神经可塑性

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体积2012年| 文章的ID945373年| https://doi.org/10.1155/2012/945373

海马的犒赏可塑性的细胞信号机制

雅子Isokawa ¹

学术编辑器: 米歇尔Baudry

收到了 08年8月2012年

修改后的 2012年9月22日

接受 2012年9月23日

发表 2012年11月13日

文摘

海马体的非凡的处理和储存信息的能力。因此,有一个强烈的兴趣,强调学习和记忆的机制。突触可塑性是假设的神经基质的学习。Ca^{2 +}和Ca^{2 +}活化激酶控制大多数形式的海马突触可塑性的细胞过程。在本文中,我的目标是把我们目前的理解^{2 +}介导的突触可塑性和metaplasticity在海马体的动机和犒赏学习。我将介绍两个代表神经调质,广泛研究犒赏学习(例如,饥饿激素和内源性大麻素)和显示他们可能导致海马神经元活动和Ca^{2 +}在突触可塑性介导的信号传导过程。此外,我将讨论这两个系统的功能意义及其相关信号通路的不适应的奖励学习导致上瘾。

1。介绍

1.1。发射器和调节器参与犒赏学习

虽然多巴胺能系统研究的核心动机和犒赏学习,学习和记忆的神经生物学基础奖励不能完全没有解释的参与内源性大麻素系统和glutamatergic神经传递。海马体,发送一个奖励制度,主要输出是一个主要的活动依赖性可塑性和神经调节,特别是通过内源性大麻素和谷氨酸。因为海马体是上游的纹状体多巴胺奖赏回路,细胞和海马中突触可塑性改变信息在大脑的奖励系统的转移(图1,也看到1])。

内源性大麻素是密切参与欲望、激励和奖励的行为。内源性大麻素刺激下丘脑食欲开始摄食行为(2]。此外,内源性大麻素控制消费的物质滥用包括尼古丁作用于大脑的奖励系统通过与多巴胺能交流,glutamatergic, gaba ergic神经元。事实上,许多研究表明,神经系统参与成瘾(3]。在这些研究中,表明内源性大麻素可能不参与物质滥用的主要强化效果,但维持毒瘾是很重要的。

成瘾的一个特点是渴望和复发在缺乏物质滥用的有机体。渴望与故态复萌是基于记忆的影响所产生的物质滥用的精神和身体条件,这表明海马和海马神经系统的不可或缺的角色学习和成瘾中——起。

最近的证据表明代谢激素,激素,可以增强海马突触可塑性(4]。胃促生长素acylated 28个氨基酸肽是一个独特的首次发现在大鼠胃提取物。胃促生长素释放时,胃是空的。它穿过血脑屏障在下丘脑,刺激orexigenic神经元,开始摄食行为。此外,饥饿激素刺激大脑的“奖赏中心”:与毒瘾。人体注射胃促生长素记住食物的照片更清楚一天后和饥饿激素受体抑制剂可能损害这些记忆5]。然而,到目前为止,饥饿激素是否会影响记忆一般或只有记忆有关食品仍然未知。

虽然投机,大多数的实验动物模型研究的学习可能会涉及饥饿激素。科学家和研究人员通常把实验动物禁食条件以便于特定任务的成功收购,除了一个试验学习导致动物学会如何避免不良后果或危及生命的情况。学习在禁食条件下加速收购表明潜在的饥饿激素的重要性在海马的学习动机和奖励。

1.2。成瘾是一种不适应的奖励学习

在人类历史上,个人和文化开始融入在日常生活中精神药物和酒精的滥用。这些行为可能从野生植物中偶然接触化合物而觅食。土著人在澳大利亚、泰国、和非洲土著含有尼古丁的利用植物和可口的植物并咀嚼槟榔。发酵酒精已被人类社会6000多年培养(6]。

显然,是否遇到觅食或刻意培养,加强精神药物的定义。这些行为会重复为了获得这些物质。药物作为reenforcers不是人类特有的现象。许多物种如大鼠、小鼠和灵长类将直接用药时大多数人类所使用或滥用药物,如酒类、海洛因、鸦片、大麻类、尼古丁、可卡因、安非他命和咖啡因。动物将执行一个操作响应的例子,压杆在获得这些化合物的静脉输液。引人注目,5-day-old幼鼠学习喜欢的气味与吗啡(7)和小龙虾展示积极的地方调节精神刺激剂(8]。

必须指出的是,在所有这些例子中,学习的发生。即生物显示了一个可能的适应行为反映了一定程度的奖励价值的药物,或者更准确地说,它引发的价值状态。这不仅表明有常见的化学和分子基质,奖励药物访问跨物种和门,但也表明drug-organism交互的一个关键特性是可塑性(9]。

大脑使用基本的细胞机制,包括多巴胺,谷氨酸,和他们为了优化细胞内的信号级联反应,最终增强生存;显然高度自适应学习,或者在什么情况下食物被发现或遇到危险,并相应地改变行为的行为。许多药物的滥用起到主要作用恰恰在这些途径,显然是能够诱导非常长期的、甚至是永久性的,改变激励学习网络,从而导致适应不良行为(10]。

1.3。合作活动的谷氨酸和多巴胺能从根本上改变神经元的行为和网络

纹状体海马项目广泛,使用谷氨酸作为主要的神经递质。海马和纹状体也表达高水平的谷氨酸受体,也就是说,门冬氨酸,AMPA, kainate, metabotropic受体。活动依赖性,glutamate-mediated长期可塑性突触修改是主要的模型导致大脑学习和记忆包括海马体(11]。

海马体在长期记忆和空间导航中扮演重要角色。海马神经元可以修改它们的连接的强度经过短暂的强烈激活。这种现象被称为长期势差(LTP)可以持续数小时或数天,已成为最佳人选学习和记忆的机制。

额外的关键元素固有的可塑性大脑奖赏回路多巴胺(DA)及其受体。关键结构特征与他们的贡献奖励学习是融合投影glutamatergic和多巴胺能的输入在同一个树突棘(12),也就是说,colocalization多巴胺能和glutamatergic终端在近距离相同的树突棘。集成的多巴胺能和glutamatergic信号在细胞和分子水平是一个基本的过程潜在的长期的可塑性和学习犒赏。因此,细胞接收多巴胺能和glutamatergic信号作为巧合探测器在联想学习。海马CA1锥体神经元满足这个条件,因为他们表达colocalization多巴胺受体和谷氨酸受体。此外,海马体的定义良好的解剖和连通性是一个经典的模型系统研究突触传导和突触可塑性(图2)。

