文摘
亨廷顿氏病(HD)是一种神经退行性疾病引起的串联重复扩张受到多麸醯胺酸编码一个束杭丁顿蛋白的蛋白质。高清是进步精神、认知和运动症状,从力学上看的选择性发病机理仍有待阐明。有一系列不同的大脑区域,包括大脑皮层和纹状体,在高清已知的影响,海马功能障碍近年来积累的证据。综述重点海马异常,特别是,赤字的成年神经发生。我们将讨论潜在的分子机制调节海马神经发生中断,以及细胞可塑性的赤字可能会导致特定的认知和情感在高清症状突出。高清的一代的转基因动物模型极大地促进我们理解疾病机制的分子,细胞和系统水平。发现了转基因小鼠高清显示进步的行为变化,包括情感、认知、和运动异常。发现,在多个转基因线高清的老鼠,成人海马神经发生和突触可塑性是中断,可能有助于解释特定方面的认知和情感障碍。此外,这些小鼠模型提供了洞察潜在分子介质的成年神经发生赤字,如羟色胺和生成信号中断。最后,许多环境和药理干预来提高成人海马神经发生被发现在小鼠模型有有益的情感和认知的影响,提出常见的分子靶点可能HD和相关疾病的治疗效用。
1。介绍
对19世纪,神经元学说成为神经系统基础理论(1]。神经元学说的基本原则是,专业cells-neurons-formed神经系统的基本结构和功能单位。嵌入在制定和细化的神经元学说诞生了大脑的神经可塑性的概念或结构可修改性(2]。可以说,也许不知不觉中,神经可塑性的发展理论与在学习和记忆功能的作用。然而,大脑的能力来修改其连接是受到成人神经人口稳定压倒一切的法令。换句话说,生产新的neurons-neurogenesis-was完成之前大脑成熟。因此神经元学说的另一个基本原则是成年哺乳动物大脑缺乏持续的神经发生。这种观点的成年神经发生遍布神经科学二十世纪的很大一部分,等于是尽管早期的矛盾的证据(3,4]。与技术进步和压倒性的证据,成年神经发生在哺乳动物的大脑成为一个被广泛接受的概念的近二十世纪(5]。添加新的成人大脑的神经元建立电路提供一个新颖的形式以外的神经可塑性的结构和现有神经元的突触可塑性。成年神经发生被认为发挥病因作用,并提供治疗的目标,许多神经退行性条件(6]。操纵成年神经发生的潜在治疗认知障碍与亨廷顿氏舞蹈症最近详细介绍(7]。本文将专注于一个新兴成年神经发生与海马功能障碍之间的关系及其与情感和认知的关系在亨廷顿氏病症状。
2。海马神经发生和亨廷顿氏舞蹈症
海马体是边缘系统的一个关键结构元素,深入调查作为调停者学习和记忆的8]。但是,除了认知,海马受损神经元可塑性被认为是一个重要的神经基质(抑郁行为的潜在的发展9,10]。重度抑郁症包括认知障碍和认知障碍和抑郁症状的频谱特性,HD患者(11]。成年神经发生的普遍接受至关重要的一步是证据的一代成人海马神经元生产(12]。本研究以来,已经有,仍然是,相当大的争论关于海马神经发生在人类健康和疾病的功能性意义(13]。假说提出了假定(1)受损的神经发生引发抑郁和(2)的发展,抗抑郁药物的效果依赖于完整的海马神经发生(14- - - - - -16]。细化(或驳斥)抑郁症的“神经形成假说”将不仅产生影响我们理解致病机制还在开发新的治疗方法。最近的研究使用转基因高清老鼠可能会进一步通知抑郁症的神经发生的假设,并提供临床前方向HD治疗更有效。
成人海马神经发生(安)是一个高度管制多步过程涉及到神经干细胞/前体细胞的增殖,神经细胞分化和迁移,最后神经元成熟和集成到现有的海马电路(17]。多样性因素目标这些监管措施影响安的净利率。抑郁症的神经形成假说的重要基础来自数据显示神经递质系统参与的发展和治疗抑郁症也调节水平的安14]。发现了各种转基因动物模型的高清展示情感和认知异常反映HD患者的临床资料。例如,R6/1和R6/2转基因线高清老鼠行为赤字,包括受损hippocampal-dependent空间认知(18- - - - - -20.]。然而,则行为也体现在R6/1高清老鼠认知和运动症状(之前21,22]。
