存者(19,54]。髓鞘形成依赖于现成的健康少突胶质细胞,这是反过来依赖于足够的nsc增殖活动。RT-induced消融的nsc nonneurogenic地区可能因此导致认知障碍。

提供直接证据,RT-induced抑制gliogenesis有助于大脑额叶功能障碍,额lobe-dependent任务的动物模型是很重要的。5-choice连环反应时间任务(5-CSRTT)是一个可靠的手段来评估前额啮齿动物的认知过程。这个自动化的视觉注意力的任务措施几个方面,具体划分,持续和选择性注意,以及处理速度和冲动55]。任务需要动物来检测短暂的闪光,出现在五光阑(参见图之一3(一个)),然后nose-poke孔径光出现在。的动物是5秒nose-poke响应。正确的响应得到食物颗粒被分发到后方的一本杂志测试室(见图3(一个))。提供动力,限制动物食物。刺激演讲之间,有一个intertrial间隔(来),和动物必须抑制反应在此区间,因为过早反应导致短暂的暂停期间没有试验,从而不能获得食物奖励。动物在执行这个任务,必须维持注意所有5光阑为了不断监测的光刺激将。不正确的响应(nose-pokes光圈除此之外的光了)表明受损的注意。措施的冲动通过反应的特征就是持续的收集和/或为时过早。持续的反应被定义为连续nose-pokes额外的光阑。Nose-pokes之前给出的光被认为是过早反应。处理速度的措施是基于整个任务收集的各种延迟时间。

我们使用了5-CSRTT探测障碍的前额认知过程分次照射后5天(4 Gy / d)。辐照动物和夏姆斯被训练来执行5-CSRTT然后测试6和9个月辐照后。我们的初步结果表明,辐照动物大大减少准确nose-poking成正确的光圈,这表明他们有注意力障碍(见图3 (b))。未来实验将集中在辐照动物复制这些障碍并确定它们是否与减少gliogenesis在额叶区域。

4所示。RT创建一个大脑环境敌视可塑性

大脑的微环境调控和保护特定的障碍,其中包括血管内皮屏障(亦称血脑屏障或BBB) capillary-parenchyma接口和上皮屏障(blood-cerebrospinal流体屏障)在脉络丛56]。BBB不仅仅是一个物理屏障:它起着基本的作用在调节物质的运动之间的血液和中枢神经系统(见图4(一))。微血管网络也是BBB的网站,和内皮细胞(ECs)的微血管网络障碍互相包含几个胞饮作用形成的囊泡和坚持通过紧密连接(57]。紧密连接限制paracellular运输亲水性化合物进入中枢神经系统相比non-CNS船只(58,59]。同时,星形胶质细胞在靠近ECs添加另一个障碍paracellular运输生化调节ECs和加强它们之间的紧密连接(60]。ECs外套,在一层,所有的内部血管。因为这个循环系统交织在一起的命运,ECs维持生理稳态中发挥独特作用,控制物质的运动从血液室到不同组织和器官的不同需求和功能(61年]。通过白细胞ECs也发挥着重要的免疫功能监测和溢出通过调节粘附整合蛋白和细胞因子的生产62年]。特别是,他们已被证明直接分泌肿瘤坏死因子(TNF) [63年]。因此,损害ECs妥协BBB的完整性。

当之间的障碍的血管供应大脑和中枢神经系统实质是中断,过量溢出的蛋白质,生物反应分子(如生长因子、细胞因子、凝血因子),炎症细胞,治疗药物可以损害大脑(56,64年- - - - - -66年]。BBB的破坏(见图4 (b))已被确定为各种疾病的结果/伤害,如多发性硬化、缺血、艾滋病毒、高血压、脑部肿瘤、中枢神经系统损伤,和辐射(66年- - - - - -70年),其中炎症细胞能够穿透BBB和破坏周围的髓鞘轴突。中枢神经系统脱髓鞘和髓鞘变薄已报告在RT (71年- - - - - -74年]。毛毡类等人也表明RT-induced BBB通透性延长诱导的神经元髓鞘脱失(75年,76年]。我们和其他人77年- - - - - -80年)已经表明,有一个RT后BBB通透性增加,部分原因就是由EC破坏,所表达的变化紧密连接的完整性和辐照后囊泡的形成。RT-induced EC损害已经调查(81年- - - - - -83年),目的是阐明对启动和/或维持的影响放疗的副作用。Eissner et al。84年),以及其他(82年,83年),表明辐照时,ECs在体外和在活的有机体内比其他细胞凋亡在更高的百分比。我们使用电子显微镜研究表明:RT紧密连接(造成破坏78年),也是连接到BBB通透性增加。此外,一些研究,包括我们自己的,显示BBB通透性的增加和囊泡的数量增加后分馏颅辐照(78年- - - - - -80年]。

这样的微脉管系统的损伤和破坏的BBB可以打扰的大脑微环境和使大脑实质和神经细胞暴露在有毒物质(70年,78年,85年]。这种微环境失衡可以设置成运动一连串的事件(如细胞因子释放),放大原始信号,最后导致可衡量的晚期辐照组织损伤的大脑可能扮演一个角色在认知障碍(86年]。我们和其他人已经表明,RT诱发炎症反应的增加TNF -和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)信号在大脑中87年- - - - - -90年]。我们有报道激活星形胶质细胞治疗后单和分次RT (78年,91年]。长期神经胶质过多症可以创建胶质疤痕网站,已被抑制轴突再生的理论或remyelination [92年,93年]。我们已经表明,这种炎症反应与BBB通透性的增加后RT,废除当抗体治疗肿瘤坏死因子-或ICAM-1 [77年,90年]。在组织学研究老鼠的大脑我们观察到显著变化后120天内分次RT:神经元减少,显著降低髓暗示完成破坏部位的白质的RT后120天,90天之后RT,我们观察到神经纤维肿胀,增加增厚的髓鞘(见图5 (b)象征死亡的轴突。