图2

Colocalization导致多巴胺受体和谷氨酸受体激活细胞内的传导机制,诱导调控转录因子,最终长期海马的细胞可塑性的变化。AC:腺苷酸环化酶,AMPA:α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 isoxazolepropionic酸受体分子:cAMP-response元素结合蛋白,DA:多巴胺,DARPP-32:多巴胺,cAMP-regulated磷蛋白质32000 kDa, ERK:细胞外signal-regulated激酶,GLU:谷氨酸,GluR5:代谢性谷氨酸受体类型5、MAPK:增殖蛋白激酶,门冬氨酸:N-methyl d-aspartate受体,PKA:蛋白激酶,VGCC:电压门控钙通道。(采用和修改(13])。

1.4。神经和激素在海马可塑性

海马体是一些大脑区域表达两种大麻素受体(CB1R)和胃促生长素受体浓度最高。这表明,内源性大麻素和生长素对海马神经元突出神经调质。事实上,内源性大麻素和CB1R已报告协调短期和长期在海马可塑性。内源性大麻素抑制发射机释放瞬变造成短期抑郁或持续因此建立长期萧条。胃饥饿素,而另一方面,据报道,增强长期势差在海马通过增加棘突触的数量。这个证据表明,生长素可能与glutamate-mediated突触传递和可塑性。

CB1R-dependent短期抑郁症(STD)可以发生在两个glutamatergic [14,15]和gaba ergic [16,17]在所有三个海马神经传递亚区(齿状回、CA3、CA1)。这些性病引起的内源性大麻素的释放,这是引发细胞内钙的高程^{2 +}浓度响应的电压门控钙通道(18)和NMDA-type谷氨酸受体(19]。此外,可以增强endocannabinoid-driven性病metabotropic谷氨酸受体的激活,尤其是,组我mGluRs [20.]。

CB1R-dependent长期抑郁(有限公司)已经被报道在一些大脑区域包括海马体和大脑的奖励系统。在纹状体,是由联合诱导激活组我mGluRs和l型电压门控钙通道,它诱导神经释放(21]。本研究建议CB1R活动是必要的感应的层次有限公司同一组进一步表明,低频突触前活动需要配合激活CB1R endocannabinoid-driven有限公司(22]。海马突触前原产地endocannabinoid-mediated有限公司被报道,这是被mGluR拮抗剂,PLC抑制剂U73122, DGL(神经综合酶)抑制剂rhc - 80267 (23]。这个公司是高度本地化的在一个小树枝状区域,造成抑制解除,附近的和主要的兴奋性突触,从而促进LTP的感应。

胃饥饿素也促进海马LTP。胃促生长素通过增加脊柱glutamatergic神经元的突触的密度(4]。然而,涉及细胞信号通路和分子的胃促生长素受体的激活下游的生成新的突触尚未确定。基因和转录因子参与突触的形成也不是确定。我们最近报道一个激活的分子响应生长素应用在海马切片文化和确定的参与cAMP-PKA信号通路和增加磷酸化的NMDA受体亚基,NR1(的24]。

调查的细胞信号机制endocannabinoid-mediated突触可塑性和ghrelin-mediated metaplasticity刚刚开始在海马体为了确定其功能意义学习和成瘾中——起。一个因素,大多数调查和参与神经系统,饥饿激素系统,突触可塑性是钙。Ca^{2 +}内源性大麻素的生产需要,Ca^{2 +}释放激素受体的激活,和Ca吗^{2 +}作为一个必要的组件在海马突触可塑性由glutamatergic突触和随后的基因表达。回答问题等信号通路相互交流或相声虽然神经和胃饥饿素系统激活,以及他们如何利用Ca^{2 +}作为第二信使,可能是一个关键在理解海马体的角色犒赏学习和记忆。

2。钙离子作为一个基本的信号分子在突触可塑性

2.1。Ca^{2 +}端依赖信号通路参与生长素,Endocannabinoid-Mediated可塑性

在中枢神经系统中,Ca^{2 +}是一个无处不在的、有代表性的第二信使,控制许多细胞过程包括学习和记忆。大多数形式的突触可塑性包括LTP有共同的要求,增加细胞内钙^{2 +}发起postsynaptically NMDA受体或presynaptically通过电压门控钙^{2 +}频道。

尽管Ca的机制^{2 +}增强突触效能并没有被完全定义,刺激海马NMDA受体增加营地(25,26]。事实上,一些形式的突触可塑性包括LTP在谢弗抵押品,苔藓纤维、积极和内侧穿甲弹通路是由营。这表明,Ca^{2 +}刺激腺苷酸环化酶可能对某些形式的关键在海马LTP (27]。通过这些激酶的活化,Ca^{2 +}在神经元通过催化磷酸化激活CRE-mediated转录ser - 133。此外,钙^{2 +}激活蛋白激酶包括Ca^{2 +}/钙调蛋白- (CaM)依赖激酶(28),Erk(细胞外signal-regulated激酶)和地图(增殖蛋白激酶)29日],PKC(蛋白激酶C) [30.],PKA(蛋白激酶A) (31日]。Erk的顺序激活和易位和Rsk2由Ca (p90核糖体S6激酶)^{2 +}据报道使磷酸化分子通过PKA的激活。胃促生长素受体和大麻素受体都是g蛋白耦合的受体。因此,突触可塑性,调制这两个受体配体,也就是说,饥饿激素和内源性大麻素,不能完全没有Ca的参与讨论^{2 +}和Ca^{2 +}介导的信号通路。

2.2。Ca^{2 +}/钙调蛋白激酶

Ca^{2 +}/钙调蛋白蛋白激酶II-alpha (CaMKII-alpha)对神经元兴奋性的规定进行了广泛的调查。完善,CaMKII-alpha把兴奋性突触后强劲glutamatergic刺激诱发NMDA受体——(NMDAR)依赖许多兴奋性突触的增强作用包括长期势差在CA1海马神经元32,33]。一旦发生易位,CaMKII-alpha导致增强的表面表达AMPA受体(AMPAR)从而保持持久的LTP通过结构性变化。

相比之下,为了应对温和NMDAR-activating刺激,CaMKII-alpha把抑制性突触,磷酸化GABA_一个(GABA受体_一个GABA R)和触发器_一个R插入(34]。事实上,CaMKII-alpha增加GABA介导的_一个R-mediated电流已经被报道在海马神经元35,36]。易位的CaMKII-alpha抑制性突触可能是控制抑制性突触强度的一个重要机制。