5 -羟色胺是一个关键的神经递质系统参与抑郁症的病因和治疗23,24]。选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs),如氟西汀(百忧解)和舍曲林继续成为核心药理干预重度抑郁症(23,24]。重大ssri类药物的抗抑郁效果的作用机制包括羟色胺神经传递通过抑制突触间隙的强化。反映HD患者抑郁症的发病率,则行为体现在运动症状R6/1高清老鼠(21,25]。早期分析R6/1高清老鼠减少海马干细胞/前驱细胞增殖导致净减少在安26]。进一步的研究在R6/1 [25,27,28]和R6/2 [29日- - - - - -31日)行老鼠扩展我们对安赤字的理解。可以安R6/1高清小鼠受损的原因则表现型的发展?政府的氟西汀R6/1高清老鼠救出净安和改善则行为和hippocampal-dependent认知赤字(25]。这些数据支持了后续研究的急性和慢性舍曲林更广泛的电池则行为改善女性R6/1高清老鼠(22,32]。这些数据符合抑郁症的神经形成假说的基本命题,在受损的基底安水平配合则行为和药物抗抑郁药的疗效恰逢恢复安。尽管神经元生产中心抑郁症的神经发生的假设,这涉及到是否特定的赤字主要监管点或简单地减少净安尚不清楚。我们的发现使用R6/1模型最近质疑抑郁症的神经发生的假设适用于高清的背景下(32]。活动具体的5 -羟色胺受体亚型不同影响净安通过瞄准增殖,分化和生存33]。因此主音5 -羟色胺受体活动可能发挥作用在维护基安率。这个概念特别重要在我们最近的研究表明R6/1高清小鼠的血清素激活的系统的不平衡(21,22,34]。血清素激活的功能受损的海马体R6/1高清老鼠可以发挥决定性作用,减少安R6/1高清老鼠。然而,提供5 -羟色胺能改善则行为出现在R6/1高清老鼠没有拯救净安的水平。这种观察不支持抑郁症的神经发生的假设。
酵母人工染色体(YAC)小鼠模型的高清带有完整的人类杭丁顿蛋白突变体基因不同CAG重复长度(35]。反映了R6转基因线,YAC128老鼠还(128 CAG重复)开发则行为症状和hippocampal-dependent认知赤字(36,37]。R6/1研究相比,氟西汀没有提供纠正显著功效则症状YAC128老鼠(38]。迄今为止YAC128老鼠的研究表明,则行为不进展的早期发病严重程度与年龄(37]。进一步研究表明,成人海马神经发生赤字YAC128老鼠似乎是进步和相对完整的年龄一致的表现则行为(39]。进步的赤字在成人海马神经发生似乎更紧密地与空间记忆和学习障碍的发病YAC128老鼠(36,37]。此外,证据来源于YAC128老鼠不支持成人海马神经发生沉淀则认为赤字的行为,然而,这些神经发生赤字保持一个联系hippocampal-dependent认知受损。最后,一项新的研究显示性二态的情感障碍和成年神经发生神经成熟(但不是细胞增殖)Hdh赤字Q111敲入小鼠模型的高清40]。因此,对于所有的高清小鼠模型研究安异常,表明这是一个健壮的高清基因突变的影响表示在不同的上下文中。