5。Post-RT大脑运动的恢复潜力

鉴于其无数对大脑有益的影响,运动被建议作为一种治疗大脑疾病的种类繁多,从老化94年]酗酒(95年]。在老化的情况下,运动已被证明有一个显著的恢复效果,鼓励的复苏萎缩等地区白质束(96年)和海马(97年),和改善认知(98年]。post-RT大脑这种影响尤其令人鼓舞,因为它与老年人的大脑分享许多共同之处,如细胞增殖减少,降低生长激素,增加炎症。此外,在这两种情况下这些条件恶化随着时间的推移,最终创建一个神经可塑性是压抑的环境。

在啮齿动物岁练习可以增加nsc增殖(99年),这表明它有神经性潜在的甚至在一个系统中细胞增殖是大大减少。令人鼓舞的是,运动报道增加辐照大脑中海马神经发生啮齿动物模型(One hundred.,101年]。这里有多种机制的增强的神经发生。神经发生紧密联系的微环境102年),是抑制条件下,不存在炎症(27)或缺乏营养103年)或激素的支持(104年]。运动可以增加生长激素(104年和减少炎症105年),两个潜在的方式可以抵消抑制环境由RT。

最近的研究已开始阐明的重要作用,小胶质细胞在维持神经源性利基(106年- - - - - -108年]。不幸的是,辐射严重扰乱了小胶质分布,改变其形态(见图6),减少它们的数量(109年),影响可能导致RT-induced神经发生障碍。它已经表明,辐射后,小胶质细胞在SVZ反弹更快比总干事。这或许可以解释为什么SVZ神经发生恢复更好,而齿状(110年]。自愿的运动被证明能增加小胶质细胞(111年),建议进一步的锻炼可以帮助恢复有利于细胞增殖的微环境。

锻炼也有增强效果在gliogenesis post-RT大脑。如上所述,神经胶质对大脑皮层的完整性和功能至关重要。锻炼可以增强皮质gliogenesis完整的大脑(112年),和我们的未来的工作将包括确定post-RT锻炼增强皮质gliogenesis 5-CSRTT和改善损伤。

除了这些直接的好处,重要的是童年的幸存者RT运动,为了抵消来自癌症治疗的慢性疾病,如肺和心脏功能受损(113年]。情感上的问题,如抑郁和焦虑和有规律的锻炼可能会减少。treatment-induced疲劳,不幸的是,心肺问题,肌肉退化往往促进久坐不动的习惯带到成年的治疗期间,其结果是儿童癌症幸存者比正常人更少的体力活动(见[113年]审查)。颅RT特别是与久坐的习惯在成年期(114年,115年]。然而,最近的研究表明,身体健康是一个可以实现的目标为儿童癌症幸存者(36,113年),所以运动中观察到的有利影响动物模型可以在人类患者随访。

幸运的是,啮齿动物没有RT后不愿运动,和最初的研究表明,运动可以改善RT-induced赤字在神经发生和认知。自愿运行在成年后可以恢复小鼠的神经发生辐照在生命早期(One hundred.),这表明锻炼可能是一个可行的手段来促进细胞增殖在成年幸存者的童年rt,此外,它可以减弱RT-induced认知障碍。最近的一项研究表明,自愿运行改善辐射诱导空间辐射以及内存下降4个月后部分恢复神经发生在总干事101年]。

虽然这些结果是令人鼓舞的,继续RT大脑运动的影响的研究在动物模型是至关重要的。首先,重要的是更好地了解运动的影响在大脑RT的上下文。特别是,有必要确定运动是否对工作有足够的神经基质。例如,一个良好的锻炼效果是能够诱导血管生成(116年,117年),这种效果取决于大脑产生新的ECs的能力。鉴于RT对细胞增殖的抑制作用,可能是血管生成的影响大脑post-RT锻炼将是有限的。简而言之,体育锻炼的影响可能会抑制大脑post-RT,减少其潜在的作为一个独立的治疗。进一步的研究可能表明锻炼将是最有用的辅助治疗。例如,干细胞替代显示了承诺在辐照啮齿动物的大脑118年),最终可能在人类如果敌对环境由RT可以增长更多的宽容和维修。运动代表了一种可行的手段来实现这一目标,未来的研究应该解决潜在的运动中和RT创造的充满敌意的环境,作为一个初步介入恢复性治疗。

6。结论

人类和动物研究表明,抑制细胞增殖和充满敌意的环境引起的颅神经RT导致随后的认知障碍。这些影响的RT可能缓解,至少在某种程度上,通过锻炼。完善,运动可以促进细胞增殖和促进神经塑料改变环境宽松的。动物模型的初步证据表明,运动都有能力做post-RT大脑。然而,还需要进一步的研究,以确定是否RT-induced微环境的扰动可能会限制plasticity-enhancing影响锻炼。

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