不同要求易位为神经元兴奋和抑制性突触提供一种方式利用这一途径来加强这两种类型的突触,而保持stimulus-dependent特异性表达的突触可塑性。微分调节CaMKII-alpha针对抑制和兴奋性突触的激活依赖于钙调磷酸酶(可以)。可以防止CaMKII-alpha瞄准抑制性突触时强烈的刺激了NMDAR。类似的信号差异相关长期势差(LTP)的感应和长期抑郁(有限公司),这也归功于Ca的微分激活^{2 +}端依赖效应器,CaMKII-alpha [37]。CaMKII-alpha synapse-specific易位的提供了一种机制,通过这种活动可以一对势差的抑制性突触没有生产CaMKII-alpha-dependent LTP的兴奋性突触。

最后,除了直接瞄准和调节AMPAR和GABA的表达_一个R Ca^{2 +}/钙调蛋白激活各种类型的Ca^{2 +}端依赖激酶和启动他们的信号级联。另一方面可以抑制他们的信号级联。代表和研究激酶是Ca^{2 +}端依赖腺苷酸环化酶。

2.3。Ca^{2 +}端依赖激活营地响应元件绑定(分子)的蛋白质

营和CRE (Ca^{2 +}响应元素)两个代表分子在分子/ CRE转录途径。CRE可以集成Ca^{2 +}和营地的信号。该信号通路与长期记忆(LTM)和transcriptionally-dependent持久LTP (L-LTP) [38)以及在语境学习(39]。此外,分子是至关重要的长期便利(40- - - - - -42]。

引入目标基因操作可以提供机会解剖记忆进入分子组件和识别信号转导途径调节海马的突触可塑性。营信号转导系统的重要性,学习和记忆的感应了集中营的一种显性负响应元件——(CRE)结合蛋白(分子)封锁记忆形成在果蝇41]。另一方面,诱导表达的dCREB2增强LTM[的活化剂对碘氧基苯甲醚43]。最近的转基因小鼠的研究表明,减少cAMP-dependent蛋白激酶(PKA)活动导致L-LTP缺陷,空间记忆和长期上下文恐惧条件反射(44]。越来越多的证据表明,Ca之间串音^{2 +}、Erk / MAP激酶和营地的监管途径可能发挥关键作用形式的突触可塑性和记忆形成(45,46]。

3所示。Ghrelin-Mediated信号

3.1。胃促生长素刺激海马学习,滥用物质的奖励行为,和消费

越来越多的证据表明,肠肽胃促生长素促进学习行为和记忆任务。胃促生长素受体潜在的功能性角色(也被称为生长激素促分泌素受体,GHSR1a)首次报道在海马记忆Diano和他的同事(4]。在这项研究中,棘突触被证明应对周边政府激素的增加。功能意义的解剖变化是解释为长期势差(LTP)增强和hippocampus-dependent迷宫任务的性能改善。Ghrelin-mediated metaplasticity海马可能允许动物采取food-searching定位策略适合他们的环境,回忆,回忆是否消耗所有可用的食物(47]。然而,神经解剖学的网络集成胃饥饿素到内存功能还不是很清楚。

Intrahippocampal注射激素被发现时提高记忆力训练前胃促生长素是管理一个降压行为测试线地板上爬脚震惊了(抑制性回避)。相反,当胃促生长素在训练管理,没有检测到改善记忆力(48]。这一发现表明,饥饿激素能调节细胞信号分子和/或参与记忆收购和/或合并,但不是在内存中检索。

中脑边缘多巴胺系统和调节激素激活奖励和激励行为。直接注射激素在这个系统刺激食物摄入剂量依赖性的方式(49]。细胞生长素的作用机制是解释为饥饿激素刺激分泌多巴胺神经元通过谷氨酸释放的增加(50]。然而,glutamatergic输入的起源仍然是未知的。胃促生长素对它施加影响的信号通路激活分泌多巴胺神经元仍未知。然而,值得注意的是,饥饿激素增强食品的享乐和激励价值。

胃促生长素还介导的奖励属性酒精和毒品的滥用包括可卡因。胃饥饿素注入腹侧被盖区自愿饮酒增加胃促生长素受体(GHSR1a)端依赖的方式51]。胃促生长素糖分会让可卡因,amphetamine-induced hyperlocomotion和增强cocaine-conditioned偏好(52]。额外的工作表明,生长素可能引发的一个重要线索在减轻毒瘾再犯程度之间的正相关关系的恢复在减轻毒瘾再犯程度观察血清胃促生长素水平和(53]。

总之,饥饿激素是一种最有效的通过中央电路orexigens和影响喂养。胃饥饿素不仅参与hunger-driven(即。,metabolic demand-dependent) consummatory behavior, but also in a successful search for food with an interplay with the reward system while utilizing the ghrelin-dependent memory retrieval mechanism.

3.2。Ghrelin-Induced信号

胃促生长素acylated 28个氨基酸肽是一个独特的首次发现在大鼠胃提取物作为生长激素促分泌素受体的内源性配体(GHSR或激素受体)。饥饿激素提升者释放生长激素通过《Gq》的激活蛋白(54]。此外,饥饿激素增加食欲和启动摄食行为(55]。

胃促生长素受体是局部高浓度的下丘脑(56]。然而,下丘脑不是唯一的大脑区域,表达了饥饿激素受体。胃促生长素受体在大脑皮层中表达的也是高度57和海马24,58]。免疫组织化学分析表明,生长素受体浓度最高的锥体细胞和体细胞地区在较小程度上的顶端和基底树突区域。这个观察是在协议与以前的报告胃促生长素结合试验,这表明,生物素化的饥饿激素是分散在细胞的尸体的主要层海马结构(4]。

密集的本地化的饥饿激素受体在海马体困惑科学家在海马胃促生长素受体的功能,因为海马体不是主要控制摄食行为的大脑区域或生长激素的释放。然而,越来越多的证据表明,突触可塑性(能源体内平衡是很重要的59,60]。高脂肪和high-glucose饮食,抑制胃促生长素分泌(61年),损害hippocampus-dependent突触可塑性和空间记忆62年]。另一方面,外源性应用激素剂量依赖性增加记忆力和焦虑行为(63年]。

据报道,在海马体中,循环激素穿过血脑屏障,增强突触形成和LTP在CA1 [4]。这些证据表明饥饿激素会刺激hippocampus-dependent学习和记忆,而摄食行为在下丘脑积极诱导。然而,是知之甚少的细胞和分子机制ghrelin-mediated增强海马神经元可塑性的。我们知之甚少的精确的亚细胞定位在海马胃促生长素受体。有趣的是,在CA1对比发现,ghrelin-induced增强作用在齿状回(DG)不受应用D-APV, NMDA受体的阻断剂(64年]。在这个实验中,发现单胃饥饿素注入引起的海马长期势差现象的PS(人口高峰)振幅和EPSP(兴奋性突触后电位)的斜率。胃促生长素(高频刺激)全身也加强HFS LTP的防止LTP下降。可能存在区域差异在海马可塑性的饥饿激素的作用。