提倡体育活动来保持心理健康包括预防和改善抑郁和焦虑的38]。身体活动是第一个生理因素发现增加安和改善海马功能在啮齿动物41]。相关的问题出现了:安协调运动的抗抑郁效果吗?增生性步骤的增加似乎安相关的抗抑郁作用的运动(42]。然而,尽管锻炼缓解则行为R6/1高清老鼠,它并不与此同时提高海马神经干细胞/前驱细胞增殖(32]。此外,环境浓缩,延迟发作的情感、认知和运动赤字R6/1高清老鼠(19,21,43),只在这些老鼠对安微妙的影响(27]。因此,纠正安障碍没有必要R6/1高清小鼠抗抑郁作用。然而,部分降低抑郁症的神经发生假说假定基底的安沉淀抑郁的发展。观察早期低利率神经干细胞/前体细胞的增殖R6/1高清老鼠(26)没有反映在最近在HD患者的后期分析(44]。一个警告人类的尸检发现,使用免疫组织化学分析的内源性细胞循环标记,是患者最终死于高清(经过一个或多个年的疾病进展)在后期的发展比在HD老鼠检查,也可以得到治疗,如ssri类药物,会影响安。此外,安是随着年龄增长而下降,在这个后期研究[44),控制和高清受试者的平均年龄在死亡接近60年,基线细胞增殖在齿状回发现似乎很低。因此,“地板效应”可能意味着任何早期HD-induced安赤字将减少由于年龄相关性下降随着时间的控制水平的安。
进一步考虑与小鼠模型和人类之间的明显差异驻留在尸检研究观察转基因和敲入行CAG重复扩张超过病理重复所观察到在大多数病人(虽然幼年发病HD患者通常有> 70 CAG重复)。然而,R6/1和YAC鼠标线显示强烈的构造和表面效度,与成人症状和分子异常,临床HD模型。此外,有证据表明HD患者的海马神经元细胞的损失在后期45)以及海马体积的证据从核磁共振研究46]。安赤字的问题是否发生在临床高清肯定只会回答新的大脑成像方法敏感在活的有机体内神经发生的变化,可以进行纵向gene-positive科目。
另一个分子发病机制相关的海马R6/1高清的老鼠,这可能导致安赤字以及情感和认知异常,减少脑源性神经营养因子(BDNF) (20.,47,48]。脑源性神经营养因子是一种潜在的刺激成年神经发生(49,50]。特别是,BDNF与海马突触可塑性和神经发生,有关涉及增强hippocampal-dependent认知。BDNF失调致病作用的进一步证据提供了高清HD的其他动物和细胞模型,以及其他神经退行性疾病(看过的51])。因此,随着血清素激活的失调上面所讨论的,脑源性神经营养因子及其相关信号通路(包括TrkB受体)可能有助于解释安赤字在高清的老鼠。BDNF可能失调可能导致对安独立情感和认知障碍的影响,尽管这还有待实验测试。增强自主运动和环境浓缩被发现不同影响海马BDNF表达R6/1高清小鼠和野生型的控制,这可能提供洞察分子机制调解这种环境操作的有利影响20.,47,48]。其他证据表明BDNF环境富集的有利影响和锻炼在安和认知,尤其是关于“模式分离”在记忆形成中,最近讨论(52]。这些和其他的发现导致了BDNF正在考虑各种精神和神经系统疾病的治疗目标(53]。
R6/1高清老鼠我们目前的数据表明,尽管减少了安净利率没有变化扩散在年龄一致的存在则行为(Ransome南区,提交)。总的来说,这些数据都符合特定的赤字的可能性在海马扩散导致认知障碍的一个子集和/或则行为,可以减轻通过恢复增殖水平。R6/1高清的老鼠,基底细胞增殖是正常的,因此,发展伴随的则表型可能是引起其他疾病。这个概念是由观察,加强锻炼R6/1高清老鼠恢复5-HT1A受体功能从而解释则行为的改善没有安的影响(32)(Ransome南区,提交)。
3所示。临床意义
HD患者的意义是什么?使用环境和药理干预集体数据显示基底血清素激活的功能障碍在海马体中起着决定性作用则行为R6/1高清老鼠。努力改善抑郁症应该关注这个系统,也许其他人如儿茶酚胺和生成信号,而不是安本身。摆脱这些最近的研究的另一个特性是两性异形的证据在重度抑郁症的发展。临床抑郁症发病率在女性比男性更高54,55),直观地表明性激素的参与。感兴趣继续围绕微分调节安依赖性(56]。最近的研究强调性别安增加反应氟西汀治疗(57]。抑郁症的神经发生的假设清单在男性和女性不同的吗?我们努力阐明安的角色在精神疾病的病因已经证明的增殖,分化,和生存的成年海马神经元之间是相似的雄性和雌性老鼠(58]。