一种广泛接受的关键分子的诱导和维护海马LTP是分子。事实上,分子转录因子家族一直建议参与多种生物过程,包括开发和神经系统的可塑性65年]。然而,它不是完全理解是否饥饿激素刺激并激活其海马的信号分子。

分子的upregulation响应生长素的政府一直在报道结肠上皮细胞(66年)和下丘脑神经元(67年,68年]。然而,激酶参与出现不同取决于分子的激活的大脑区域。在下丘脑,激活PKC三角洲(69年)和钙calmodulin-dependent激酶IV似乎是必要的,包括(70年]。在海马体,激活的阵营和cAMP-dependent激酶(PKA)据报道,发挥关键作用的磷酸化分子在CA1锥体细胞(24]。在海马体,营地/ PKA信号感应吸引了相当大的关注,后期(蛋白质synthesis-dependent) NMDA receptor-dependent LTP的阶段。PKA建议发挥控制作用诱导的海马可塑性(71年]。因此,饥饿激素的刺激影响阵营和PKA揭示了一种新的信号通路在CA1锥体神经元可塑性。此外,这一发现表明,生长素相声LTP的分子机制有PKA作为符合探测器的感应和维护海马可塑性,导致放大NMDA受体功能的增加分子的激活。胃饥饿素可能是一个内生的内在刺激促进感应门冬氨酸receptor-dependent海马可塑性。

胃促生长素受体主要是耦合Gq-type g (54]。然而,这种耦合似乎相对不稳定。在下丘脑,ghrelin-induced upregulation营地的报道,表明胃促生长素受体可以几个g蛋白(68年]。在海马体,Cuellar Isokawa [24)表明,饥饿激素激活营地和蛋白激酶A (PKA)。这些发现说明小说Gs-coupled生长素的信号通路在海马体。

注入激素时间依赖性Akt-Ser473的磷酸化,下游分子磷酸肌醇3-kinase (PI3K)齿状回(DG)的海马体(64年]。有趣的是,PI3K抑制剂,但不是NMDA受体拮抗剂抑制ghrelin-induced海马长期可塑性DG的强化。虽然胃饥饿素没有影响HFS-induced LTP的感应,它长时间的表达HFS-induced LTP通过激活细胞外signal-regulated激酶(ERK1和ERK2) (72年]。莫里斯水迷宫试验表明,饥饿激素增强空间记忆,这阻止了PI3K抑制剂预处理。这些发现证明了额外的激酶参与生长素信号和ghrelin-mediated metaplasticity海马长期势差。最后,PI3K抑制剂,渥曼青霉素和LY294002减毒EPSP斜率和PS废除ghrelin-induced振幅的增强作用[64年]。最后,在这些研究结果发表在DG相比,PI3 K尚未得到证实的参与在海马的CA1区ghrelin-mediated增加海马可塑性。

3.3。激活激素受体和胞质钙的增加^{2 +}

胃促生长素受体是耦合Gq-type g (54]。Gq的α亚基/ 11家刺激磷脂酶C (PLC)β亚科包括PLC beta1、PLC beta2和PLC beta3。PLCβ与跨膜信号和扮演重要的角色作为第二信使的生产商甘油二酯(DAG)和肌醇1,4,5-trisphosphate (IP₃)。虽然DAG留在膜作为对接网站和激活的蛋白激酶C (PKC)、IP₃易位到细胞质中,盖茨IP吗₃受体Ca^{2 +}通道膜的内质网(ER)。因此,刺激胃促生长素受体的预计将增加细胞质Ca^{2 +}([CA^{2 +}]_我)浓度。

胃饥饿素增加(CA^{2 +}]_我在神经肽Y-immunoreactive弓状核神经元(弧),和获得的最大影响是1纳米的肽73年]。(CA^{2 +}]_我应对饥饿激素明显减毒蛋白激酶A (PKA)的抑制剂和n型Ca的拦截器^{2 +}频道。然而,蛋白激酶C抑制剂和l型Ca的拦截器^{2 +}渠道没有影响。Thapsigargin, Ca的抑制剂^{2 +}泵的内质网(ER),因此,Ca^{2 +}释放ER ghrelin-induced (CA没有影响^{2 +}]_我增加。有两种可能的解释PKA的角色。首先,饥饿激素所需的基底PKA的活性可能产生Ca^{2 +}信号。第二,ghrelin-GHSR1a系统可能激活Gs-adenylate cyclase-cAMP-PKA级联,从而导致Ca^{2 +}流入和CA^{2 +}]_我增加。然而,没有报告日期证明ghrelin-induced增加胞质Ca^{2 +}AC1等刺激calcium-dependent腺苷酸环化酶和/或AC8。

Ca的PKA-mediated便利化^{2 +}流入和CA^{2 +}]_我增加心肌(已经表示74年)和胰β肽(75年]。已经表明,PKA是必不可少的磷酸化分子和营地响应element-mediated神经元基因表达在下丘脑神经肽Y在禁食状态(76年]。胃促生长素可以夫妇禁食PKA的激活,因为此肽的释放极大地刺激禁食(77年]。埃斯特拉达和Isokawa78年]显示,增加表达的磷酸化分子在禁食大鼠海马和表明血浆胃促生长素浓度升高是负责分子活动的刺激。

3.4。胃促生长素刺激分子磷酸化

一项由Cuellar和Isokawa [24)直接测试提出的预测埃斯特拉达和Isokawa78年],禁食海马胃促生长素水平升高和受激分子活动导致磷酸化分子在海马神经元的表达增加。活动分子水平的免疫组织化学鉴定评估磷酸化分子(pCREB)和量化使用autosegmentation成像软件提供的工具。胃促生长素(200海里)控制相比pCREB增加4倍。饥饿激素的影响是由胃促生长素受体,受体拮抗剂L-Dys3-GHSR-6 (100μ米)减少pCREB的表达。这一发现表明海马活动分子受到饥饿激素的调节。

营/蛋白激酶A (PKA)信号级联激活和CRE-mediated分子基因转录是必要的(79年]。因此,检查PKA是否参与了ghrelin-induced磷酸化分子在海马体。抑制剂的PKA (Rp-cAMP 50μ米)阻止饥饿激素的刺激影响pCREB的表达。这一结果表明,胃促生长素可以激活cAMP-dependent激酶,PKA,海马神经元。

胃促生长素受体的主要成分是Gq-type g蛋白。《Gq》激活可以动员细胞质钙([CA^{2 +}]_我),把知识产权₃内质网和启动Ca的释放^{2 +}从商店。胞质钙的增加^{2 +}通过Ca的激活可以刺激营地生产吗^{2 +}端依赖腺苷酸环化酶。因此,它是测试是否IP₃受体参与了ghrelin-induced增加pCREB在海马体。预培养的海马片5μM Xestospongin-C,特定IP的拮抗剂₃受体,减少分子活动。然而,它没有选择性抑制ghrelin-induced upregulation pCREB的免疫反应性(24]。可能需要进一步的研究来解决store-released Ca的角色^{2 +}在海马的脑肠肽的影响分子表达。结合增加第二信使阵营和钙被强调为启动并改变海马基因表达的关键。

PKA细胞生理学特征明显有许多cAMP-dependent角色,其中包括磷酸化的NMDA受体(80年]。磷酸化增强NMDA受体功能和增加受体介导电流(81年]。增加电流允许一个增强的Ca^{2 +}渗透通过NMDA受体和促进突触可塑性通过促进分子信号的感应。Cuellar和Isokawa24)检查是否ghrelin-mediated分子表达NMDA受体有关。

3.5。胃饥饿素增强NMDA受体磷酸化

竞争性NMDA受体的拮抗剂,APV,和一个特定的NMDA受体亚基NR2B的拮抗剂,艾芬地尔,抑制ghrelin-mediated增加pCREB表达式(24]。PKA的研究结果表明,活化,NMDA受体,NR2B ghrelin-mediated刺激的分子是必要的。它已被广泛接受,PKA磷酸化NMDA受体。磷酸化NMDA受体通道活动增加。

增加电流允许一个增强的Ca^{2 +}通过NMDA receptor-channel渗透,促进突触可塑性的感应信号分子。NR2B免疫coexpressed NR1,表明这两个子单元coassemble在海马体(71年]。Codistribution NR1和NR2B的信使rna也被报道的82年]。NR1的成孔的亚基。门冬氨酸受体的通道功能主要是由NR1分子的磷酸化在c端丝氨酸残基83年]。NR2B影响渠道控制增加NMDA受体介导电流(84年]。

有趣的是,NR2B至关参与学习整合的便利化和热量限制引起的突触可塑性85年]。热量限制可以增加血浆胃促生长素水平4倍(86年]。这些报告进一步支持胃促生长素磷酸化NR2B的解释,尽管它可能间接,提高NR1的功能。Cuellar和Isokawa24)检查的磷酸化NR1的大小以应对饥饿激素。使用对磷NR1 (pNR1)的抗体,pNR1可视化为小和离散puncta,主要在锥体神经元的树突,检测到phallotoxin(图3)。的数量immunopositive puncta应对饥饿激素增加了46%。这一发现印证了一份报告,的大小NR1磷酸化的平行NMDA电流的大小以及活化分子的大小(87年]。CaMKII的下游目标可能是海马突触可塑性的NMDA受体介导的NMDA受体。因此,值得注意的是CaMKII-alpha NMDAR NR2B亚基结合,诱发LTP兴奋性突触(88年]。

(一)

(b)

(c)

4所示。Endocannabinoid-Mediated信号

4.1。海马的神经系统

大脑大麻素系统包括内源性大麻素,I型和II型大麻素受体(CB1R和CB2R),以及一系列的胞内瀑布和酶参与内源性大麻素的合成和降解89年]。CB1R是主要的类型的大麻素受体在大脑中。CB1R耦合Gi / o g蛋白家族(90年),在下丘脑中表达的高度91年)和海马(92年]。叫花生四烯酸乙醇胺和2-arachidonylglycerol (2-AG)是主要的内源性大麻素产生的中枢神经系统(93年,94年]。内源性大麻素合成的结果^{2 +}端依赖乳沟磷脂前体(89年,95年]。合成后,内源性大麻素解放从质膜结构上没有被包装成小泡。

神经系统密切参与欲望和犒赏的行为。在下丘脑,内源性大麻素的合成增加在短暂的饥饿和减少食物摄入后(96年]。合成内源性大麻素刺激orexigenic神经元,增强食欲,促进摄食行为(91年]。胃促生长素,证据表明胃肽可能发挥orexigenic效应通过刺激下丘脑内源性大麻素的生产(97年]。在这方面,饥饿激素系统和下丘脑的神经系统在同步工作。胃促生长素水平高在食物不足。的表达在下丘脑也增加CB1R禁食(98年]。

在海马体中,内源性大麻素可以独立产生兴奋和抑制性神经元的胃饥饿素由于其内在和受体介导的活动。活动依赖性内源性大麻素的生产调节突触可塑性通过调节神经递质释放(99年,One hundred.]。虽然没有报告到目前为止,胃促生长素诱导海马内源性大麻素的合成和释放,饥饿激素穿过血脑屏障,进入海马体(4]。胃饥饿素的速度穿越血脑屏障是通过禁食101年]。事实上,在杏仁核,激活腺苷酸环化酶,营地,PKA诱导释放叫花生四烯酸乙醇胺(102年]。营/ PKA信号级联途径是被饥饿激素激活报道在海马体(24]。这说明一个可能的情形,饥饿激素可以刺激海马内源性大麻素的生产。可能的功能意义ghrelin-mediated海马的内源性大麻素的生产,考虑到海马体并不直接控制摄食行为?如果禁食状态被认为是一种最紧张的条件下,海马和杏仁核的神经系统可能成为压力恢复系统不仅情感也几乎通过提供food-acquiring策略。

4.2。Ca^{2 +}端依赖在神经元内源性大麻素的合成

内源性大麻素的生产需要参与胞质钙。然而,到目前为止,Ca的具体来源^{2 +}负责内源性大麻素的合成和释放尚未明确确定。事实上,一项研究与photolysis-induced释放笼Ca^{2 +}在胞质证明一个特异性的海拔(CA^{2 +}]_我可能足以合成内源性大麻素(103年,104年]。

Ca^{2 +}端依赖内源性大麻素的合成通常开始于神经元去极化,激活电压门控钙^{2 +}渠道(VGCCs)或Ca^{2 +}透水受体通道。事实上,电压门控钙通道(18,105年),NMDA受体通道(19],calcium-permeable AMPA受体通道(106年)已经被提议作为内源性大麻素的合成的钙来源。海拔胞质钙([CA^{2 +}]_我)造成的这些渠道可以贡献自己内源性大麻素的合成和释放。然而,这个过程通常可以被放大的同时激活G-protein-coupled受体。