此外,我们当前的工作R6/1高清小鼠显示了男性和女性之间没有改变海马干细胞/前驱细胞增殖(Ransome南区,提交)。这反映在YAC128老鼠,受损的成人海马神经发生同样体现在雄性和雌性39]。减少海马5 -羟色胺水平R6/1高清老鼠是女性比男性更为严重,而男性对舍曲林治疗反应更少(22]。此外,这些性别差异观察R6/1高清老鼠与假设一致的是,血清素激活的功能障碍(也可能是其它分子系统,如儿茶酚胺的变化和生成信号)而不是安赤字则表现的行为至关重要。再一次,老鼠YAC128高清显示对比的结果,即抑郁表型表现同样在男性和女性37]。
关于安和认知之间的联系在啮齿动物,有临床研究类似的记忆缺陷已确定在HD患者中,例如,最近的一项研究涉及人类模拟的莫里斯水迷宫59]。认知功能障碍的临床发病率在高清似乎很大程度上同样出现在男性和女性患者,尽管大多数研究没有评估潜在的性的影响。相比之下,这将是预期,基于抑郁症研究更广泛的人口,抑郁症会更常见于女性比男性的高清基因突变。令人惊讶的是,这个问题没有被系统地解决并值得调查。
迟发性性腺机能减退是假定是一个容易治疗抑郁症的诱发因素在老年男性60]。临床分析表明,男性HD患者睾酮水平较低(61年]。本研究认为睾酮水平负相关清单认知障碍的严重程度而不是则在这些男性HD患者症状。最近我们探讨睾酮治疗认知障碍的潜在使用R6/1 HD高清老鼠。慢性睾丸激素在supraphysiological剂量疗效提供恢复睾丸激素水平,雄激素受体表达,和R6/1高清雄性小鼠睾丸功能62年]。然而,睾丸激素疗法没有诱导安也没有救援认知障碍。雄激素能在老鼠起到抗焦虑的作用。鉴于我们的研究显示安赤字耐火材料R6/1高清小鼠睾丸激素的刺激效应,这个模型可以提供一个有价值的工具在阐明睾酮的抗抑郁作用的机制包括义务安的角色。这将提供额外的证据对精炼(或反驳)抑郁症的神经发生的假设,应该睾酮疗法证明反向则症状。
4所示。结束语
的发现和描述成年哺乳动物的海马的神经发生了几个假设关于其生理作用,包括对神经系统调节特定的认知和情感功能。越来越多的证据表明,安会导致特定的认知过程,如空间格局分离(17,63年]。发现药物抗抑郁药物刺激海马神经发生,进而似乎是必要的治疗效果的药物,提供了一个重要的动力的产生抑郁症的神经发生的假设(64年,65年]。越来越多的证据已改进的假说,抑郁症表现至少部分从通过神经发生赤字引起海马功能障碍(66年]。然而,假设仍存在争议,需要进一步测试动物模型进行验证。总的来说,我们的数据来源于R6/1高清老鼠表明,抑郁症状与高清更符合抑郁症的血清素激活的脆弱性假说67年),尽管其他分子异常,如中断生成和儿茶酚胺信号,也可能参与进来。
安赤字的潜在作用在高清的认知和情感症状的发病机制还没有完全测试在动物模型。转基因动物模型,如高清老鼠,提供一个独特的系统的逐步发展情感,认知,和电动机赤字可以描述随着时间的推移,和前面的分子和细胞的变化可以用发病密切相关的特定的表型。同样,环境和药理发明引起情感和认知的好处在高清小鼠模型可以用来探索发病机制的分子和细胞机制。高清的精神和认知症状是最早和最严重的在这个目前无法治愈的疾病。虽然成年神经发生赤字可能贡献,其他的细胞过程,如突触功能和可塑性,被中断的高清小鼠模型(例如,18,68年- - - - - -70年]),并可能参与特定精神的一代和认知内在表型。通过解决这个独特的疾病动物模型验证集成致病过程在分子,细胞和系统水平,我们希望获得更复杂的理解涉及的复杂病因,因此开发HD和相关疾病的有效治疗方法。
确认
麻省理工学院支持Ransome NHMRC生物医学奖学金。a·j·汉纳是未来支持的弧相交(发生)和他的研究已经由NHMRC项目资助。