有一个Ca的网站之间的距离^{2 +}条目和合成神经的地方103年,104年,107年]。这使得一个房间store-released Ca的可能性^{2 +}参与内源性大麻素的合成(图4)。主要的钙释放通道肌醇1,4,5-trisphosphate受体(IP₃R)和阿诺定受体(RyR)。Ca^{2 +}从IP释放₃R取决于Gq-protein-coupled受体的激活。然而,Ca^{2 +}端依赖endocannabinoid-synthesis可以发生在Gq-protein耦合受体的抑制剂的存在20.]。这些证据表明内源性大麻素的合成足够的Ca时可以独立于g^{2 +}是可用的,尽管神经的合成是通过Gq-protein-coupled受体的激活(One hundred.]。另一方面,Berrout和Isokawa108年演示了一个l型Ca之间紧密的功能耦合^{2 +}渠道和阿诺定受体- (RyR)介导的Ca^{2 +}释放胞质钙稳态调节的^{2 +}和stimulus-induced Ca^{2 +}海马神经元的信号。

4.3。阿诺定受体(RyR) Endocannabinoid-Mediated可塑性。

RyR-mediated钙释放据报道发生在动作电位代soma和海马神经元的树突。它放大行动potential-driven钙信号(109年- - - - - -111年]。然而,Ca^{2 +}释放RyR (CA可能不是很容易发现^{2 +}]_我由back-propagating瞬态诱发动作电位在树突(112年]或某些形式的躯体去极化(113年由于净Ca)^{2 +}吸收的商店,主要由内质网(ER) (114年]。

RyRs是从一个(CA的激活^{2 +}]_我在0.1和1之间μM和山峰几家μ米,尽管10以上μM (CA^{2 +}]_我可能抑制RyRs[的激活115年]。这个浓度曲线同意王的报告和Zucker [104年]和Brenowitz Regehr [116年),证明(CA的浓度^{2 +}]_我神经诱导合成所必需的可能需要μ米的范围内。RyR-mediated钙释放通常是分级比例去极化强度和有一个明显的阈值初始化115年,117年]。同样,有效诱导calcium-dependent神经的合成需要(CA的阈值水平^{2 +}]_我为启动(116年,118年]。因此,RyR-mediated钙释放的功能性质可以很容易地解释神经合成的一些性质。

阿诺定受体(RyRs)海马中大量表达。三个亚型(RyR1 RyR2和RyR3)确定在海马神经元119年]。在发展早期当神经元接受动态cytodifferentiation和突触发生,RyR3和RyR1海马的CA1分区中高度表达。RyR2,另一方面,逐年增加,在成人仍然很高。齿状回保持高水平的RyR1成人。这些结果表明,RyRs可能导致内源性大麻素的合成整个成年早期的发展阶段。培养的海马神经元和片表达RyRs同样模式的神经解剖学的本地化的体内的准备工作(17,108年,120年,121年]。

Isokawa和阿尔杰120年)表明,在CA1锥体细胞,去极化电压一步,可以产生神经信号,引起Ca^{2 +}全身的Ca^{2 +}释放(CICR)通过激活阿诺定受体(RyR)。CICR阻塞时,剩余的增加(Ca^{2 +}]_我在相同的去极化反应产生神经信号不是很有效。这些证据表明,电压门控钙^{2 +}进入了当地(CA^{2 +}]_我充分激活当地RyRs和结果CICR在启动神经动员起着至关重要的作用。

RyR1直接与l型蛋白质交互VGCC在神经元122年]。RyR2,另一方面,形式与l型VGCC功能耦合。没有已知的关系RyR3 VGCCs。然而,RyR3-deficient老鼠显示super-enhanced LTP表明RyR3似乎减弱LTP在海马的突触后神经元123年,124年]。此外,电生理和药理研究表明,RyRs是必要的在某些形式的glutamatergic [125年)和gaba ergic有限公司(126年]。gaba ergic有限公司是一个长期的萧条gaba ergic抑制受体介导的,并接受为成瘾的细胞模型。因此,它可能是合理的假设:受体相互作用的感应RyRs gaba ergic有限公司,RyR-mediated和Ca^{2 +}可以调制端依赖合成神经的受体。

4.4。《Gq》Protein-Coupled受体和阿诺定受体

Metabotropic谷氨酸受体(mGluRs)可以增加细胞内钙^{2 +}通过ryanodine-sensitive Ca浓度^{2 +}存储在神经元127年]。mGluR-mediated增加细胞内Ca^{2 +}可以激活钙浓度^{2 +}敏感的K⁺渠道和Ca^{2 +}端依赖非选择性阳离子通道。这些mGluR-mediated效应往往源于动员的Ca^{2 +}从ryanodine-sensitive,而不是IP₃敏感,^{2 +}商店。

报告已经积累的一类mGluRs,主要耦合Gq蛋白质,能够激活RyRs独立IP₃介导钙^{2 +}动员。在小脑颗粒细胞,激活mGluR1触发Ca^{2 +}条目从l型钙^{2 +}渠道ryanodine-dependent方式存在的IP₃R拦截器,通过pertussis-toxin-insensitive肝素和xestospongin C、G蛋白(128年,129年]。mGluR-associated之一提供了公认的分子底物蛋白质功能与阿诺定受体是荷马的蛋白质家族。荷马的蛋白质可能物理链接mGluR IP₃R以及RyRs,这个链接可以扩展到l型^{2 +}渠道(130年]。这表明mGluR(尤其是mGluR1)可能触发功能之间的耦合RyRs和l型钙^{2 +}渠道,让人想起RyR1和l型钙之间的串音^{2 +}在骨骼肌细胞通道。有趣的是,毒蕈碱的ACh-receptor刺激不模仿mGluR1-receptor-induced RyRs和l型钙之间的耦合^{2 +}渠道(128年),这表明某种功能特异性存在于这两个之间的耦合类型的受体(mGluR和mAChR),细胞内Ca^{2 +}商店(IP₃R和RyRs)和质膜^{2 +}透水通道。

第一组的mGluRs (mGluR1和受体)显示不同的分布。mGluR1a-receptor小脑浦肯野细胞免疫反应性是最强的。另一方面,在海马体,mGluR1a疣状强的中间神经元CA1地区和在某些CA3锥体细胞,在齿状颗粒细胞较弱,缺乏在CA1锥体细胞(131年,132年]。然而,CA1锥体细胞显示出强劲的受体免疫反应性与树突棘密度最高(132年]。IP的分布₃R和RyRs也显示微分定位。小脑浦肯野细胞,显著水平的IP₃R超过RyRs的密度。在海马体中,IP₃Rs大部分集中在CA1的锥体细胞,大大减少在CA3和齿状。RyRs显示一个反模式:浓度最高的齿状回和CA3区(119年]。

mGluR5耦合Gq / G11类型的蛋白。在一起兴奋性突触受体是本地化ionotropic谷氨酸受体如AMPA受体和NMDA受体。长期修改AMPA受体可以发挥/ NMDA受体介导长期势差(LTP),细胞的学习形式。受体也引发长期抑郁(有限公司)在glutamatergic [133年]和gaba ergic [23,134年)神经元。gaba ergic抑制gaba ergic有限公司是一个长期的萧条。GABA ergic有限公司发生时,GABA神经元不断低迷,因此亢奋。因此,发射机释放的数量(在这种情况下,GABA释放)是长期减少。这是完全相同的状态所导致的重复政府的大麻素或可卡因非耐的大脑区域。最重要的是,这种形式的公司需要RyRs和内源性大麻素的参与维护。此外,营地的要求和PKA信号被显示(135年]。

长期持久的突触可塑性新的信号通路的激活需要额外的刺激(136年]。顺序不同的信号通路的刺激涉及不同的受体激酶和g蛋白耦合有效地放大和保持更持久的可塑性通过招募一个新的级联的蛋白质。因此,它可能是合理的假设长期海马glutamatergic可塑性的变化可能发生在维护阶段gaba ergic LTD .的确,Chevaleyre和卡斯蒂略137年)报道,当公司在gaba ergic诱导神经元,LTP在兴奋性突触增强。然而,这增强了LTP是条件有限公司由受体介导的诱导和CB1R。

的贡献特定mGluR亚型受体,物质滥用的行为效果是惊人的,因为它只控制可卡因的增强效应(138年]。缺乏受体基因的老鼠不服用可卡因和可卡因后没有多动症治疗尽管大脑显示cocaine-induced增加多巴胺(DA)水平与野生型小鼠(WT)相似。这个证据展示了一个清晰的分离的药物的影响增加大脑DA内容(生化效应)的药物诱发成瘾行为的能力(精神效应)。似乎是一个关键分子,因此,受体可能释放出药物的精神本质。

最后,glutamatergic信号特定于给定的感官,电机,或助记信息可以通过多巴胺信号调制,全球应对不可预测,奖励,或突出事件的环境139年]。例如,在海马CA1锥体细胞,可以增强LTP可卡因的存在(140年)或内源性大麻素(141年]。然而,在这些研究中,LTP的增强是解释如下:这些物质没有直接作用于LTP机制来增强他们的感应;相反,他们表达下调gaba ergic抑制造成glutamatergic神经元的抑制解除。的差别,对这些基因的抑制gaba ergic早就知道促进LTP。药理GABA的封锁_一个受体广泛被用于提高LTP的感应。然而,后来的研究表明,虐待的大麻类和其他物质的方式抑制GABA ergic并不作用于抑制GABA_一个受体;相反,它们作用于GABA ergic终端和减少GABA(发布One hundred.]。此外,Varma et al。20.)报道,受体的激活外源性mGluR5受体激动剂的应用提高了cannabinoid-mediated海马神经元减少gaba ergic反应。虽然他们不确定这种增强的机制,Hashimotodani et al。142年)解释了现象一样,磷脂酶C-beta激活下游信号分子受体,和磷脂酶Cβ刺激一种酶,这种酶启动内源性大麻素的合成。这项研究表明受体可以提高神经的生产的数量通过作用于神经的合成途径。Gq-proteins耦合到各种metabotropic受体包括谷氨酸受体,乙酰胆碱受体,饥饿激素受体。未来的研究将揭示这些受体相声如何相互促进或降低Gq-protein激活信号通路诱导和维持complexly-interwoven犒赏学习的分子机制。

4.5。内源性大麻素负调控Ca^{2 +}透水通道功能

内源性大麻素,由膜结合前体通过钙和/或蛋白依赖的过程,模拟体内的影响应用大麻类大麻素CB1和/或通过激活CB2受体。然而,最近的研究表明,内源性大麻素可以生成独立于大麻素受体的影响。在药物相关的浓度,内源性大麻素已经演示了调节电压门控离子通道的功能性质,包括Ca^{2 +}渠道,Na⁺渠道,各种类型的K⁺渠道,ligand-gated离子通道,如5 -羟色胺(5 -)和烟碱乙酰胆碱受体(Ach)。此外,ion-transporting膜蛋白等瞬态(TRP) receptor-channels潜力,缝隙连接,神经递质转运蛋白也有报告称,被内源性大麻素调制。这些调节是大麻素受体无关。证据表明,除了大麻素受体(CB1R和CB2R),内源性大麻素有单独的分子靶点的激活可以改变神经元的兴奋性或神经元的反应网络。

2-arachidonoylglycerol (2-AG)和R-methanandamide (nonHydrolyzing形式的anandamide)据报道,抑制depolarization-induced Ca^{2 +}通量和特定绑定的³200 - 110 H] PN (isradipine)横小管膜(143年]。也叫花生四烯酸乙醇胺功能调节硝苯地平和湾K 8644 Ca的影响^{2 +}通量(144年]。另一方面,合成大麻类,包括CP 55940年赢得55212 - 2,和Delta9-THC无效。实验使用神经代谢物建议,而氨基乙醇和甘油是无效的,花生四烯酸(AA)抑制Ca^{2 +}通量和特定绑定的³H] PN 200 - 110。看来脂肪酸包含两个或两个以上双键被有效地抑制depolarization-induced Ca^{2 +}通量和特定绑定的³H] PN 200 - 110。这些结果表明,内源性大麻素直接抑制电压门控钙通道的功能和调节钙通道的具体结合配体的dihydropyridine(设计马力)类。

易感性的电压门控钠通道叫花生四烯酸乙醇胺和其他cannabinomimetic化合物也被调查。尼科尔森et al。145年)报道,anandamide 404,赢得55212 - 2抑制去极化veratridine-dependent synaptoneurosomes和释放l氨基戊二酸和伽马氨基丁酸。绑定的³H] batrachotoxinin 20-alpha-benzoate anandamide电压门控钠通道也被抑制,404,55212 - 2获胜。此外,anandamide 404,赢得55212 - 2明显阻塞TTX-sensitive重复发射的皮质神经元。没有抑制效果演示的钠离子通道被CB1受体拮抗剂是减251。叫花生四烯酸乙醇胺的作用是可逆的,其效果是增强脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂。这些结果表明,已经一个新颖的信号通路调节电压门控钠通道独立的大麻素受体而添加一个新的令人沮丧的突触传递机制在大脑中通过阻尼神经元动作电位的能力支持和减少诱发释放兴奋性和抑制性发射器。

膜脂质a类型的转换已被证明能够K⁺渠道进入延迟整流器,反之亦然。磷酸肌醇除去a类型n型失活K⁺固定通道的失活域。相反的,花生四烯酸和anandamide赋予延迟整流器快速压敏失活(146年]。同样,alpha4 / beta2烟碱乙酰胆碱受体的功能(乙酰胆碱受体)据报道被叫花生四烯酸乙醇胺(147年]。Anandamide显著降低ACh-induced电流的最大振幅,增加电流的脱敏。叫花生四烯酸乙醇胺的影响是由外生大麻素delta9-tetrahydrocannabinol复制和选择性CB1受体拮抗剂逆转的5 - (4-chlorophenyl) 1 - (2, 4-dichlorophenyl) 4-methyl -N——(piperidin-1-yl) 1H-pyrazole-3-carboxamide (sr - 141716 - a),这表明anandamide直接抑制alpha4 / beta2乙酰胆的功能在一个CB1 receptor-independent方式。

门冬氨酸受体有众所周知的Ca^{2 +}透水通道。NMDA受体通道的激活是依赖于去极化的。Cuellar和Isokawa24)报道,内源性大麻素,2-AG和anandamide抑制NMDA受体的功能通过抑制NR1分子的磷酸化海马CA1锥体细胞。有趣的是,内源性大麻素的抑制效应只对部分磷酸化,被饥饿激素增强。事实上,饥饿激素刺激NR1磷酸化的影响。因此,它可以解释2-AG和anandamide发挥抑制性调制的磷酸化NR1分子只在饥饿激素的存在。然而,抑制的机制是不同的2-AG和anandamide之间。通过激活CB1R 2-AG施加的抑制,而独立于CB1R anandamide这样做和香草酸受体(TRPV)。这一发现标识NMDAR内源性大麻素的直接目标分子(图5)。

图5

内源性大麻素负调控ghrelin-induced增强突触受体NR1的功能通过抑制磷酸化。CB1R(大麻素受体1型),GHSR1a(胃促生长素受体1型,即生长激素促分泌素受体),PKA(蛋白激酶),RYR(阿诺定受体),ER(内质网),L-VGCC (l型电压门控钙通道),2-AG (2-arachidonoyl甘油)。

叫花生四烯酸乙醇胺和2-AG代表内源性大麻素受体激动剂的1型CB1R。而内源性大麻素和胃饥饿素已被证明在下丘脑协同刺激摄食行为,内源性大麻素的贡献和CB1R海马神经元可塑性已经独立于胃促生长素的解释。考虑到参与海马可塑性,饥饿激素和内源性大麻素都是未来的调查可能会揭开一个更深的理解他们的潜在的相互作用。

5。基因参与海马食欲的学习

有许多基因和蛋白质参与海马学习的感应和维护。在这一节中,我将注意力集中于最近报道海马食欲的新基因,具有特殊的意义和激励学习。

胃促生长素是增加食物摄入量stomach-derived肽通过活化蛋白激酶(AMPK)的激活和营地反应元件结合蛋白(pCREB)。营养状况的监管最近成为饥饿激素的争议,因为有两种形式,即acyl-ghrelin和des-acyl饥饿激素(148年]。研究利用新技术分别检测两种亚型表明循环des-acyl与空腹胃饥饿素明显增加,而acyl-ghrelin水平不改变在禁食148年,149年]。最饥饿激素的影响通过生长激素促分泌素受体1对(GHSR1a或激素受体)(54]。由AMPK orexigenic饥饿激素的影响,脂质代谢的关键上游主监管机构(150年,151年]。神经肽Y是最好的已知蛋白质,增加其在应对饥饿激素和表达ghrelin-induced分子激活下丘脑。然而,蛋白质可能在海马体表示,为了应对饥饿激素和ghrelin-induced活化分子,还不是很清楚。增加棘突触以应对饥饿激素可能表明某些类型的细胞骨架蛋白的表达。然而,分子事件调控AMPK磷酸化后胃促生长素受体的激活是未知的下丘脑或海马。

Sirtuin蛋白1 (SIRT1)是一种脱乙酰酶,通过肿瘤抑制基因p53行为。SIRT1激活反应热量限制与饥饿激素的增加。中央与Ex527预处理,有效SIRT1抑制剂,钝化的老鼠ghrelin-induced进食(152年]。老鼠缺乏p53, SIRT1的目标行动,未能应对饥饿激素喂养行为。胃饥饿素未能使磷酸化下丘脑AMPK老鼠用Ex527预处理时,就像在p53 KO小鼠。爱卡的有趣的是,中央政府强有力的AMPK激活,增加食物摄入量p53 KO小鼠表明SIRT1 / p53途径似乎是专门调解orexigenic生长素的作用,这个途径的封锁并没有修改ghrelin-induced生长激素分泌。

在海马体,Michan et al。153年]表明,SIRT1是表达神经元和必要的和不可或缺的认知功能包括即时记忆,经典条件作用和空间学习。他们发现认知赤字SIRT1淘汰赛(KO)老鼠与缺陷相关的突触可塑性没有改变基底突触传递和NMDA受体的功能。SIRT1-KO老鼠的大脑表现出正常的形态和树突棘的结构但是显示减少树突分支,分支长度和神经元树突乔木的复杂性。也有减少细胞外signal-regulated激酶(ERK 1/2)磷酸化。此外,在SIRT1-KO老鼠,改变基因表达在海马参与突触功能,脂质代谢和髓鞘形成。相比之下,老鼠SIRT1的表情表现出正常水平较高的突触可塑性和记忆。

SIRT1的分子机制调节突触可塑性和记忆的形成取决于高et al。154年],它涉及microRNA-mediated机制,更具体地说,通过转录后的调控的营地反应元件结合蛋白(分子)brain-specific微rna表达,mir - 134。SIRT1通常功能限制通过抑制因子的表达mir - 134包含转录因子YY1复杂。控制表达式SIRT1酶缺乏所导致的mir - 134的差别在对这些分子表达和脑源性神经营养因子(BDNF),从而削弱突触可塑性。这一发现表明一个新的角色SIRT1的海马学习和一个前所未知的microRNA-based机制SIRT1的调节这些过程。研究SIRT1和ghrelin-mediated信号通路之间的关系将推动我们对分子机制的理解特定于欲望和犒赏海马的学习和记忆。

6。结论

细胞信号的食欲的机制和犒赏海马的学习是一个非常重要的和令人兴奋的科学领域,直接关系到我们的生存本能行为。内源性大麻素和胃饥饿素是两个代表分子密切参与犒赏的行为。在本文中,我提出的问题这两个orexigens如何与传统的发射器和接收器,早就被确认基本基本海马可塑性。阐明他们所涉及的信号通路和分子将进一步开放机会不仅理解正常的大脑功能所必需的健康成长和生存,但也值作为一个潜在的治疗目标治疗中枢神经系统疾病。

Acknowlegment

这项工作是由国家卫生研究院授予R15DA021683。

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